Regulasi Kekebalan Antitumor Dengan Perubahan Epigenetik yang Diinduksi Peradangan

Peradangan kronis mendorong perkembangan tumor, perkembangan, dan penyebaran metastatik dan menyebabkan resistensi pengobatan. Akumulasi perubahan genetik dan hilangnya proses pengaturan seluler normal tidak hanya terkait dengan pertumbuhan dan perkembangan kanker tetapi juga menghasilkan ekspresi antigen spesifik tumor dan antigen terkait tumor yang dapat mengaktifkan kekebalan antitumor. Antagonisme antara peradangan dan kekebalan dan kemampuan sel kanker untuk menghindari deteksi kekebalan mempengaruhi jalannya perkembangan kanker dan hasil pengobatan. Sementara peradangan, terutama peradangan akut, mendukung pembentukan, aktivasi, dan infiltrasi sel-T ke dalam jaringan yang terinfeksi, peradangan kronis sebagian besar bersifat imunosupresif. Namun, mekanisme utama yang menentukan hasil dari interaksi peradangan-kekebalan tidak dipahami dengan baik. Data terbaru menunjukkan bahwa peradangan memicu perubahan epigenetik pada sel kanker dan komponen lingkungan mikro tumor. Perubahan ini dapat mempengaruhi dan memodulasi banyak aspek perkembangan kanker, termasuk pertumbuhan tumor, keadaan metabolisme, penyebaran metastatik, pelepasan kekebalan, dan pembentukan leukosit imunosupresif atau pendukung kekebalan. Dalam ulasan ini, kami membahas peran peradangan dalam memulai perubahan epigenetik pada sel imun, fibroblas terkait kanker, dan sel kanker dan menyarankan bagaimana dan kapan intervensi epigenetik dapat dikombinasikan dengan imunoterapi untuk meningkatkan hasil terapi.

Peradangan kronis dapat memengaruhi kekebalan, dan sistem kekebalan juga dapat mengatur peradangan kronis.

Peradangan kronis menyebabkan aktivasi terus-menerus dari sistem kekebalan tubuh, mengorbankan fungsi kekebalan normal tubuh. Di sisi lain, sistem imun juga dapat mempengaruhi perkembangan inflamasi kronis dengan memodulasi respon inflamasi.

Misalnya, ketika tubuh terinfeksi atau terluka oleh patogen, sistem kekebalan memulai respons inflamasi untuk menghilangkan patogen dan memperbaiki jaringan yang cedera. Namun, jika respon inflamasi tidak dapat dikendalikan dalam waktu lama, maka akan berkembang menjadi inflamasi kronis. Pada saat ini, sistem imun perlu menyeimbangkan respon inflamasi dan regulasi imun untuk menghindari kerusakan akibat respon inflamasi yang berlebihan.

Selain itu, beberapa orang dengan fungsi kekebalan tubuh yang tidak normal, seperti pasien imunodefisiensi atau pasien dengan penyakit autoimun, rentan terhadap peradangan kronis. Oleh karena itu, menjaga fungsi kekebalan yang baik sangat penting untuk pencegahan dan pengobatan peradangan kronis. Oleh karena itu, kita perlu meningkatkan imunitas. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan tubuh. Polisakarida dalam Cistanche dapat mengatur respon imun dari sistem kekebalan tubuh manusia, meningkatkan kemampuan stres sel imun, dan meningkatkan efek bakterisidal sel imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

Peradangan; Epigenetik; kekebalan antitumor; Imunoterapi.

PERKENALAN

Definisi tradisional peradangan, yang ditetapkan oleh ahli patologi abad ke-19 dan ke-20, adalah aktivasi sel imun bawaan oleh pola molekuler terkait kerusakan dan mikroba, dan peradangan ditunjukkan oleh perekrutan makrofag dan neutrofil dan manifestasi dari lima tanda kardinal: rubor (kemerahan), calor (panas), tumor (bengkak), dolor (nyeri), dan function laksa (kehilangan fungsi). Sebaliknya, peradangan sel-T, yang digunakan untuk menggambarkan tumor sebagai "panas" atau "dingin", adalah istilah baru yang diciptakan oleh ahli imunologi tumor. Meskipun sel T patogenik merupakan komponen penting dari banyak penyakit peradangan kronis, keberadaannya di dalam tumor tidak selalu mencerminkan peradangan klasik, dan jumlah atau kepadatannya tidak selalu berkorelasi dengan hasil imunoterapi. Selain itu, fibrosis, akibat yang sering terjadi dari peradangan kronis, dapat secara langsung atau tidak langsung memengaruhi rekrutmen dan respons sel-T.

