Kemajuan Terkini dalam Epigenetika Penyakit Ginjal Terkait Usia

Abstrak:Penuaan ginjal telah menarik perhatian yang semakin besar dalam masyarakat lanjut usia saat ini, karena orang lanjut usia lebih rentan terhadap berbagai penyakitgangguan ginjalseperti cedera ginjal akut(AKI) danpenyakit ginjal kronis(CKD). Tidak ada mekanisme universal yang jelas untuk mengidentifikasipenyakit ginjal terkait usia, dan oleh karena itu, mereka menimbulkan dampak medis dantantangan kesehatan masyarakat. Epigenetika mengacu pada studi tentang modifikasi yang diwariskan dalam regulasi ekspresi gen yang tidak memerlukan perubahan dalam urutan DNA genom yang mendasarinya. Berbagai pengubah epigenetik seperti inhibitor histone deacetylases (HDAC) dan inhibitor DNA methyltransferase (DNMT) telah diusulkan sebagai biomarker potensial dan target terapi di berbagai bidang termasukpenyakit kardiovaskular, penyakit sistem kekebalan tubuh, penyakit sistem saraf, dan neoplasma. Mengumpulkan bukti dalam beberapa tahun terakhir menunjukkan bahwa modifikasi epigenetik telah terlibat dalam hal inipenuaan ginjal. Namun, belum ada tinjauan sistematis sebelumnya yang dilakukan untuk menggeneralisasi hubungan antara keduanya secara sistematisepigenetik dan penyakit ginjal terkait usia. Dalam ulasan ini, kami bertujuan untuk merangkum kemajuan terkini dalam mekanisme epigenetik penyakit ginjal terkait usia serta mendiskusikan penerapan pengubah epigenetik sebagai biomarker potensial dan target terapeutik di bidang penyakit ginjal.penyakit ginjal terkait usia. Singkatnya, jenis utama proses epigenetik termasuk metilasi DNA, modifikasi histon, dan modulasi RNA non-coding (ncRNA) semuanya telah terlibat dalam perkembangan penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia, dan penargetan terapeutik dari proses-proses ini akan menghasilkan strategi terapi baru. untuk pencegahan dan/atau pengobatan penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia.

Kata Kunci: epigenetika; modifikasi histon; Metilasi DNA; regulasi RNA non-coding;apenyakit ginjal terkait ge

KLIK DI SINI UNTUK MENGOBATI CISTANCHEPENYAKIT GINJAL BERKAITAN USIA

1. Perkenalan

Dengan pesatnya perkembangan sosial ekonomi dan peningkatan pelayanan kesehatan, angka harapan hidup masyarakat secara umum terus meningkat, sehingga mengakibatkan peningkatan proporsi penduduk lanjut usia secara signifikan [1]. Menurut statistik Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), diperkirakan akan ada sekitar dua miliar orang berusia di atas 60 tahun di seluruh dunia pada tahun 2050 [2-4]. Di antara semua masalah yang disebabkan oleh penuaan, penuaan ginjal menjadi hal yang tidak dapat diabaikan. Meskipun proses penuaan tidak secara langsung menyebabkan penyakit ginjal, namun penuaan ginjal lebih rentan terhadap berbagai faktor buruk seperti tekanan darah tinggi, diabetes, obesitas, atau kelainan ginjal primer, yang dapat berkontribusi pada perkembangan patologi ginjal. Penuaan dikaitkan dengan penurunan fungsi ginjal yang bergantung pada waktu [5,6]. Karakteristik patologis utama dari ginjal yang menua termasuk arteriosklerosis, glomerulosklerosis, atrofi tubulus, dan fibrosis interstisial [7]. Secara khusus, banyak penelitian telah menunjukkan bahwa penuaan diakui sebagai kontributor utama terhadap peningkatan kejadian cedera ginjal akut (AKI) dan penyakit ginjal kronis (CKD) pada populasi secara keseluruhan [7-9]. Selain itu, kejadian kematian akibat disfungsi ginjal meningkat secara global seiring dengan bertambahnya populasi lansia. Namun, mekanisme yang mendasari penuaan ginjal belum dijelaskan secara jelas, dan masih menjadi fokus penelitian saat ini. Oleh karena itu, untuk mengatasi tantangan penuaan populasi secara bijaksana diperlukan identifikasi akar penyebab fenomena ini serta penyelesaian masalah secara efektif, sehingga akan membawa manfaat sosial yang besar.

