Penilaian Kembali Disfungsi Metabolik pada Neurodegenerasi: Fokus Pada Fungsi Mitokondria dan Sinyal Kalsium Bagian 1

Abstrak

Mekanisme seluler dan molekuler yang mendorong degenerasi saraf masih belum jelas. Kegagalan uji klinis baru-baru ini, diagnosis yang sulit, etiologi yang tidak pasti, dan kurangnya terapi kuratif mendorong kami untuk memeriksa kembali hipotesis lain mengenai patogenesis neurodegeneratif.

Penyakit neurodegeneratif yang sulit dicegah, seperti Alzheimer, Parkinson, dan Alzheimer. Penyakit-penyakit ini secara serius dapat mempengaruhi ingatan dan kualitas hidup pasien.

Meskipun penyakit-penyakit ini tidak dapat dicegah, kita dapat mengambil langkah-langkah untuk memperlambat perkembangan dan dampaknya. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa menjaga kesehatan tubuh dan otak dapat membantu kita melawan penyakit ini dengan lebih baik dan melindungi ingatan kita.

Teknik relaksasi yang menekankan fokus dan pemikiran mendalam, seperti meditasi dan yoga, dapat membantu meningkatkan daya ingat dan kesehatan otak. Selain itu, bersosialisasi, mengikuti kegiatan kelompok, membaca, dan mempelajari ilmu baru juga dapat membantu kita menjaga otak tetap aktif dan kuat.

Menjaga kebiasaan gaya hidup sehat, seperti pola makan seimbang, tidur yang cukup, olahraga yang benar, serta menghindari obat-obatan dan alkohol, juga dapat membantu kita menjaga kesehatan tubuh. Tubuh yang sehat akan mengalirkan darah ke otak dengan lebih baik, sehingga efektif melawan penyakit neurodegeneratif.

Meskipun langkah-langkah ini tidak dapat menjamin bahwa kita kebal terhadap penyakit neurodegeneratif, langkah-langkah ini dapat membantu kita meningkatkan daya ingat, melindungi kesehatan otak, dan memberi kita lebih percaya diri dan keberanian ketika menghadapi tantangan-tantangan ini. Bagaimanapun, kita harus mempunyai sikap positif dan melakukan yang terbaik untuk menjaga gaya hidup sehat dan melindungi otak kita.

Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Laporan terbaru menetapkan bahwa disregulasi mitokondria dan kalsium terjadi lebih awal pada banyak penyakit neurodegeneratif (NDD), termasuk penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, dan lain-lain. Namun, bukti molekuler kausal mengenai kontribusi mitokondria dan metabolik terhadap patogenesis masih belum mencukupi.

Di sini kami merangkum data yang mendukung hipotesis bahwa disfungsi mitokondria dan metabolik disebabkan oleh beragam etiologi neuropatologi.

Kami memberikan tinjauan literatur terkini dan komprehensif dan menafsirkan bahwa metabolisme mitokondria yang rusak adalah bagian hulu dan utama dari agregasi protein dan hipotesis dogmatis NDD lainnya.

Terakhir, kami mengidentifikasi kesenjangan dalam pengetahuan dan mengusulkan modulasi terapeutik pertukaran mCa2+ dan fungsi mitokondria untuk mengurangi gangguan metabolisme dan mengobati NDD.

Kata Kunci: Mitokondria, Metabolisme, Kalsium, Neurodegenerasi, Penyakit Alzheimer, Penyakit Parkinson, Penyakit Huntington.

Perkenalan

Otak mengkonsumsi 20% ATP tubuh saat istirahat, meskipun hanya menyumbang 2% dari massa tubuh [1]. Kebutuhan energi otak yang tinggi mendukung transmisi saraf, pelepasan potensial aksi, pengembangan sinapsis, pemeliharaan sel-sel otak, plastisitas saraf, dan aktivitas seluler yang diperlukan untuk pembelajaran dan memori [2,3]. Di neuron, sebagian besar energi dikonsumsi untuk transmisi sinaptik.