Akhirnya, apa yang kita sebut sebagai peradangan intrinsik sel epitel atau kanker berkaitan dengan jalur pensinyalan inflamasi yang diaktifkan dalam sel-sel ini sebagai respons terhadap stres, paparan patogen, atau aktivasi onkogen. Singkatnya, peradangan dapat sangat mengubah profil ekspresi gen dan menyebabkan perubahan epigenetik yang dapat bertahan lama, menghasilkan perkembangan memori tidak hanya pada sel imun adaptif tetapi juga pada sel imun bawaan (imunitas terlatih) dan sel epitel, serta jaringan yang terganggu. homeostasis [1–3]. Ulasan ini akan merinci interaksi antara peradangan dan epigenetik dan efeknya pada penghindaran kekebalan tumor, dengan fokus pada sel kanker dan komponen seluler dari lingkungan mikro tumor. Kami juga membahas bagaimana koneksi ini dapat ditargetkan untuk meningkatkan pencegahan dan pengobatan kanker.

PERAN INFLAMASI DALAM MEMULAI PERUBAHAN EPIGENETIK

Modifikasi histone, metilasi DNA, dan noncoding RNAs (ncRNAs) telah muncul sebagai pengatur utama ekspresi gen. DNA diatur ke dalam struktur yang disebut nukleosom, yang berisi DNA yang melilit oktamer protein histon. Setiap histone memiliki ekor panjang yang dapat dimodifikasi pascatranslasi dengan fosforilasi, asetilasi, metilasi, SUMOylation, dan ubiquitinoylation, dan modifikasi ini memengaruhi pemadatan kromatin dan transkripsi gen [4]. Asetilasi lisin menetralkan muatan positif, sedangkan fosforilasi menambahkan muatan negatif, menghasilkan pemadatan kromatin yang berkurang dan transkripsi yang ditingkatkan [5, 6]. Histone acetyltransferases (HATs), seperti p300/CBP, mengkatalisasi asetilasi residu lisin spesifik di ekor histone. p300/CBP, khususnya, bekerja sama dengan kelompok protein Trithorax untuk mengasetilasi histon 3 pada lisin 27 (H3K27), sebuah modifikasi yang pada akhirnya mempromosikan aktivasi gen spesifik selama pengembangan [7]. Histone deacetylases (HDACs) memusuhi efek HAT dengan menghilangkan gugus asetil dari residu lisin di ekor histone untuk menghasilkan represi transkripsional. HDAC termasuk anggota keluarga klasik, yang memiliki situs katalitik yang bergantung pada seng, dan "protein terkait pengatur informasi senyap 2-" (sirtuin) [8], yang bergantung pada NAD plus. Metilasi histon dapat bersifat represif atau aktif, bergantung pada residu yang dimetilasi.

Trimetilasi histone H3 pada lisin 27 (H3K27me3) dimediasi oleh histone methyltransferase (HMT) enhancer dari zest homolog 2 (EZH2), anggota kompleks represif polycomb 2, dikaitkan dengan represi transkripsi [9]. Modifikasi ini memengaruhi rekrutmen protein, termasuk faktor transkripsi (TF), dan mengganggu pengikatan kompleks protein yang memodulasi kepadatan dan aksesibilitas kromatin [10]. Metilasi DNA pada residu sitosin yang berdekatan dengan residu guanin (situs CpG) sering terjadi di seluruh genom. Reaksi ini dikatalisis oleh DNA methyltransferases (DNMTs), seperti DNMT3a dan DNMT3b, yang bertanggung jawab untuk metilasi de novo dari DNA yang tidak termetilasi. Selain mencegah TF mengikat promotor, metilasi DNA dapat menyebabkan pengikatan protein yang mengandung domain pengikat metil DNA, yang selanjutnya menghambat transkripsi gen dengan merekrut kompleks represif yang mengandung HDAC dan HMT [11].

Sistem kekebalan dapat mendukung atau menekan inisiasi dan perkembangan kanker. Perubahan epigenetik, yang merupakan perubahan struktur kromatin dan ekspresi gen tanpa perubahan urutan DNA, memainkan peran mendasar dalam tumorigenesis dengan membungkam gen penekan tumor atau mengaktifkan pensinyalan onkogenik. Sel epitel dan sel kanker yang dipengaruhi oleh peradangan kronis mengubah metilasi DNA dan modifikasi histon, menunjukkan bahwa peradangan menghasilkan perubahan epigenetik. Selain itu, modifikasi epigenetik terjadi selama diferensiasi sel imun, aktivasi, dan khususnya perkembangan memori dan memiliki efek nyata pada produksi sitokin inflamasi. Selain itu, sel-sel kanker diamati secara epigenetik membungkam gen terkait kekebalan untuk menghindari pengenalan dan penolakan kekebalan.

