Kemajuan Penelitian Mekanisme Ion Tembaga Dan Fibrosis Ginjal Tahun 2023

Penyakit Ginjal Kronis (CKD) adalah kelainan struktur atau fungsi ginjal yang disebabkan oleh berbagai sebab selama lebih dari atau sama dengan 3 bulan. Apapun penyebabnya, CKD ditandai dengan hilangnya nefron secara progresif, kerusakan mikrovaskuler, penurunan kapasitas regeneratif, peradangan, stres oksidatif, dan perubahan metabolik, yang pada akhirnya menyebabkan gagal ginjal dan penyakit ginjal stadium akhir. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa sejak tahun 1990 hingga 2019, prevalensi CKD meningkat secara signifikan dari 6,7% menjadi 10,6%. Di antara mereka, 10% hingga 15% pasien CKD berkembang menjadi penyakit ginjal stadium akhir dan memerlukan perawatan dialisis seumur hidup, yang membawa kerugian besar bagi masyarakat dan keluarga. Membawa beban berat [1-2]. Fibrosis ginjal adalah gambaran patologis umum dan manifestasi akhir CKD. Ciri morfologinya meliputi glomerulosklerosis, atrofi tubulus ginjal, peradangan kronis interstisial, dan pembentukan bekas luka. Hal ini disebabkan oleh pengendapan berlebihan komponen matriks ekstraseluler termasuk kolagen. Ke [2~3]. Penelitian tentang fibrosis ginjal selalu menjadi topik hangat dalam penelitian CKD, dan lebih dari 50% penelitian setiap tahun berfokus pada fibrosis ginjal.

Klik ke Cistanche untuk penyakit ginjal

Tembaga adalah elemen logam penting bagi organisme. Sebagai kofaktor atau komponen struktural enzim, ia berpartisipasi dalam berbagai aktivitas kehidupan seperti pembersihan radikal bebas sel, sintesis jaringan ikat, pembentukan pigmen, regulasi kekebalan tubuh, dan sintesis neuromedin [4 ~5]. Tembaga memiliki mekanisme penyerapan, distribusi, dan metabolisme yang ketat di dalam tubuh. Ion tembaga ekstraseluler ada dalam bentuk Cu(II) dan dapat langsung berikatan dengan transporter logam divalen 1, namun ion tembaga tersebut tidak dapat langsung dimanfaatkan oleh sel [6]. Secara umum diyakini bahwa jenis sel yang berbeda memiliki jalur serapan tembaga yang serupa. Dua reduktase antigen epitel transmembran 6-transmembran manusia 2 dan 3 bertanggung jawab untuk mereduksi Cu (II) pada permukaan sel mamalia menjadi Cu (I). )[7]. Kemudian Cu(Ⅰ) dapat berikatan dengan transporter tembaga 1 (CTR1) dan ditransfer ke dalam sel.

Tiga protein utama mengangkut ion tembaga ke organel subseluler: (1) Pendamping tembaga superoksida dismutase 1, yang dapat mengantarkan tembaga ke SOD1. (2) Pendamping tembaga sitokrom c oksidase (COX17), berpindah antara sitoplasma dan mitokondria, mengangkut tembaga ke sitokrom oksidase dalam dua jalur; satu mengangkut ion tembaga ke sitokrom oksidase yang kehilangan protein 1 atau 2, kedua protein tersebut terletak di membran dalam mitokondria, dan mereka mentransfer ion tembaga ke situs tembaga A dari sitokrom c oksidase subunit 2; yang lain akan ditransfer ke protein perakitan sitokrom c oksidase, sitokrom c Protein perakitan oksidase dapat mengantarkan ion tembaga ke situs tembaga B dari sitokrom c oksidase subunit 1 [8]. Penelitian telah melaporkan bahwa protein yang mengangkut ion tembaga dari sitoplasma ke mitokondria adalah protein anion tembaga yang tidak teridentifikasi [9]. (3) Protein antioksidan pengangkut tembaga 1 dapat menerima ion tembaga yang dikirim oleh CTR1 dan mengangkutnya ke Golgi. Ion tembaga yang memasuki Golgi kemudian memberikan tembaga ke enzim tembaga yang terletak di Golgi melalui ion tembaga yang mengangkut peptida ATPase dan ion tembaga yang mengangkut peptida ATPase, terutama termasuk tirosinase [10] dan superoksida dismutase 3 [11 ], LOX[12] , dll. Ketika terdapat terlalu banyak ion tembaga di dalam sel, ion tembaga yang mengangkut peptida ATPase/ion tembaga yang mengangkut peptida ATPase dapat bertranslokasi ke membran sel untuk mengeluarkan kelebihan ion tembaga dari sel dan mempertahankan homeostasis tembaga intraseluler [13].

