Kemajuan Penelitian Mekanisme Anti Osteoporosis Phenylethanol Glikosida Dari Cistanche Deserticola

Abstrak:Cistancheadalah bahan obat bergizi yang berharga, yang dikenal sebagai "ginseng gurun", dan memiliki nilai obat dan makanan yang sangat tinggi. Studi farmakologi telah mengkonfirmasi hal ituCistanchememiliki anti-oksidasi, anti-inflamasi, anti-kelelahan, anti-penuaan, anti-osteoporosis, pencahar, perlindungan hati, pengaturan kekebalan tubuh dan efek farmakologis lainnya, di antaranyaglikosida feniletanoladalah salah satu bahan aktif utamanya. Dalam beberapa tahun terakhir, efek anti-osteoporosis dariglikosida feniletanoldiCistanchetelah mendapat perhatian luas.Echinacosidedanverbaskosidamerupakan komponen yang representatif. Kemajuan penelitian proses dan produk transformasi metabolisme in vivo dan in vitro, serta farmakodinamik dan mekanisme kerjaanti osteoporosisditinjau, untuk memberikan referensi untuk penelitian eksperimental, pengembangan obat dan makanan kesehatan dan aplikasi klinis Cistanche.

Kata kunci:Cistanche;glikosida feniletanol; metabolisme in vivo dan in vitro;anti osteoporosis; farmakodinamik; mekanisme aksi

Osteoporosis(OP) adalah penyakit metabolisme tulang sistemik yang ditandai denganpenurunan kepadatan tulang, penurunan kekuatan tulang, kerusakan jaringan tulang, hilangnya massa tulang dan mineral tulang,peningkatan kerapuhan tulang, dan kerentanan terhadap patah tulang [1] ], lebih sering terjadi pada orang tua, telah menjadi masalah kesehatan yang dihadapi dunia, menyebabkan keprihatinan luas masyarakat dunia [2]. Obat yang meningkatkan pembentukan tulang, menghambat resorpsi tulang, dan memiliki efek ganda terutama digunakan secara klinis untuk mencegah dan mengobati osteoporosis. Dalam pengobatan Barat, kalsitonin [3], bifosfonat [4], terapi penggantian estrogen [5], modulator reseptor estrogen selektif [6], denosumab [7], ranesel strontium acid [8] untuk mengobati osteoporosis, obat ini memiliki masalah keamanan, penggunaan jangka panjang dari obat ini akan menyebabkan berbagai tingkat penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular, tromboemboli vena, kanker payudara dan reaksi merugikan lainnya [9].