MEKANISME MOLEKULAR YANG MENDASAR PERUBAHAN EPIGENETIK YANG DIINDUKSI INFLAMASI

Ada sejumlah besar data epidemiologis, serta studi in vivo dan in vitro, yang mengonfirmasi hubungan antara peradangan dan perubahan epigenetik [12-17]. Salah satu mekanisme peradangan dapat mempengaruhi epigenom adalah dengan mengubah keadaan metabolisme sel. Selain itu, efek dari diet atau pembatasan kalori pada umur panjang, kanker, dan sistem kekebalan telah dikaitkan dengan kemampuan modifikasi histone dari faktor-faktor ini [18-20]. Metabolisme sel imun diubah ketika mereka diaktifkan, dan pada gilirannya, sel imun yang teraktivasi memodulasi proses metabolisme di jaringan sekitarnya [21]. Metilasi DNA yang berubah, modifikasi histon, dan ekspresi miRNA yang tidak teratur masing-masing dikaitkan dengan gangguan fungsi metabolisme pada organ yang secara aktif terlibat dalam homeostasis glukosa/lipid [22].

Perubahan seperti itu juga telah ditemukan pada individu obesitas dan diabetes tipe 2 (T2DM) [23, 24], di mana mereka terbukti mendukung peradangan kronis dan perkembangan kanker. Steatosis hati dikaitkan dengan aktivasi transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT) 3, dan STAT3 yang diaktifkan dapat mengatur metabolisme dengan menginduksi glikolisis aerobik dan menurunkan aktivitas mitokondria [25]. Banyak enzim epigenetik memerlukan perantara metabolisme untuk aktivitasnya [26]. S-adenosil metionin (SAM) adalah kofaktor yang diperlukan untuk DNMT dan HMT, sedangkan S-adenosil homosistein adalah penghambat. SAM diproduksi oleh 1-metabolisme karbon dan melalui konsumsi diet donor kelompok metil (yaitu folat). Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa sel kanker mengganggu metabolisme metionin dalam sel CD8 plus T dengan mengonsumsi metionin dan mengalahkan sel T yang bersaing untuk mendapatkan asam amino ini melalui ekspresi tinggi dari transporter metionin SLC43A2. Tingkat metionin intraseluler yang lebih rendah dan SAM donor metil dalam sel CD8 plus T terbukti mengakibatkan hilangnya H3K79me2, yang menurunkan tingkat STAT5 dan merusak kekebalan sel T [27].

HDM dan sepuluh-sebelas protein translokasi metilsitosin dioksigenase menggunakan alfa-ketoglutarat, perantara siklus TCA, sebagai kofaktor [28, 29]. Acetyl–CoA (Ac-CoA) diproduksi oleh metabolisme glukosa dan merupakan kofaktor penting untuk HAT. NAD plus merupakan kofaktor penting untuk HDAC SIRT1, dan SIRT1 telah dikaitkan dengan gangguan metabolisme. Dalam hal ini, laktat dehidrogenase A (LDHA) diinduksi dalam sel T teraktivasi untuk mendukung glikolisis aerobik dan meningkatkan produksi IFN. LDHA mempertahankan konsentrasi tinggi Ac-CoA untuk meningkatkan asetilasi histone dan transkripsi Ifng [30].

Selain itu, pengenalan istirahat DNA beruntai ganda, yang terakumulasi selama penuaan dan peradangan kronis, menghasilkan perekrutan modulator epigenetik SIRT1, EZH2, DNMT1, dan DNMT3b ke lokasi kerusakan DNA [9, 17, 31, 32].

REGULASI EPIGENETIK KOMPONEN LINGKUNGAN MIKRO TUMOR

Sel imun bawaan, makrofag, dan sel penyaji antigen

Respon langsung terhadap infeksi, kerusakan sel, atau gangguan struktur jaringan dipasang oleh sistem imun bawaan, yang terdiri dari penghalang sel epitel dan sel imun, termasuk makrofag, neutrofil, sel dendritik (DC), dan sel pembunuh alami (NK) . Respon ini menghasilkan peradangan klasik, terdiri dari lima tanda yang dijelaskan di atas [33-35]. Makrofag residen jaringan, DC, dan sel mast biasanya memulai respons inflamasi akut setelah pengenalan pola molekuler terkait patogen atau kerusakan oleh reseptor seperti Toll dan Nod-like (NLR) melalui produksi kemoatraktan, sitokin, dan mediator inflamasi, yang menginduksi tanda kardinal inflamasi dan merekrut sel imun bawaan ke tempat cedera atau infeksi [36]. Sel-sel ini, terutama DC, berdiferensiasi setelah mengambil antigen, yang kemudian dapat dipresentasikan ke sel imun adaptif, yang mengarah ke aktivasi dan perekrutan sel tersebut. Pada titik ini, respon inflamasi dapat ditopang oleh sel imun adaptif, yang juga menjaga memori imun. Program epigenetik mengontrol mekanisme molekuler yang mengatur memori imunologi. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa pemrograman epigenetik juga dapat mengatur fenotip seperti memori dalam sel imun bawaan.