Sejauh ini, beberapa mekanisme telah ditemukan terkait erat dengan penurunan fungsi organ terkait usia termasuk ketidakstabilan genom, gesekan telomer, perubahan epigenetik, hilangnya proteostasis, disregulasi penginderaan nutrisi, disfungsi mitokondria, penuaan sel, dan kelelahan sel induk. perubahan komunikasi antar sel [6,10], di antaranya perubahan epigenetik adalah ciri penuaan yang baru diidentifikasi dalam dekade terakhir [6,11]. Epigenetika terutama mengacu pada studi tentang proses molekuler yang mengatur ekspresi gen serta fenotip tanpa mengubah urutan DNA primer, yang terutama melibatkan metilasi DNA, modifikasi histone pasca-translasi, remodeling kromatin, dan regulasi oleh RNA non-coding (ncRNA). Dalam beberapa tahun terakhir, peran penting perubahan epigenetik semakin mendapat perhatian karena keterlibatannya dalam berbagai proses penyakit serta fungsi fisiologis normal. Selain itu, sekarang secara umum diterima bahwa metilasi DNA dan modifikasi histon dicetak selama perkembangan embrio dan harus dipertahankan pada orang dewasa untuk kesehatan dan stabilitas fenotipik (12). Sementara itu, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa penuaan seluler dan organisme terkait erat dengan perubahan besar dalam serangkaian modifikasi epigenetik, yang menyebabkan perubahan pola ekspresi gen [13,14]. Secara khusus, akumulasi bukti telah menunjukkan bahwa perubahan epigenetik seperti metilasi DNA [15-18], modifikasi histone [19,20], dan regulasi ncRNA [21-23] terlibat dalam inisiasi dan pengembangan proses penuaan ginjal [24 ]. Baru-baru ini, modifikasi epigenetik yang menyimpang, terutama termasuk metilasi DNA [11,17], modifikasi histon [20,25,26], dan regulasi ncRNA [27,28] juga semakin terlibat dalam mendorong gangguan ginjal terkait usia. Namun, belum ada tinjauan sistematis sebelumnya yang dilakukan untuk menggeneralisasikan secara sistematis hubungan antara epigenetik dan penyakit ginjal terkait usia.

Epigenetika adalah bidang penelitian yang berkembang pesat dan terdapat minat besar dalam mengeksploitasi fenomena epigenetika sebagai biomarker diagnostik atau target terapi penyakit terkait penuaan (29). Dalam ulasan ini, kami merangkum pemahaman terkini tentang peran patofisiologis epigenetika, khususnya berfokus pada metilasi DNA, modifikasi histon, dan modulasi ncRNA, pada penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia. Pada saat yang sama, kami fokus pada potensi penggunaan perubahan epigenetik ini sebagai alat potensial untuk diagnosis dini, pengobatan, dan pencegahan penyakit ginjal terkait usia. Secara keseluruhan, kami berpendapat bahwa epigenetik memainkan peran penting dalam proses penuaan dan dapat digunakan sebagai target terapi potensial untuk pengobatan penyakit ginjal terkait usia, sehingga memerlukan penyelidikan lebih lanjut untuk memajukan pengetahuan yang relevan.