75 persen phenylethanol glycosides Cistanche Extract

Cistanche (Cistanche YCMa) adalah salah satu bahan obat tradisional China untuk tonikum, dikenal juga dengan nama Da Yun dan Cistanche. 10], pertama kali direkam dalam "Shen Nong Baicao Jing", terdaftar sebagai kelas atas [11], manis, asin, hangat, milik meridian ginjal, meridian usus besar, yang dikenal sebagai "ginseng gurun". Cistanche adalah ramuan parasit abadi, yang terutama menjadi parasit pada akar gurun dan tanaman pemasang pasir gurun seperti genus Haloxylon dan genus Salix. Saat ini, ada sekitar 22 spesies di dunia, yang sebagian besar tersebar di daerah hangat dan kering di Eurasia. Ada 5 spesies Cistanche di Tiongkok, yang sebagian besar tersebar di Mongolia Dalam, Xinjiang, Qinghai, Ningxia, dan gurun serta gurun lainnya di Tiongkok barat laut[12]. Cistanche telah menjadi tanaman obat dan makanan sejak zaman kuno. Sejumlah besar literatur menunjukkan bahwa Cistanche memiliki anti-penuaan [13], anti-inflamasi [14], anti-oksidasi [15], anti-osteoporosis [16], anti-depresi [17], Ini memiliki efek biologis seperti melembabkan usus dan pencahar [18], sehingga memiliki nilai ekonomi yang sangat tinggi [19]. Teori pengobatan Tiongkok tradisional percaya bahwa penyebab utama osteoporosis adalah defisiensi hati, limpa, dan ginjal [20]. Cistanche memiliki efek menyegarkan ginjal yang dan manfaat esensi dan darah. Studi modern telah membuktikan bahwa Cistanche memiliki efek anti-osteoporosis [16, 21-22] dan dapat digunakan untuk pengobatan osteoporosis. Phenylethyl glycosides adalah salah satu komponen aktif utama Cistanche. Pertama, "Farmakope Republik Rakyat Tiongkok" dengan jelas menetapkan bahwa echinacoside dan verbascoside, komponen representatif dari glikosida feniletanol, adalah komponen kontrol kualitas Cistanche [10]. Bioavailabilitas absolut (F, persen ) dari echinacoside adalah 0,83 persen [23], dan bioavailabilitas oral (F, persen ) dari verbascoside adalah 0,12 persen [24], yang mirip dengan glikosida feniletanol dari Cistanche. Aktivitas bertentangan. Obat-obatan alami biasanya memiliki karakteristik metabolisme pra-sistemik yang ekstensif, dan metabolit aktifnya dapat memberikan efek obat secara keseluruhan [25]. Oleh karena itu, makalah ini menganalisis proses transformasi metaboliknya secara in vivo dan in vitro serta metabolitnya, dan kemudian menentukan efek terapeutiknya terhadap osteoporosis. bahan aktif, farmakodinamik dan mekanisme kerja.

1 Metabolisme in vivo dan in vitro glikosida feniletanol di Cistanche

1.1 Penelitian metabolisme in vivo glikosida feniletanol di Cistanche Li et al. [26] menggunakan UHPLC-Q-TOF-MS untuk mempelajari urin, feses, dan serum tikus yang diberi ekstrak air Cistanche secara oral, dan sebelumnya mengidentifikasi 71 metabolit Cistanche. Diantaranya, terdapat 25 komponen prototipe dan 46 metabolit. Penelitian telah menunjukkan bahwa glikosida feniletanol terutama dimetabolisme di saluran pencernaan tikus. Cui dkk. [27] memberikan 200 mg/kg echinacoside dan verbascoside kepada tikus secara oral, mengumpulkan plasma, empedu, feses dan urinnya, dan memproses sampel yang dikumpulkan dengan UHPLC-ESI-Q-TOF-MS, menemukan bahwa echinacoside dan verbascoside memiliki efek hepatik yang jelas terlebih dahulu. efek -pass, dan metabolisme mereka dalam plasma, feses dan urin serupa, terutama melalui penataan ulang, hidrolisis, reduksi, dehidroksilasi, metilasi, sulfasi dan glukosa

Glukuronidasi dan jalur metabolisme lainnya menghasilkan 18 metabolit seperti asam kafeat dan hidroksitirosol, dan ditemukan bahwa asam kafeat dan hidroksitirosol memiliki aktivitas biologis yang mirip dengan echinacoside dan verbascoside. Lei Li et al [28] mengumpulkan kotoran anjing yang diberi total glikosida feniletanol dan menganalisisnya dengan HPLC.

Pemisahan dilakukan untuk mendapatkan echinacoside, verbascoside, isoacteoside dan 2'-acetyl acteoside, dan hasilnya menunjukkan bahwa echinacoside diubah menjadi verbascoside melalui reaksi deglikasi di usus besar.