Pensinyalan potensial aksi mewakili kebutuhan metabolik terbesar kedua, dan diperkirakan bahwa 400-800 juta molekul ATP digunakan untuk membangun kembali gradien elektrokimia (Na+ keluar, K+ masuk, pada membran plasma) setelah produksi potensial aksi tunggal [4].

Permintaan energik neuron menghasilkan ketergantungan besar pada mitokondria untuk produksi ATP melalui fosforilasi oksidatif (OxPhos) [4]. Setiap disfungsi di mitokondria dapat mengurangi kapasitas energetik OxPhos dan dapat menimbulkan peralihan ametabolik dari OxPhos ke glikolisis (efek mirip Warburg) sebagai upaya kompensasi untuk mempertahankan ATP seluler dalam konteks stres neurodegeneratif [5,6].

Namun, pergeseran OxPhos-ke-glikolisis dalam jangka panjang dapat mengakibatkan krisis bioenergi dan membuat neuron lebih rentan terhadap stres oksidatif dan kematian sel saraf [7,8].

Penyakit neurodegeneratif (NDD) ditandai dengan berbagai ciri seluler, termasuk hilangnya neuron, disfungsi neuron di wilayah otak tertentu, agregasi protein berbeda, gangguan pembersihan protein, disfungsi mitokondria, stres oksidatif, peradangan saraf, cacat transportasi aksonal, dan kematian sel. .

Banyaknya patologi seluler menunjukkan bahwa terdapat mekanisme molekuler umum/pusat yang mendorong NDD [9, 10]. Selain produksi ATP, mitokondria merupakan pusat dari banyak jalur metabolisme dan fungsi seluler yang penting, termasuk penyesuaian sinyal kalsium intraseluler (iCa2+), regulasi kematian sel, sintesis lipid, sinyal ROS, dan kualitas seluler. kontrol [11].

Gangguan fungsi dan metabolisme mitokondria tampaknya mendasari beberapa NDD seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD), dan lain-lain [12, 13].

Saat ini, sebagian besar terapi NDD hanya meredakan gejala saja, dan belum ada obat yang dapat menghambat degenerasi saraf [14-16]. Perubahan mitokondria/gangguan energi otak diperkirakan terjadi pada tahap penyakit tanpa gejala sebelum timbulnya gejala klinis [14, 17, 18]. Hal ini mendukung gagasan bahwa cacat metabolisme mitokondria mungkin menjadi pendorong atau bahkan pemrakarsa proses neurodegeneratif.

Selain itu, beberapa terapi yang meningkatkan fungsi mitokondria telah dilaporkan berkhasiat dalam model NDD [19-21].

Kalsium mitokondria (mCa2+) adalah pengatur penting fungsi mitokondria. Dalam matriks, mCa2+ mengatur aktivitas siklus TCA dengan ketat dan meningkatkan keluaran metabolisme. Namun, kelebihan mCa2+ dapat mengganggu respirasi mitokondria, meningkatkan produksi spesies oksigen reaktif (ROS), dan mengaktifkan kematian sel [22].

Di sini, kami berhipotesis bahwa disfungsi mCa2+ adalah kejadian seluler awal yang mengganggu metabolisme mitokondria dan mendorong serta memperburuk neuropatologi.

Mendefinisikan dasar molekuler fungsi mitokondria dan metabolisme pada NDD akan membantu menentukan peristiwa dan jalur seluler baru serta kejadian temporal dalam perkembangan NDD untuk mengidentifikasi target terapi baru untuk berbagai kondisi neurologis.

Di sini, kita meninjau kemajuan terkini dalam pemahaman kita tentang peran penting metabolisme mitokondria dan mendiskusikan bagaimana gangguan sinyal mCa2+ dapat menjadi penyebab dan berperan penting dalam degenerasi saraf.