2. Fenotip dan Mekanisme Penuaan Ginjal

2.1. Mekanisme Penuaan Molekuler

Penuaan dikaitkan dengan penurunan fungsi seluler, jaringan, dan organ yang bergantung pada waktu [30], yang telah menarik perhatian luas dan keingintahuan para peneliti sepanjang sejarah umat manusia [6]. Meskipun teori penuaan radikal bebas telah diajukan sejak tahun 1956 oleh Denham Harman [31], baru pada tahun 1983, ketika strain pertama yang berumur panjang diisolasi dari Caenorhabditis elegans, era baru dalam penelitian penuaan dimulai [32 ]. Saat ini, mekanisme yang diusulkan yang berkontribusi terhadap proses penuaan termasuk ketidakstabilan genom, gesekan telomer, perubahan epigenetik, hilangnya proteostasis, deregulasi penginderaan nutrisi, disfungsi mitokondria, penuaan seluler, dan kelelahan sel induk serta perubahan komunikasi antar sel. Selain itu, proses penuaan juga sangat dipengaruhi oleh faktor eksternal [33] seperti kebiasaan hidup yang buruk dan faktor lingkungan yang merugikan, yang juga berhubungan dengan penuaan tubuh [34,35]. Sebaliknya, kebiasaan gaya hidup sehat seperti kebiasaan makan yang baik dan olahraga ringan dapat secara efektif menunda penuaan dan meningkatkan kualitas hidup populasi lanjut usia [34,35]. Terlepas dari banyaknya teori yang telah diajukan selama empat dekade terakhir untuk menjelaskan fenomena proses penuaan, mekanisme pasti yang mendorong proses mendasar penuaan belum sepenuhnya dipahami [36,37]

Meskipun proses penuaan manusia dikaitkan dengan penurunan bertahap fungsi berbagai sistem organ, terdapat variasi substansial di antara orang-orang dengan kelompok usia yang sama karena kombinasi faktor genetik dan epigenetik serta faktor lingkungan [24]. Dengan demikian, tidak ada standar emas untuk menentukan apa yang dimaksud dengan penuaan yang sehat, dan biomarker tunggal juga tidak dapat memberikan ukuran penuaan biologis yang valid dan dapat diandalkan [38]. Selama beberapa dekade terakhir, serangkaian kandidat biomarker penuaan yang berpotensi tinggi telah diusulkan dan dievaluasi, namun tidak satupun yang dapat diterapkan secara universal [39-41]. Jelasnya, penelitian yang lebih mendalam diperlukan untuk memperoleh pemahaman sistemik tentang mekanisme yang mendasari proses penuaan untuk memberikan prediksi penuaan yang akurat dan mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi terkena penyakit atau kecacatan terkait usia.

2.2. Karakteristik Patologis Penuaan Ginjal

Penuaan dikaitkan dengan penurunan fungsi ginjal yang bergantung pada waktu dan peningkatan kerentanan terhadap berbagai penyakit ginjal akut atau kronis [5,6], sehingga menimbulkan beban besar pada sistem perawatan kesehatan secara global. Untuk menemukan metode yang efisien untuk menunda penuaan ginjal, menjadi sangat penting untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang mendorong perubahan terkait usia pada ginjal [3,42]. Kesehatan ginjal bergantung pada berbagai faktor termasuk latar belakang genetik, jenis kelamin, ras, stres oksidatif, dan peradangan kronis serta faktor epigenetik (misalnya metilasi DNA, modifikasi histon), yang semuanya memainkan peran penting dalam proses penuaan ginjal. 43]. Meskipun data yang dihasilkan dari percobaan sel dan hewan menunjukkan berbagai jalur yang berpotensi penting dalam penuaan ginjal (Gambar 1), data yang mendukung keterlibatan jalur tersebut pada manusia saat ini masih jarang, dan diperlukan penelitian tambahan.

Gambar 1. Diagram skema mekanisme utama dan fenotip penuaan ginjal. Seiring bertambahnya usia, terjadi perubahan signifikan baik pada fungsi maupun struktur ginjal. Berbagai jalur terkait usia berkontribusi terhadap perubahan hasil ginjal pada orang lanjut usia.