Respon inflamasi awal yang dihasilkan oleh sel bawaan juga mempengaruhi sel epitel, endotel, dan mesenchymal di lingkungan mikro sekitarnya dan berkontribusi terhadap pemrograman ulang kromatin dalam sel tersebut [2, 3, 37]. Sitokin mengaktifkan jalur pensinyalan spesifik dalam sel epitel dan mesenkim yang menghasilkan produksi lebih banyak kemokin dan sitokin serta proliferasi sel epitel atau mesenkimal. Spesies oksigen reaktif dan spesies nitrogen reaktif merusak lipid, protein, dan DNA di dalam sel epitel yang terkena, menyebabkan aktivasi berbagai jalur respons stres. TF utama yang diaktifkan oleh jalur respons ini adalah anggota keluarga AP-1 dan CREB dari protein bZIP, STAT seperti STAT1 dan STAT3, dan anggota keluarga NF-κB, yang juga mengatur dan sering diatur oleh HDAC dan HAT . Selain itu, proses epigenetik memainkan peran mendasar dalam pengembangan dan diferensiasi sel imun bawaan, meskipun pengetahuan tentang peran ini terbatas dibandingkan dengan peran yang memengaruhi perkembangan dan diferensiasi sel imun adaptif. Dua contohnya adalah peran faktor epigenetik dalam polarisasi makrofag [31, 38] dan pengembangan fenotip seperti memori dalam sel imun bawaan, yang dikaitkan dengan pemrograman ulang epigenetik [1]. Tanda kromatin aktif dan represif diketahui mengatur ekspresi gen sitokin kunci sesuai dengan fenotipe polarisasi makrofag [39].

Studi lain menyarankan bahwa konversi dari fenotipe M2-like ke M1-like dikendalikan oleh DNMT3b pada obesitas [40]. Secara khusus, sebagai respons terhadap asam stearat, ekspresi DNMT3b diinduksi dalam makrofag dan diikuti oleh pengikatan DNMT3b ke promotor gamma 1 reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR 1), pengatur utama polarisasi makrofag. Hal ini menyebabkan hipermetilasi promotor Ppar 1 dan kemungkinan berkontribusi pada pergantian fenotipik [40].

Selain itu, dalam makrofag, ornithine decarboxylase, yang merupakan enzim esensial dalam sintesis poliamina, mengontrol respons seperti M1-mikroba selama infeksi Helicobacter pylori dan Citrobacter rodentium dengan mengatur modifikasi histone pada enhancer dan promotor gen sitokin proinflamasi [ 41]. Kurangnya ketersediaan glukosa mengurangi rasio NADH: NAD plus sitoplasma dan mendorong pengikatan CtBP korepresor transkripsi yang peka terhadap NAD(H) ke p300, yang pada gilirannya menghalangi pengikatan p300 dan NF-κB ke promotor gen proinflamasi melalui regulasi p65/ asetilasi RelA [42]. Level NAD plus juga memodulasi aktivitas sirtuin (misalnya, SIRT1 dan SIRT2), yang memengaruhi aktivasi NF-κB p65/RelA melalui deasetilasi p65/RelA pada lisin 310 [43, 44]. Modifikasi ini, yang juga mempengaruhi aktivitas inflamasiom NLRP3, menunjukkan bagaimana metabolit mengatur imunitas bawaan melalui mekanisme epigenetik [31, 44].

Sel imun adaptif: sel T dan sel B

Respons imun adaptif sangat spesifik dan memberikan perlindungan jangka panjang karena memori imun yang memungkinkan respons penarikan kembali. Limfosit B dan T naif yang mengekspresikan reseptor antigen (BCR dan TCR, masing-masing) berada di kelenjar getah bening. Sel penyaji antigen dari sistem imun bawaan mengaktifkan limfosit spesifik terhadap antigen yang disajikan, memicu proliferasi limfosit dan diferensiasinya menjadi sel efektor. Sel CD4 plus dan CD8 plus T yang naif mengenali antigen yang masing-masing disajikan oleh kompleks histokompatibilitas utama (MHC) II atau I. Ketika sel CD4 plus T yang naif bertemu dengan antigen yang terikat MHC II, serangkaian peristiwa dimulai, termasuk aktivasi dan relokasi berbagai TF. Perubahan ekspresi gen ini menentukan apakah sel T helper (h) naif menjadi sel Th1, Th2, Th17, atau Treg. Meskipun ETF sangat penting dalam penentuan nasib sel-T, kontrol yang lebih stabil dari perubahan transkripsi ini dicapai melalui mekanisme epigenetik, termasuk metilasi DNA, modifikasi histone, ncRNA, dan remodeling kromatin [45]. CD4 naïve plus sel T dan sel Th2 ditandai dengan adanya H3K27me3, modifikasi histone represif, di lokus Ifng, sedangkan sel Th1 menunjukkan peningkatan kadar H3K4me2, penanda histone yang terkait dengan kromatin yang ditranskripsi secara aktif, di lokus yang sama [46 ].