Ion tembaga berhubungan dengan terjadinya dan perkembangan fibrosis di berbagai organ. Dalam berbagai fibrosis organ yang berbeda, ion tembaga jaringan meningkat. Wang dkk. menemukan bahwa kelebihan ion tembaga menyebabkan pembentukan spesies oksigen reaktif mitokondria, mendorong ekspresi gen terkait fibrosis dan diferensiasi myofibroblast [14]. Akumulasi tembaga dalam mitokondria kardiomiosit menginduksi kerusakan mitokondria, pelepasan sitokrom c, dan apoptosis sel, yang selanjutnya menyebabkan kerusakan jantung dan memperburuk fibrosis jantung [15]. Pada penyakit Wilson, ion tembaga terakumulasi secara tidak normal di mitokondria. Ketika kelator tembaga penicillamine atau methanectin digunakan, struktur dan fungsi mitokondria meningkat secara signifikan, dan fibrosis hati berkurang [16]. Ion tembaga plasma meningkat secara signifikan pada pasien dengan gagal ginjal, menunjukkan bahwa ion tembaga terakumulasi sampai batas tertentu di dalam tubuh ketika fungsi ginjal terganggu [17]. Demikian pula, pada model diabetes tikus, penggunaan khelator ion tembaga divalen selektif dapat menghambat aktivasi faktor pertumbuhan transformasi abnormal 1 (TGF- 1) dan memperbaiki fibrosis ginjal [18]. Namun, mekanisme ion tembaga menyebabkan kerusakan fungsi ginjal dan fibrosis ginjal belum diketahui.

Penelitian kelompok penelitian kami terutama berfokus pada peran ion tembaga dan jalur terkaitnya dalam fibrosis ginjal. Penelitian sebelumnya menemukan bahwa ion tembaga plasma meningkat secara signifikan pada pasien gagal ginjal, menunjukkan bahwa ion tembaga terakumulasi sampai batas tertentu di dalam tubuh ketika fungsi ginjal terganggu [17]. Kami telah melakukan eksplorasi awal mengenai hal ini. Kami menemukan bahwa pada model tikus dengan fibrosis ginjal yang disebabkan oleh obstruksi ureter unilateral, kandungan tembaga dalam jaringan ginjal meningkat secara signifikan; ekspresi CTR1 meningkat pada model fibrosis dan jaringan ginjal pasien dengan fibrosis ginjal. Hasil serupa ditemukan pada sel epitel tubulus ginjal dan fibroblas yang diobati dengan TGF- 1-. Secara mekanis, peningkatan regulasi CTR1 bergantung pada jalur pensinyalan TGF- 1-Smad3, dan hasil imunopresipitasi kromatin juga membuktikan bahwa Smad dapat berikatan dengan promotor CTR1 pada fibroblas ginjal. Peningkatan CTR1 menyebabkan peningkatan masuknya tembaga intraseluler. Peningkatan ion tembaga intraseluler mengaktifkan lisil oksidase (LOX) untuk meningkatkan ikatan silang kolagen dan elastin, sehingga meningkatkan fibrosis ginjal. Menggunakan khelator ion tembaga amonium tetrathiomolybdate atau pengaturan bawah CTR1 untuk mengurangi ion tembaga intraseluler dapat memperbaiki fibrosis ginjal yang disebabkan oleh obstruksi ureter unilateral dan menghambat aktivasi fibroblas ginjal yang disebabkan oleh TGF- 1. Singkatnya, akumulasi tembaga intraseluler mengaktifkan LOX dan meningkatkan ikatan silang kolagen dan elastin, yang menyebabkan peningkatan fibrosis ginjal. Menghambat kelebihan tembaga intraseluler mungkin merupakan cara potensial untuk mengurangi fibrosis ginjal [5]. Namun, pada fibrosis ginjal, distribusi ion tembaga intraseluler tidak diketahui.