Dengan bertambahnya usia, terjadi perubahan permanen pada ginjal baik pada tingkat mikroskopis dan makroskopis serta klinis dan fungsional. Telah dilaporkan bahwa berat ginjal menurun dari dekade ketiga hingga kedelapan kehidupan, dengan penurunan paling tajam terjadi setelah usia 50 tahun [44,45], namun analisis pencitraan menunjukkan bahwa volume parenkim ginjal tetap tidak berubah [46]. Hal ini mungkin disebabkan oleh hipertrofi kompensasi nefron yang tidak terpengaruh sebagai respons terhadap hilangnya nefron yang disebabkan oleh glomerulosklerosis dan atrofi tubular [47]. Sejumlah perubahan struktural terjadi pada ginjal seiring bertambahnya usia, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, terutama termasuk berkurangnya jumlah nefron, penurunan ukuran total nefron, ketebalan membran basal glomerulus (GBM), glomerulosklerosis, fibrosis interstitial, arteriosklerosis, dan atrofi tubulus, yang pada akhirnya menyebabkan penurunan plasma ginjal (RPF) dan laju filtrasi glomerulus (GFR) [3,48]. Selain itu, penuaan ginjal menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap kondisi buruk seperti stres oksidatif, mediator inflamasi, dan faktor fibrotik [49,50].

Secara kolektif, perubahan struktural dan fungsional ginjal yang berkaitan dengan usia ini dapat mempengaruhi ginjal terhadap berbagai gangguan ginjal akut atau kronis.

2.3. Disfungsi Ginjal Terkait Usia

Untuk pemahaman yang lebih baik tentang proses penuaan, untuk melakukan intervensi secara efektif, membedakan perbedaan antara proses penuaan alami dan disfungsi terkait usia sangatlah penting [51]. Poin ini sangat relevan dengan berbagai penyakit yang berkaitan dengan usia, namun khususnya relevan dalam konteks penyakit ginjal. Meskipun penuaan itu sendiri tidak menyebabkan penyakit ginjal, perubahan struktural dan fungsional yang berkaitan dengan usia dapat mempengaruhi individu yang menua terhadap berbagai penyakit ginjal [7]. Misalnya, dalam kondisi buruk seperti cedera reperfusi iskemia (IRI) dan racun akibat nefrotoksisitas, orang lanjut usia mengalami peningkatan kerentanan terhadap AKI [42,52]. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kejadian CKD pada orang tua adalah 3-13 kali lebih tinggi dibandingkan pada orang yang lebih muda [53,54]. Selain itu, terdapat bukti bahwa penuaan seluler terlibat dalam patogenesis penyakit ginjal diabetik (DKD), dan hiperglikemia juga berkontribusi terhadap penuaan seluler pada DKD [55,56]. Meskipun penuaan sel ginjal adalah penyebab utama hilangnya atau hilangnya sel parenkim parenkim atau sel tubulus yang berkaitan dengan usia, penuaan sel tidak selalu berperan buruk pada semua penyakit ginjal. Misalnya, penyakit ginjal polikistik autosomal dominan (ADPKD) disebabkan oleh proliferasi sel epitel tubulus ginjal yang tidak terkendali, dan penghambat CDK, roscovitine, dapat mengurangi perkembangan ADPKD terutama dengan mendorong penuaan seluler [57,58]. Saat ini, meskipun perubahan karakteristik ginjal akibat penuaan telah dijelaskan dengan baik, perbedaan antara penuaan normal dan penyakit ginjal terkait usia memerlukan penjelasan lebih lanjut. Memahami etiologi penuaan ginjal dan penyakit ginjal terkait usia memungkinkan pengembangan intervensi profilaksis yang rasional serta strategi pengobatan baru yang ditargetkan untuk disfungsi ginjal. Hasil penelitian saat ini menunjukkan bahwa perubahan epigenetik yang disebabkan oleh berbagai etiologi (misalnya uremia, penuaan seluler, psikologis, gaya hidup, dan berbagai patogen) dapat memicu perkembangan penyakit ginjal terkait usia (Gambar 2) [24]. Sementara itu, semakin diketahui bahwa modifikasi epigenetik pada perkembangan ginjal embrionik dan dewasa saling berhubungan dan disregulasi mempengaruhi penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia [12]. Dengan demikian, pemahaman lebih lanjut tentang regulasi modifikasi epigenetik dalam perkembangan ginjal embrionik dan dewasa akan meningkatkan pemahaman kita tentang mekanisme molekuler penyakit ginjal terkait usia dan mengembangkan pengobatan baru untuk melawan penyakit ini.