Memori CD8 plus sel T telah meningkatkan kadar diacetylated histone H3 di lokus Ifng dibandingkan dengan CD8 naif plus sel T, dengan tingkat asetilasi spesifik gen berbanding lurus dengan efisiensi respons penarikan [47]. Selain itu, pengobatan garis sel-T dengan inhibitor DNMT 5-azacytidine terbukti menyebabkan produksi IL-2 dan IFN- [48, 49]. Pengikatan T-bet ke promotor Ifng mengarah pada perpindahan HDAC dan perekrutan HAT, sehingga memungkinkan transkripsi Ifng dan berkontribusi pada diferensiasi sel Th1 [50]. Tentang garis keturunan sel Th17, STAT3 telah terbukti mengikat pada promotor Il17a dan Il17b dan menginduksi asetilasi histone, sehingga merangsang transkripsi gen ini [51]. Proliferasi dan diferensiasi sel B juga dikendalikan oleh modifikasi histone, seperti yang ditunjukkan oleh kemampuan panobinostat HDAC inhibitor (HDACi) untuk mengontrol jumlah sel B pada model tikus rawan lupus [52, 53]. Selain itu, EZH2 diperlukan untuk pembentukan pusat germinal, regulasi diferensiasi sel B, metabolisme sel plasma, dan produksi antibodi [54, 55]. Status nutrisi dan energi juga memengaruhi epigenom sel imun. Tingkat variabel dari metabolit yang berbeda memengaruhi keadaan kromatin dan metilasi DNA dengan memengaruhi aktivitas enzim pengubah kromatin dan DNMT. Peningkatan glikolisis dan -oksidasi dalam sel imun menyebabkan peningkatan kadar Ac-CoA intraseluler, yang bila digunakan sebagai donor kelompok oleh HAT, menyebabkan keadaan kromatin yang lebih aktif secara transkripsi[53]. Selain itu, EZH2 secara epigenetik mengatur diferensiasi sel-T dan fungsi sel Treg, dan modulasinya dalam sel T terbukti meningkatkan kemanjuran terapi pos pemeriksaan kekebalan (ICT) [56-58].

Organisasi kromatin juga memiliki peran sentral dalam kelelahan sel-T. Selain model infeksi LCMV kronis, model tumor telah mengkonfirmasi peran modifikasi epigenetik dalam kelelahan sel-T. ATAC-seq menunjukkan bahwa program remodeling kromatin yang konsisten mendominasi konversi sel T efektor menjadi sel T yang habis, yang tidak ada dalam program pembentukan sel T memori [59]. Ada dua keadaan kromatin terkait kelelahan diskrit, satu di mana kelelahan sel-T dapat dibalik dan satu lagi di mana sel-T menjadi habis secara permanen [59].

Fibroblas

Fibroblas residen jaringan muncul sebagai salah satu tipe sel kunci yang mengatur respons sel imun lokal selama infeksi persisten, peradangan, dan kanker [60-62]. Fibroblas adalah sel heterogen dengan populasi yang berbeda secara fungsional. Menariknya, kemampuan mereka yang luas untuk mengatur respons imun tampaknya bervariasi dalam konteks yang bergantung pada cara. Selain itu, fenotipe mereka berbeda menurut jaringan asalnya, penyakitnya, dan jenis peradangannya. Sifat imunologi fibroblas juga beragam, mulai dari pemeliharaan lingkungan inflamasi pada peradangan kronis, rekrutmen sel imun, dan aktivasi respon imun yang kuat hingga imunosupresi, eksklusi sel imun, dan enkapsulasi sel yang terinfeksi [60, 63-66] . Fibroblast terkait kanker (CAFs) dapat merekrut sel imun adaptif dan bawaan ke lingkungan mikro tumor dengan memproduksi kemokin dan sitokin, seperti CC-chemokine ligand (CCL) 2, CCL5, CXC chemokine ligand (CXCL) 8, CXCL12, kitinase {{ 14}}seperti protein 1 (CHI3L1) dan IL-6 [61, 62, 67–69]. CAF dapat berkontribusi pada disfungsi sel-T melalui penghapusan yang bergantung pada antigen, di mana CAF menghadirkan antigen melalui MHC kelas I sambil melibatkan ligan PD-L1/2 dan FAS masing-masing dengan PD-1 dan FAS pada sel T. CAF juga secara aktif mengecualikan sel T dari tumor dengan memproduksi faktor pertumbuhan transformasi dan CXCL12 [61, 67, 70]. Akhirnya, CAFs berkontribusi pada lingkungan tumor imunosupresif dengan mempertahankan dan merekrut sel T regulator (Treg) dan sel IgA plus, mempolarisasi makrofag menuju fenotipe supresif, dan mengurangi kemampuan DC untuk menghadirkan antigen dan mengaktifkan imunitas adaptif [61, 68]. Selain itu, hipoksia menginduksi ekspresi kemokin oleh fibroblas kanker prostat [67] dan pemrograman ulang epigenetik fibroblas normal pada kanker payudara, menghasilkan proglikolitik, transkriptom seperti CAF [71].