Bukti gangguan metabolisme mitokondria pada NDD

Strategi untuk memerangi NDD secara umum tidak berhasil dan terfokus pada pengurangan gejala dan modifikasi penyakit. Studi klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa gangguan metabolisme energi berkorelasi dengan berbagai cacat neurologis, menyoroti peluang terapi baru [14]. Di sini kami menguraikan berbagai cacat metabolisme mitokondria yang sangat terkait dengan perkembangan degenerasi saraf.

Penyakit Alzheimer (AD)AD adalah bentuk demensia yang paling umum dan ditandai dengan hilangnya memori yang tidak dapat diperbaiki karena disfungsi saraf, diskoneksitivitas, dan kematian sel.

FamilialAD (FAD) disebabkan oleh mutasi patogen pada protein prekursor amiloid (APP) atau presenilin (PS1 dan PS2) yang menyebabkan produksi berlebih, pembelahan tidak tepat, dan akumulasi amiloid-beta (A).

Fenotipe penyakit prognostik berhubungan dengan pembentukan plak A, neurofibrillary tangles (NFTs, terdiri dari protein mikrotubulus tau), kegagalan sinaptik, penurunan sintesis neurotransmitter asetilkolin, dan peradangan kronis [9].

Sebagian besar strategi terapi berfokus pada metabolisme dan pembersihan A karena data praklinis dan klinis yang luas mendukung peran kausal dalam perkembangan AD [23, 24].

Menurut "hipotesis kaskade amiloid," Agregasi dapat memulai serangkaian peristiwa, termasuk patologi tau, stres oksidatif, peradangan, disregulasi kalsium neuron (Ca{0}}), dan perubahan metabolisme, yang berujung pada hilangnya sel saraf dan patogenesis AD [25]. Namun hipotesis ini tidak sepenuhnya menjelaskan etiologi bentuk sporadis AD (SAD) yang mencakup 90-95% demensia terkait AD.

Hipotesis alternatifnya adalah protein tau yang terkait dengan mikrotubulus menjadi hiperfosforilasi, mengakibatkan defek transpor aksonal organel (termasuk mitokondria), disfungsi sinaptik, dan kematian sel [26]. Pada jaringan otak kortikal dari pasien AD dan model tikus, tau dilaporkan berinteraksi dengan transporter dan kompleks mitokondria, mengakibatkan disfungsi mitokondria dan patologi AD [27, 28].

Namun, tampaknya ada korelasi terbatas antara tingkat keparahan penurunan kognitif dan pembentukan plak amiloid atau tau [29, 30], menunjukkan bahwa metabolisme dan pemrosesan A /tau mungkin bukan penyebab, atau setidaknya penyebab tunggal, penyakit ini. Konsisten dengan penelitian sebelumnya, data sekuensing RNA dari pasien AD juga menunjukkan bahwa akumulasi A dan tau mungkin bukan mediator penyakit ini [31,32].

Selain itu, uji klinis terapi yang menargetkan produksi A /tau, metabolisme, dan pembersihan secara universal menunjukkan sedikit kemanjuran sehingga kemungkinan terdapat mekanisme proksimal lain dari patogenesis AD [33, 34]. Disfungsi mitokondria tampaknya merupakan kejadian utama pada DA yang mendahului deposisi A, sinaptik. degenerasi, dan pembentukan NFT.

Untuk mendukung konsep ini, sel hibrid sitoplasma (cybrid) yang dihasilkan dari mitokondria trombosit pasien SAD dilaporkan mengalami defisiensi kompleks I dan kompleks IV rantai transpor elektron (ETC), berkurangnya potensi membran mitokondria (Δψm), perubahan morfologi mitokondria, peningkatan Oligomerisasi generasi andtau (diulas dalam [35]).