Secara keseluruhan, dari penelitian-penelitian yang dilakukan saat ini, kita dapat menyimpulkan bahwa meskipun kemajuan besar telah dicapai dalam pemahaman proses penuaan ginjal dan penurunan fungsi ginjal yang terkait, patogenesis penyakit ginjal terkait usia masih belum terjawab dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Gambar 2. Lanskap epigenetik memediasi interaksi antara etiologi dan disfungsi ginjal terkait usia. Etiologi eksogen dan endogen dapat menyebabkan perubahan pada lanskap epigenetik yang berdampak pada penuaan dan fisiologi ginjal.

3. Epigenetika dan Penyakit Ginjal Terkait Usia

Saat ini, mekanisme yang bertanggung jawab atas penurunan fungsi organ terkait usia belum sepenuhnya dipahami, namun semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa perubahan epigenetik, terutama termasuk metilasi DNA yang menyimpang, modifikasi histone pasca-translasi, dan regulasi oleh ncRNA, memainkan peran penting dalam berbagai hal. gangguan manusia yang berkaitan dengan usia seperti neurodegeneratif [59], penyakit kardiovaskular [60], dan stenosis tulang belakang degeneratif [61] serta berbagai penyakit ginjal [24,62]. Pada bagian berikut, kami akan merangkum pengetahuan terkini tentang implikasi epigenetik pada penyakit ginjal terkait usia.

3.1. Metilasi DNA pada Penyakit Ginjal Terkait Usia

Meskipun modifikasi kovalen pada basa DNA telah dijelaskan sejak tahun 1948 oleh Hotchkiss (63), baru pada tahun 1969 Griffifith dan Mahler mengusulkan bahwa modifikasi ini mungkin melibatkan modulasi ekspresi gen (64). Secara khusus, modifikasi utama pada DNA eukariota adalah 5-metilsitosin (5mC) [65], yang terutama terjadi pada posisi kelima cincin pirimidin sitosin. Metilasi DNA, mekanisme epigenetik pertama yang diidentifikasi, yang terjadi terutama pada dinukleotida sitosin-fosfat-guanin (CpG) dalam wilayah promotor gen [66], terlibat dalam pengaturan ekspresi gen melalui penghambatan faktor transkripsi spesifik yang mengikat DNA atau merekrut mediator kromatin. remodeling (misalnya, enzim pengubah histon) [67-70]. Pada mamalia, pola metilasi DNA secara rutin dibentuk dan dipertahankan oleh tiga DNA methyltransferases (DNMT) [70,71] termasuk DNMT1, DNMT3a, dan DNMT3b, sedangkan sebaliknya, demetilasi DNA dapat dicapai oleh enzim ten-eleven translocation (TET) melalui konversi 5mC menjadi 5-hidroksimetilsitosin (5hmC) [72,73].