CAFs ini menunjukkan perubahan metabolisme menuju produksi laktat dan piruvat dan memicu jalur biosintetik sel kanker [71]. Selain itu, pemrograman ulang epigenetik yang dimediasi laktat mengatur pembentukan CAF pankreas manusia dan mengatur ekspresi sitokinnya [72]. CAF umumnya menunjukkan perubahan besar dalam ekspresi gen dibandingkan dengan fibroblas residen jaringan, yang dikaitkan dengan perubahan epigenetik pada CAF selama perkembangan kanker, karena tidak ada perubahan genetik yang biasanya ditemukan pada CAF yang diisolasi dari tumor padat [73-75]. Namun, pada leukemia limfoblastik akut masa kanak-kanak dan bayi, sel punca mesenkimal sumsum tulang menunjukkan beberapa perubahan genetik [76, 77]. Mirip dengan yang diamati pada penyakit radang, pemeliharaan karakteristik unik dari setiap subpopulasi CAF dapat didorong oleh pencetakan fibroblas tumor epigenetik. Memang, CAF menampilkan pola metilasi DNA yang berbeda, yang mempertahankan sifat patologisnya [78, 79]. Oleh karena itu, penargetan CAF dengan menggunakan pengubah epigenetik dapat menjadi alat yang menjanjikan untuk mengubah fenotip CAF dari imunosupresif menjadi imunostimulan.

Regulasi epigenetik sel kanker

Perubahan epigenetik yang menyimpang berkontribusi pada patogenesis berbagai penyakit, termasuk kanker [80]. Metilasi DNA yang menyimpang terlibat dalam inisiasi dan perkembangan kanker. Secara khusus, ada kehilangan metilasi DNA secara global dalam sel kanker bersama dengan hipermetilasi fokal secara simultan, terutama di pulau promotor CpG [81-83]. Hipermetilasi pulau-pulau CpG dalam gen penekan tumor dapat menyebabkan pembungkamannya dan pada akhirnya berkontribusi pada perkembangan kanker. Namun, di sini, kami memfokuskan diskusi kami pada perubahan epigenetik yang memungkinkan sel kanker menghindari pengawasan dan penolakan kekebalan. Kemampuan untuk menghindari kerusakan oleh sistem kekebalan adalah ciri khas kanker [84, 85]. Sel imun bawaan dan adaptif dapat terlibat dalam pembunuhan langsung sel kanker. Mekanisme epigenetik sangat penting untuk banyak proses dalam apa yang disebut siklus kanker-imunitas [86, 87]. Di sini, kami membahas dampak modifikasi epigenetik intrinsik sel kanker. Pembunuhan yang dimediasi sel kekebalan membutuhkan sel kanker untuk mengekspresikan fitur molekuler tertentu, termasuk reseptor kematian, ligan yang diinduksi stres, molekul MHC-I, mesin presentasi antigen utuh, dan antigen terkait tumor. Pembunuhan sel kanker yang dimediasi sel kekebalan melibatkan proses yang bergantung pada antigen dan tidak bergantung pada antigen. Yang pertama dilakukan terutama oleh sel CD8 plus dan CD4 plus T, sedangkan yang terakhir dijalankan terutama oleh sel NK [32, 88]. Agar sel T dapat membunuh sel kanker secara efektif, sel tersebut harus memproses dan menghadirkan peptida imunogenik terkait tumor pada permukaannya melalui molekul MHC-I. Untuk melakukan ini, sel kanker harus memiliki mesin pemrosesan dan penyajian antigen (AgPPM) yang sepenuhnya aktif. Pembunuhan sel kanker yang dimediasi sel NK diaktifkan ketika sel kanker adalah MHCI negatif dan membutuhkan sel kanker untuk mengekspresikan reseptor kematian, seperti reseptor ligan Fas dan reseptor TNF, dan berbagai ligan yang diinduksi stres pada permukaannya [89]. Proses epigenetik memainkan peran penting dalam kemampuan sel kanker untuk menghindari pengenalan dan pembunuhan kekebalan.