Pada 17 Maret 2022, seorang peneliti menerbitkan makalah penelitian terkait kematian tembaga di jurnal akademik internasional terkemuka Science [19]. Studi ini menegaskan pada sel manusia bahwa kematian sel yang bergantung pada tembaga adalah jenis kematian sel baru yang berbeda dari mekanisme kematian sel yang diketahui. Ketika metode kematian sel yang diketahui (seperti apoptosis, piroptosis, ferroptosis) diblokir, nekrosis, dll.), ion tembaga masih dapat menyebabkan kematian sel. Tim peneliti menamai metode kematian sel ini – kematian tembaga. Tim peneliti lebih lanjut mengungkap mekanisme kematian tembaga. Kematian sel yang bergantung pada tembaga ini terjadi melalui pengikatan langsung ion tembaga ke komponen terasilasi lemak dalam siklus asam trikarboksilat dalam respirasi mitokondria, yang menyebabkan agregasi protein terasilasi lemak dan selanjutnya protein gugus besi-sulfur mengalami penurunan regulasi, menyebabkan proteotoksik. stres dan akhirnya kematian sel.

Mitokondria tidak hanya merupakan reservoir tembaga yang penting tetapi juga organel utama yang memanfaatkan tembaga di dalam sel. Pasalnya, sel tubulus ginjal membutuhkan ATP dalam jumlah besar untuk menjaga keseimbangan cairan tubuh dan asam basa. Oleh karena itu, ginjal kaya akan mitokondria. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa sel epitel tubulus apoptosis dapat memicu fibrosis ginjal melalui faktor profibrotik parakrin atau respons imun. Apoptosis dibagi menjadi jalur endogen dan eksogen, dan mitokondria memainkan peran sentral dalam proses apoptosis sel endogen. Hubungan antara kelebihan tembaga di mitokondria sel epitel tubulus ginjal dan fungsi mitokondria, apoptosis sel, dan fibrosis ginjal belum dilaporkan. Peran dan mekanisme pengaturan homeostasis tembaga di mitokondria perlu dijelaskan.

Penelitian terbaru kami yang dipublikasikan membuktikan bahwa akumulasi ion tembaga mempengaruhi aktivitas kompleks rantai pernapasan mitokondria IV, menyebabkan kerusakan sel dan memperburuk fibrosis ginjal [20]. Struktur mitokondria dapat diperbaiki setelah pengobatan dengan chelator TM. Studi ini berfokus pada kerusakan mitokondria yang dimediasi oleh kelebihan ion tembaga di mitokondria, menjelaskan mekanisme spesifik dimana akumulasi ion tembaga di mitokondria dalam kondisi fibrotik terlibat dalam kerusakan struktural dan fungsional mitokondria, apoptosis sel, dan fibrosis ginjal dengan menghambat aktivitas pernapasan. rantai kompleks IV. Mekanisme molekuler. Pada saat yang sama, penelitian ini mengeksplorasi peran penting dari transporter tembaga COX17 yang sangat diekspresikan dalam mengurangi kelebihan beban intramitokondria dan memperluas pemahaman tentang mekanisme kompensasi awal fibrosis ginjal.

Meskipun peningkatan ion tembaga dapat menyebabkan berbagai bentuk dan tingkat kerusakan sel yang berbeda-beda, perlu dicatat bahwa penelitian telah membuktikan bahwa kematian tembaga seluler dalam jumlah sedang dapat meringankan fibrosis paru dengan menghambat aktivasi fibroblas [21]. Oleh karena itu, hubungan dan mekanisme pengaruh antara kelebihan ion tembaga dan fibrosis ginjal perlu dieksplorasi lebih lanjut.