1.2 Metabolisme in vitro glikosida feniletanol di Cistanche

Qian Hao et al [29] menginkubasi echinacoside dan flora usus manusia untuk periode waktu yang berbeda dalam kondisi anaerobik in vitro, dan menggunakan HPLC-ESI-MS untuk mendeteksi echinacoside dan metabolitnya, dan menemukan bahwa echinacoside Inulin dimetabolisme oleh flora usus manusia menjadi verbascoside , isoverbacoside, dan chamaedroside in vitro. [30] mempelajari jalur metabolisme glikosida total Cistanche dalam jus lambung buatan dan jus usus, dan menggunakan UHPLCESI-Q-TOF-MS untuk menganalisis dan mengidentifikasi komponennya. Ditemukan bahwa terdapat 14 komponen prototipe dan 55 komponen metabolik dalam jus lambung buatan, dan 4 komponen prototipe dan 86 komponen metabolik dalam jus usus buatan. Metabolisme terjadi pada jus lambung buatan dan jus usus melalui asetilasi, asetilasi, sulfasi, glukuronidasi, dan jalur lainnya. [31] menemukan bahwa glikosida feniletanol terutama dimetabolisme menjadi hidroksitirosol dan asam kafeat melalui penelitian tentang metabolisme rebusan Cistanche pada tikus in vivo dan metabolisme saluran pencernaan in vitro manusia. Gugus ini terus dimetabolisme menjadi 3-asam hidroksifenilpropionat, dan iridoid dimetabolisme menjadi aglikonnya.

Melalui penelitian tentang metabolisme in vivo dan in vitro glikosida feniletanol Cistanche, ditemukan bahwa glikosida feniletanol Cistanche terutama melewati jalur penataan ulang, hidrolisis, reduksi, metilasi, demetilasi, hidroksilasi, dehidroksilasi, asetilasi, Sulfasi dan glukuronidasi. dimetabolisme menjadi produk utama seperti hidroksitirosol, asam caffeic, isoacteoside, 2′-acetyl acteoside dan chamaedroside, di antaranya echinacoside [32], verbascoside [33 ], asam caffeic [34] dan hidroksitirosol [35] memiliki efek yang baik pada pengobatan osteoporosis.

2 Farmakodinamik anti-osteoporosis dari glikosida feniletanol di Cistanche

Xu Shanshan [32] mempelajari efek echinacoside pada limfosit T pada osteoblas, dan menemukan bahwa supernatan kultur limfosit T yang diintervensi echinacoside (10 persen ) diintervensi untuk merawat osteoblas selama 72 jam, dan memiliki efek signifikan pada osteoblas. Proliferasi dan ekspresi mRNA osteoprotegerin (OPG) dapat dipromosikan secara signifikan, dan pada saat yang sama, secara signifikan dapat menghambat ekspresi mRNA ligan aktivator reseptor (RANKL), dan berperan dalam pengobatan osteoporosis. Chen Weina [33] dkk. mempelajari efek acteoside pada proliferasi dan diferensiasi osteoblas yang dibiakkan in vitro pada tikus neonatal, dan menemukan bahwa 1×10-7-1×10-9 acteoside mol/L dapat secara signifikan mendorong osteogenesis tengkorak tikus neonatal . Proliferasi sel, dan verbascoside dengan konsentrasi akhir 1×10-7 mol/L dapat secara signifikan meningkatkan aktivitas alkaline phosphatase (P<0.05) after acting on neonatal rat calvarial osteoblasts for 72 h, which is beneficial to the treatment of osteoblasts. Osteoporosis plays a role. Shi Qifu [34] studied the effect of caffeic acid on the formation and differentiation of osteoclasts, and found that caffeic acid can directly act on osteoclast precursor cells and osteoclasts, and affect the formation and differentiation of osteoclasts.

Penghambatan yang bergantung pada konsentrasi. Studi telah menemukan bahwa hidroksitirosol dapat meningkatkan proliferasi dan diferensiasi osteoblas, dan juga dapat mengurangi pembentukan sel mirip osteoklas, yang memiliki efek tertentu pada pengobatan osteoporosis [35].

3 Mekanisme anti-osteoporosis phenylethanol glycosides di Cistanche

Analisis farmakologi jaringan menemukan bahwa ada banyak bahan dalam Cistanche yang memiliki efek anti-osteoporosis yang baik, seperti echinacoside, motherwort, asam genipinic, verbascoside, decaffeoyl acteoside, dll., efek utama Faktor transkripsi spesifik osteoblas Faktor transkripsi terkait runt 2 (RUNX2), interleukin 6 (IL-6), faktor nekrosis tumor (TNF), faktor protein pertumbuhan tulang (BGP), osteoblas osteopontin (OPN ), spesies oksigen reaktif (ROS), protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK ), FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3), peptidase 10 spesifik ubiquitin (USP10) dan target lainnya, memainkan peran anti-osteoporosis [36].