Misalnya, metilasi DNA dan modifikasi histone tertentu berkontribusi pada pembungkaman berbagai gen yang terlibat dalam pemrosesan dan penyajian antigen, serta gen antigen terkait tumor, gen MHC kelas I dan II, dan gen molekul kostimulatori [90, 91]. Dalam hal ini, pengobatan sel kanker dengan terapi epigenetik seperti aktivator HDACis atau HAT mengarah pada peningkatan regulasi ligan sel NK [92] dan komponen AgPPM, termasuk antigen terkait tumor, antigen testis kanker, subunit imunoproteasome, transporter peptida, NLRC5 , dan molekul MHC kelas I dan II [90]. Misalnya, sel kanker kolorektal yang kekurangan DNMT menunjukkan penurunan metilasi dan peningkatan ekspresi gen MHC kelas I dan ligan sel NK [93]. Selain itu, kami menemukan bahwa dua obat perusak DNA yang berbeda, platinoid oxaliplatin, dan topoisomerase inhibitor mitoxantrone, meningkatkan regulasi MHC-I AgPPM dengan cara yang bergantung pada aktivasi NF-κB dan p300/CBP melalui mekanisme yang tidak sepenuhnya dipahami. pada pelepasan DNA mitokondria. Ablasi atau penghambatan NF-κB dan p300 mencegah upregulasi MHC-I AgPPM yang diinduksi kemoterapi, membatalkan penolakan tumor pengekspres MHC-I rendah dengan menyegarkan kembali CD8 plus CTL. Baik mutasi kehilangan dan perolehan fungsi pada lokus EP300 manusia dijelaskan untuk meningkatkan perkembangan tumor, menunjukkan fungsi penekan tumor atau onkogenik yang bergantung pada konteks [94, 95]. Downregulasi EP300 pada kanker manusia dikaitkan dengan penurunan ekspresi MHC-I AgPPM dan perubahan jumlah dan presentasi neoantigen [90]. Secara kolektif, studi ini mengkonfirmasi bahwa proses epigenetik memainkan peran penting dalam kemampuan penghindaran kekebalan sel kanker.

Modifikasi epigenetik lain yang menghasilkan hipermetilasi atau hipometilasi DNA dalam sel kanker, yang berhubungan dengan ekspresi berlebih dari DNMT dan EZH2, khususnya pada pasien melanoma, berkorelasi dengan ekspresi PD-L1 dan fungsi sel T dan mengontrol respons terhadap imunoterapi [96]. EZH2 juga mengatur imunogenisitas dan presentasi antigen[97].

PENUTUP DAN RELEVANSI TERHADAP PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN KANKER

Pembungkaman epigenetik dari gen yang berhubungan dengan kekebalan adalah fitur penting dari genom kanker yang memungkinkan penghindaran kekebalan selama pertumbuhan awal tumor, penyebaran metastatik, dan perolehan resistensi terhadap imunoterapi. Fenomena ini memengaruhi pemrosesan antigen dan presentasi antigen oleh sel ganas, sementara pembalikannya mempotensiasi imunosurveilans dan penolakan imun, yang akan berguna baik dalam pencegahan kanker maupun pengobatan kanker. Modulasi lebih lanjut dari lingkungan mikro tumor dengan mengubah ekspresi sitokin imunosupresif merusak sel penyaji antigen dan fungsi sel T sitotoksik. Potensi pembalikan imunosupresi dengan modulasi epigenetik adalah pendekatan terapeutik yang menjanjikan dan serbaguna untuk mengembalikan pengenalan imun endogen dan lisis tumor. Upaya terbaru telah dilakukan untuk menentukan apakah terapi epigenetik dapat digunakan untuk meningkatkan kemanjuran imunoterapi kanker. Obat-obatan seperti oxaliplatin dan mitoxantrone atau HDACis dan aktivator HAT mungkin dapat mempotensiasi respons terhadap imunoterapi.