Regulasi dinamis metilasi dan demetilasi DNA merupakan salah satu mekanisme regulasi epigenetik terpenting dalam sel eukariotik, yang hingga saat ini belum sepenuhnya dipahami. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa metilasi DNA yang menyimpang pada situs CpG tertentu dapat berfungsi sebagai biomarker sensitif untuk mengidentifikasi individu yang berisiko terkena penyakit terkait usia [61,74]. Secara khusus, penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia seperti CKD dan ESRD merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama di seluruh dunia karena tingginya morbiditas pada populasi lanjut usia. Beberapa penelitian telah mengeksplorasi hubungan antara pola metilasi DNA dan penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia [75-77]. Misalnya, sebuah penelitian baru-baru ini menyelidiki perubahan genom dalam metilasi DNA dalam sampel biopsi ginjal yang diperoleh dari 95 donor ginjal sehat berusia 16 hingga 73 tahun [11]. Sebanyak 92.778 situs metilasi CpG diidentifikasi berhubungan secara signifikan dengan usia donor melalui analisis perubahan genom dalam metilasi DNA (lebih dari 800,000 situs CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Meskipun beberapa studi asosiasi genom dan studi asosiasi epigenom telah mengidentifikasi perubahan signifikan dalam metilasi DNA seiring dengan penuaan dan penyakit ginjal terkait usia, saat ini masih ada kekurangan bukti langsung yang menunjukkan bahwa perubahan dalam pola ekspresi gen tertentu serta perubahan gen Metilasi DNA spesifik mempengaruhi penuaan ginjal [17,18]. Sebuah penelitian yang lebih baru telah memberikan bukti kuat untuk mengungkap ciri-ciri epigenetik penting dari penuaan ginjal [17]. Baru-baru ini, Gao dan rekannya melaporkan bahwa injeksi kronis D-galaktosa (D-gal) yang disebabkan oleh penuaan atau penuaan alami pada ginjal menyebabkan penghambatan yang signifikan terhadap KLOTHO dan faktor antipenuaan, faktor nuklir yang diturunkan dari eritroid 2-seperti 2 (NRF2) ekspresi , disertai dengan peningkatan ekspresi DNMTs (subtipe DNMT1, DNMT3a, dan DNMT3b) serta hipermetilasi promotor gen NRF2 dan KLOTHO [17]. Pemberian agen demetilasi DNA, SGI-1027 dan OLP, secara efektif mengurangi metilasi DNA dari promotor NRF2 dan KLOTHO dan mengurangi perubahan perubahan struktural dan fungsional terkait penuaan yang disebabkan oleh D-gal pada ginjal tikus. Khususnya, efek penuaan anti-ginjal dari SGI-1027 pada tikus penuaan yang diinduksi D-gal secara signifikan dihapuskan dengan membungkam KLOTHO in vivo. Dari penelitian ini, kita dapat menyimpulkan bahwa disregulasi DNMT1/3a/3b secara signifikan berkontribusi terhadap proses penuaan ginjal dan intervensi epigenetik dengan agen demetilasi DNA dapat mengurangi perubahan penuaan ginjal, menunjukkan bahwa perubahan pola ekspresi gen tertentu dan metilasi DNA genom memang bisa. mempengaruhi proses penuaan ginjal. Dengan demikian, pengembangan strategi terapi yang bertujuan membalikkan perubahan epigenetik yang merugikan terkait usia akan berkontribusi pada pengembangan intervensi terapi baru yang dapat menunda atau meringankan penuaan ginjal dan gangguan ginjal terkait usia.

Dari penelitian terbaru mengenai metilasi DNA pada penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia (Tabel 1), kita dapat menyimpulkan bahwa metilasi DNA mungkin memiliki fungsi pengaturan yang penting baik pada penuaan ginjal normal maupun penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia. Namun demikian, penelitian ini masih jauh dari cukup untuk menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasari perubahan metilasi DNA pada penyakit ginjal yang berkaitan dengan usia. Selain itu, sebagian besar investigasi ini kurang memiliki validasi eksperimental in vivo. Oleh karena itu, penelitian yang lebih sistematis yang berfokus pada perubahan metilasi DNA pada penyakit ginjal terkait usia dan aplikasi klinis diperlukan di masa depan.

Tabel 1. Metilasi DNA padapenyakit ginjal terkait usia.