Echinacoside dan verbascoside adalah komponen representatif dalam Cistanche, dengan kandungan tinggi dan efek kuat, dan terutama melawan osteoporosis melalui mekanisme berikut.

3.1 Efek estrogenik

Penurunan kadar estrogen dapat menyebabkan penurunan kepadatan tulang, penurunan massa tulang, dan osteoporosis [37]. Pengobatan tradisional Tiongkok untuk mengencangkan ginjal yang mengobati osteoporosis yang disebabkan oleh defisiensi estrogen dengan bekerja pada hipotalamus-hipofisis-gonad untuk mengatur kadar hormon atau secara langsung mengerahkan efek seperti hormon untuk mengatur fungsi ovarium [38]. Wang Linlin et al [39] menggunakan metode plasmid reporter luciferase untuk mempelajari efek fitoestrogen echinacoside dan verbascoside di Cistanche, dan menemukan bahwa echinacoside dan verbascoside dapat memusuhi estrogen bersama dengan estrogen pada elemen respons estrogen (ERE), sehingga menunjukkan aktivitas fitoestrogen. .

3.2 Mengatur keseimbangan metabolisme Ca dan P

Kalsium dan fosfor adalah elemen penting untuk tubuh dan komponen penting dari jaringan tulang, berpartisipasi dan mempertahankan fungsi fisiologis normal tubuh [40]. Tulang merupakan salah satu organ target utama untuk mengatur metabolisme kalsium dan fosfor. Ia bekerja sama dengan kalsitonin[41] dan hormon paratiroid[42] untuk menjaga keseimbangan metabolisme kalsium dan fosfor dalam tubuh. Gangguan metabolisme kalsium dan fosfor merupakan salah satu mekanisme patologi osteoporosis. Setiap disfungsi tiroid dapat mengganggu jaringan tulang

Penelitian telah menunjukkan bahwa hidroksitirosol dapat meningkatkan fungsi sel tiroid, mempertahankan kalsium pada tingkat kondisi stabil selama pembentukan dan resorpsi tulang, sehingga memperbaiki struktur dan struktur mikro jaringan tulang dan berperan sebagai anti-osteoporosis [43] . Li Caihong et al [44] menemukan bahwa echinacoside dapat secara signifikan mempromosikan ekspresi gen OPN dalam osteoblas, dan pada saat yang sama, ia memiliki kecenderungan untuk mempromosikan sekresi protein OPN. Sebagai salah satu fenotipe osteoblas, osteopontin (OPN) memainkan peran penting dalam mineralisasi dan resorpsi matriks tulang dan dapat mengatur fungsi osteoblas dan osteoklas untuk mencapai efek pengobatan osteoporosis [45]. Hydroxytyrosol menstimulasi deposisi kalsium dengan cara yang tergantung pada dosis, menghambat pembentukan osteoklas dengan peningkatan deposisi kalsium, dan memiliki efek terapeutik pada osteoporosis [46].

3.3 Stres anti-oksidatif

Anion superoksida (O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan radikal hidroksil (OH) merupakan 95 persen spesies oksigen reaktif (ROS) dalam tubuh[47]. Osteoporosis dan pembentukan tulang, peningkatan resorpsi tulang, dll. mengganggu proses remodeling tulang, menyebabkan osteoporosis [48]. Gugus feniletanol dan gugus fenilpropenil pada echinacoside dan verbascoside keduanya memiliki gugus hidroksil orto-fenolik [49]. Struktur ini mudah bergabung dengan radikal bebas oksigen dan mengurangi kerusakan akibat stres oksidatif pada tubuh [50]. Asam kafeat tidak hanya dapat menghilangkan anion superoksida (O2-) di dalam tubuh, tetapi juga menghambat pembentukan radikal bebas oksigen, dan memiliki efek antioksidan tertentu di dalam tubuh [51]. Hidroksitirosol menurunkan kadar H2O2 dalam sel MC3T3-E1 osteoblas [45].