Bagaimana Cistanche Mengobati Penyakit Ginjal?

Cistanche adalah obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati berbagai kondisi kesehatan, termasuk penyakit ginjal. Ini berasal dari batang kering Cistanche deserticola, tanaman asli gurun Tiongkok dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche adalah glikosida feniletanoid, echinacoside, dan acteoside, yang terbukti memiliki efek menguntungkan pada kesehatan ginjal.

Penyakit ginjal atau dikenal juga dengan penyakit ginjal adalah suatu kondisi dimana ginjal tidak berfungsi dengan baik. Hal ini dapat mengakibatkan penumpukan produk limbah dan racun di dalam tubuh sehingga menimbulkan berbagai gejala dan komplikasi. Cistanche dapat membantu mengobati penyakit ginjal melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche diketahui memiliki sifat diuretik, yang berarti dapat meningkatkan produksi urin dan membantu menghilangkan produk limbah dari tubuh. Hal ini dapat membantu meringankan beban ginjal dan mencegah penumpukan racun. Dengan meningkatkan diuresis, cistanche juga dapat membantu Mengurangi tekanan darah tinggi, komplikasi umum penyakit ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek antioksidan. Stres oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan tubuh, berperan penting dalam perkembangan penyakit ginjal. Ini membantu menetralisir radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif, sehingga melindungi ginjal dari kerusakan. Glikosida feniletanoid yang ditemukan di cistanche sangat efektif dalam menangkal radikal bebas dan menghambat peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche diketahui memiliki efek anti-inflamasi. Peradangan adalah faktor kunci lain dalam perkembangan dan perkembangan penyakit ginjal. Sifat anti-inflamasi Cistanche membantu mengurangi produksi sitokin pro-inflamasi dan menghambat aktivasi jalur wajib peradangan, sehingga mengurangi peradangan pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah terbukti memiliki efek imunomodulator. Pada penyakit ginjal, sistem kekebalan tubuh dapat mengalami disregulasi sehingga menyebabkan peradangan berlebihan dan kerusakan jaringan. Cistanche membantu mengatur respon imun dengan memodulasi produksi dan aktivitas sel imun, seperti sel T dan makrofag. Regulasi kekebalan ini membantu mengurangi peradangan dan mencegah kerusakan lebih lanjut pada ginjal.

Selain itu, cistanche telah ditemukan untuk meningkatkan fungsi ginjal dengan mendorong regenerasi saluran ginjal dengan sel. Sel epitel tubulus ginjal memainkan peran penting dalam filtrasi dan reabsorpsi produk limbah dan elektrolit. Pada penyakit ginjal, sel-sel ini dapat rusak sehingga menyebabkan rusaknya fungsi ginjal. Kemampuan Cistanche untuk mendorong regenerasi sel-sel ini membantu memulihkan fungsi ginjal yang tepat dan meningkatkan kesehatan ginjal secara keseluruhan.

Selain efek langsung pada ginjal, cistanche diketahui memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain di dalam tubuh. Pendekatan holistik terhadap kesehatan ini sangat penting terutama pada penyakit ginjal, karena kondisi ini sering kali memengaruhi banyak organ dan sistem. che telah terbukti memiliki efek perlindungan pada hati, jantung, dan pembuluh darah, yang umumnya terkena penyakit ginjal. Dengan meningkatkan kesehatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi ginjal secara keseluruhan dan mencegah komplikasi lebih lanjut.

Kesimpulannya, cistanche merupakan obat herbal tradisional Tiongkok yang digunakan selama berabad-abad untuk mengobati penyakit ginjal. Komponen aktifnya memiliki efek diuretik, antioksidan, antiinflamasi, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi ginjal dan melindungi ginjal dari kerusakan lebih lanjut. , cistanche memiliki efek menguntungkan pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk mengobati penyakit ginjal.