Senyawa pengubah epigenetik (EMC) dan kemoterapi dapat meningkatkan ekspresi antigen tumor dan pemrosesan antigen endogen, meningkatkan keberadaan antigen permukaan oleh molekul MHC, dan meningkatkan priming sel-T melalui peningkatan ekspresi molekul kostimulatori. EMC juga dapat meningkatkan fungsi sel T efektor yang dimediasi seluler dan sitokin serta lisis tumor. EMC dapat mengubah penghambatan pos pemeriksaan dengan menargetkan sumbu PD-1/PD-L1 dan CTLA-4/CD28, menghasilkan fungsi sel T efektor yang lebih efisien dan penolakan tumor berikutnya. Tabel 1 memberikan ringkasan uji klinis yang sedang berlangsung yang menggabungkan pengubah histone dan TIK [98, 99]. Sebagian besar uji coba ini masih merekrut atau belum selesai; dengan demikian, masih terlalu dini untuk menyimpulkan kombinasi mana yang paling efektif dalam meningkatkan presentasi antigen dan aktivasi sel-T serta mendukung respons imun antitumor yang kuat. Selanjutnya, perubahan komposisi makanan, pembatasan kalori, dan penggunaan metabolit tertentu yang mengatur modifikasi histon [18-20] memberikan strategi yang menjanjikan untuk pengobatan dan pencegahan kanker dan peningkatan imunoterapi. Namun, studi mekanistik yang lebih dalam diperlukan untuk memahami sepenuhnya interaksi yang kompleks ini (Gbr. 1).

REFERENSI

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, dkk. Kekebalan terlatih: program memori kekebalan bawaan dalam kesehatan dan penyakit. Sains. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, dkk. Memori inflamasi membuat sel induk epitel kulit peka terhadap kerusakan jaringan. Alam. 2017;550:475–80.

3. Placek K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Pemrograman ulang epigenetik sel-sel kekebalan dalam cedera, perbaikan, dan resolusi. Investasi J Clin. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Mobilitas nukleosom yang diatur dan kode histon. Nat Struktur Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Aktivasi transkripsi melalui asetilasi histone H4 oleh MOF, sebuah asetiltransferase yang penting untuk kompensasi dosis pada Drosophila. Sel Mol. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Asetilasi Histone H2A.Z memodulasi tambalan muatan penting. Sel Mol. 2001;7:1329–35.

7. Tie F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, dkk. Asetilasi yang dimediasi CBP dari histone H3 lisin 27 memusuhi pembungkaman polycomb Drosophila. Perkembangan. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HATs, dan HDAC: dari struktur, fungsi, dan regulasi hingga strategi baru untuk terapi dan pencegahan. Onkogen. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, dkk. Peran metilasi histone H3 lisin 27 dalam pembungkaman kelompok Polycomb. Sains. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, modifikasi inti Kouzarides T. Histone yang mengatur struktur dan dinamika nukleosom. Nat Rev Mol Sel Biol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Epigenetik dalam pengembangan. Din perkembangan. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, dkk. Peradangan kronis menginduksi program epigenetik baru yang dilestarikan dalam adenoma usus dan kanker kolorektal. Kanker Res. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, dkk. Tingginya tingkat metilasi DNA yang menyimpang pada mukosa lambung yang terinfeksi Helicobacter pylori dan kemungkinan hubungannya dengan risiko kanker lambung. Klinik Kanker Res. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Perkembangan kanker terkait peradangan pada organ pencernaan: mekanisme dan peran untuk modulasi genetik dan epigenetik. Gastroenterologi. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Menjaga penampilan NF-κB: kontrol epigenetik kekebalan atau epigenetik yang dipicu peradangan. Farmasi Biokimia. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, dkk. Stres oksidatif menyebabkan perubahan epigenetik ekspresi CDX1 dalam sel kanker kolorektal. Gen. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Interaksi antara peradangan dan perubahan epigenetik pada kanker. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, modifikasi Kirmizis A. Histone sebagai persimpangan antara diet dan umur panjang. Genet depan. 2019;10:192.

19. Delage B, Dashwood RH. Manipulasi diet dari struktur dan fungsi histon. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, dkk. Diet ketogenik dan badan keton meningkatkan efek antikanker dari blokade PD-1. Wawasan JCI. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. DJ Kominsky, Campbell EL, Colgan SP. Pergeseran metabolisme dalam kekebalan dan peradangan. J Imunol. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Diet tinggi lemak kronis pada program ayah - disfungsi sel pada anak tikus betina. Alam. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campión J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. Metilasi promotor TNFalpha dalam sel darah putih perifer: hubungan dengan sirkulasi TNF , lemak tubuh, dan asupan n-6 PUFA pada wanita muda. Sitokin. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, dkk. Metilasi DNA diubah dalam limfosit B dan NK pada manusia obesitas dan diabetes tipe 2. Metabolisme. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, dkk. Sakelar metabolisme termediasi STAT3-terlibat dalam transformasi tumor dan kecanduan STAT3. Penuaan (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com