3.4 Jalur pensinyalan RANK-RANKL-OPG

Receptor activator of nuclear factor-κB (RANK)-receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL)-osteoprotegerin (OPG) signaling transcription system[52] adalah sistem kopling kunci yang mengatur pembentukan tulang dan resorpsi tulang, merupakan salah satu mekanisme patologis osteoporosis [53]. RANKL adalah

Ligan dari RANK, yang secara khusus berikatan dengan keduanya, dapat mendorong diferensiasi osteoklas dan meningkatkan resorpsi tulang [54]. OPG adalah glikoprotein yang disekresikan yang secara kompetitif dapat berikatan dengan RANKL, secara efektif memblok kombinasi RANK dan RANKL, dan menghambat resorpsi tulang [55]. Echinacoside bisa

Peningkatan rasio OPG/RANKL dapat dengan aman dan efektif mencegah keropos tulang pada osteoporosis pascamenopause, dan memiliki efek tertentu pada pengobatan osteoporosis [56]. Actascoside menghambat resorpsi tulang dengan menurunkan tingkat ekspresi RANK dan RANKL, sehingga mencegah osteoporosis [57]. Asam kafeat [58] dapat mengatur sistem OPG/RANKL untuk meningkatkan remodeling tulang, meningkatkan kemampuan diferensiasi dan maturasi osteoblas, dan memiliki efek terapeutik tertentu pada osteoporosis. Zhang et al[16] mempelajari aktivitas anti-osteoporosis Cistanche RANKL/RANK/TRAF6-memediasi jalur pensinyalan pada metabolisme tulang pada tikus yang diovariektomi, dan menemukan bahwa ekstrak Cistanche dapat menurunkan regulasi ekspresi IKK , NF- κ dan FAT2 Dan ekspresi cFos diatur ke atas, menunjukkan bahwa ekstrak Cistanche dapat menghambat diferensiasi osteoklas dan resorpsi tulang dengan mencegah aktivasi NF-κ yang diinduksi ANKL/RANK/TRAF dan inaktivasi PI3K/AKT, serta stimulasi c-Fos dan penghambatan NFAT2 , memiliki efek terapeutik tertentu pada tikus osteoporosis yang diovariektomi.

3.5 BMP2-Jalur pensinyalan Smad-Runx2

Protein morfogenetik tulang (BMPs) termasuk dalam superfamili faktor pertumbuhan transformasi (TGF-) dan mendorong pertumbuhan dan perkembangan tulang [59]. BMP2 adalah subtipe dari BMP yang terlibat dalam regulasi diferensiasi osteoblas [60]. Keluarga protein Smads adalah satu-satunya molekul transduksi dengan transduksi sinyal dalam sel TGF-, yang dapat bergabung dengan molekul transkripsi lain untuk mentransfer sinyal respons dari membran sel ke nukleus untuk regulasi[61]. Runx 2 (juga dikenal sebagai faktor pengikat inti a1, Cbfa1), penelitian telah menunjukkan bahwa faktor ini dapat mengatur diferensiasi osteoblas dengan secara langsung atau tidak langsung mengatur gen terkait osteoblas[62]. Mekanisme pengaturan dari jalur BMP2-Smad-Runx2[63] adalah bahwa BMP2 berikatan dengan reseptornya untuk mengaktifkan kompleks Smads, dan kompleks Smads mengatur Runx2 ke atas dalam diferensiasi osteoblas dan kondrosit, sehingga mempromosikan osteoblas proliferasi atau diferensiasi osteogenik, yang dapat Mengobati osteoporosis

Sindrom longgar [64]. Echinacoside mengaktifkan jalur pensinyalan BMP/Smad dengan meningkatkan level ekspresi BMP2 dan Smad4, sehingga mempromosikan proliferasi osteoblas tikus [65]. Tahara [66] menemukan bahwa serum yang mengandung echinacoside dapat mengatur BMP2 secara signifikan,

Tingkat mRNA dan ekspresi protein Smad1/5/8, ZHX3, Runx2, dan OSX menunjukkan bahwa sel punca mesenkimal sumsum tulang diinduksi menjadi osteoblas melalui jalur BMP2-Smad-Runx2.

3.6 Jalur pensinyalan MAPK-ERK

Jalur pensinyalan protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK) [67], termasuk empat subfamili termasuk ERK, p38, JNK dan ERK5, dapat memediasi transmisi sinyal ekstraseluler ke target intraseluler, sehingga mengatur pertumbuhan sel, perkembangan, diferensiasi dan apoptosis [68 ]. Studi telah menemukan bahwa echinacoside dapat mengatur tingkat fosforilasi ERK, p38 dan JUNK [69] untuk mengaktifkan jalur pensinyalan MAPK / ERK, sehingga mempromosikan diferensiasi osteoblas tikus, yang memiliki efek tertentu pada pengobatan osteoporosis [65 ] .

3.7 FLT3-Jalur pensinyalan USP10

FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) adalah reseptor tirosinase transmembran yang, ketika diaktifkan, merangsang proliferasi sel [70]. Penelitian telah memastikan bahwa FLT3 dapat berikatan dengan macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), bergabung dengan RANKL untuk menginduksi diferensiasi osteoklas, dan memiliki efek terapeutik tertentu pada osteoporosis [71]. Peptidase spesifik ubiquitin (USP) 10 adalah protein spesifik ubiquitin

Penelitian telah menunjukkan bahwa USP10 tidak hanya enzim deubiquitinating kunci yang diperlukan untuk pemeliharaan stabilitas FLT3, tetapi juga dapat menginduksi degradasi protein FLT3 dengan menghambat aktivitas USP10 [72]. Actascoside dapat menghambat osteoporosis tikus yang diinduksi glukokortikoid USP10 /

Aktivitas jalur FLT3, penurunan regulasi tingkat ekspresi protein USP10/FLT3 untuk memperbaiki osteoporosis tikus [73].

4 Ringkasan dan Outlook

Cistanche, sebagai salah satu obat tonik tradisional Tiongkok, memiliki aktivitas biologis yang luas dan memiliki nilai obat dan dapat dimakan yang sangat tinggi. Studi di atas pada metabolismeglikosida feniletanoldi Cistanche in vivo dan in vitro, serta farmakodinamik dan mekanisme aksi melawan osteoporosis dirangkum, dan bahan aktif dan mekanisme aksiglikosida feniletanoldi Cistanche dalam mencegah dan mengobati osteoporosis diklarifikasi. Pencegahan dan pengobatan osteoporosis yang disebabkan oleh penurunan sekresi estrogen dan penurunan berbagai fungsi fisik pada wanita pascamenopause telah meletakkan landasan teoretis. Dengan terus berkembangnya ilmu pengetahuan dan teknologi serta pendalaman pemahaman masyarakat tentangCistanche, ditemukan bahwa apakah itu didasarkan pada teori "tulang pengatur ginjal" dalam pengobatan tradisional Tiongkok atau penelitian ilmiah modern, dapat dibuktikan bahwa Cistanche memiliki efek anti-osteoporosis yang baik. Namun, penelitian tentang transformasi metabolisme in vivo dan in vitro dan mekanisme anti-osteoporosis komponen Cistanche lainnya belum sempurna, dan penelitian lebih lanjut dapat dilakukan di masa mendatang. Diharapkan lebih banyak obat anti osteoporosis dan makanan kesehatan Cistanche akan dirilis, sehingga sumber daya Cistanche yang berharga dapat dimanfaatkan sepenuhnya dan dikembangkan secara efektif.

Mendukung:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950