Mikroskop elektron transmisi (TEM) menunjukkan mitokondria yang lebih kecil dengan perubahan struktur krista dan penurunan kandungan mitokondria pada tikus dan pasien AD [36-38].

Selain itu, fibroblas yang berasal dari pasien SAD juga menunjukkan gangguan dinamika mitokondria, bioenergi, dan disregulasi Ca2+ [17, 39]. Perubahan morfologi mitokondria pada DA mungkin disebabkan oleh pergeseran keseimbangan fisi/fusi mitokondria dan penurunan inbiogenesis [40]. Yang penting, bukti eksperimental menunjukkan bahwa perubahan bioenergi pada DA mendahului pembentukan plak A [41].

Data yang mendukung defisit metabolik pada AD pertama kali diterbitkan pada awal tahun 1980an dari studi 2-[18F] fuoro2-deoxy-D-glucose (FDG) positron Emission Tomography (PET), yang menunjukkan penurunan metabolisme glukosa pada AD. korteks parietal, temporal, dan frontal pasien AD [42-44].

Jaringan otak postmortem yang diisolasi dari pasien AD menunjukkan penurunan aktivitas enzim metabolik mitokondria untuk piruvat dehidrogenase (PDH) [45,46], alpha-ketoglutarate dehydrogenase (-KGDH) [46], isocitrate dehydrogenase (ICDH) [47], dan IV kompleks atau sitokrom-c -oksidase (COX) [48-50]. Selain itu, aktivitas suksinat dehidrogenase (SDH) dan malat dehidrogenase (MDH) meningkat pada otak pasien AD [51].

Data microarray [52] dan analisis bioinformatika dari empat set data transkriptome [53] menunjukkan adanya penurunan regulasi yang signifikan pada gen OxPhos yang dikodekan nuklir di hipokampus pasien AD.

Data yang lebih baru mengkonfirmasi adanya gangguan aktivitas ATP sintase karena hilangnya subunit protein yang sensitif terhadap oligomisin di otak pasien FAD dan SAD. Berkurangnya fungsi PDH, seperti dicatat dalam AD, membatasi perpindahan piruvat ke dalam siklus TCA, sehingga menyebabkan akumulasi piruvat. dan mendukung metabolisme anaerobik.

Metabolisme anaerobik menyebabkan produksi asam laktat dan selanjutnya mengurangi ketersediaan asetil-KoA, yang selanjutnya menurunkan OxPhos. Pengamatan ini menunjukkan pergeseran metabolik dari OxPhos ke glikolisis dapat terjadi seiring perkembangan AD.

Pergeseran ini mungkin merupakan respon kompensasi untuk meningkatkan produksi energi melalui glikolisis, yang penting dalam konteks disfungsi mitokondria [5, 6]. Menariknya, aktivitas PDH, -KGDH, dan ICDH dilaporkan dikontrol oleh kalsium, sehingga menunjukkan adanya hubungan yang jelas antara kadar mCa2+dan patogenesis AD, yang akan dibahas pada bagian selanjutnya.

Sebuah penelitian baru-baru ini juga menunjukkan bahwa berkurangnya serapan piruvat mitokondria pada sel pengekspres FAD-PS2-dapat menimbulkan gangguan pada bioenergi dan sintesis ATP mitokondria [13].

Mekanisme fuks piruvat mitokondria yang rusak dikaitkan dengan hiper-aktivasi glikogen-synthase-kinase-3 (GSK3), yang menurunkan hubungan heksokinase 1 dengan mitokondria dan mengganggu kestabilan kompleks pembawa piruvat mitokondria [13].

Demikian pula, -KGDHi sensitif terhadap stres oksidatif, dan berkurangnya aktivitas pada fibroblas mutan PS1 (M146L) menunjukkan kemungkinan mekanisme defisiensi metabolik yang bergantung pada ROS [18, 55]. Stres oksidatif, seperti yang terlihat pada otak penderita AD (56), dilaporkan meningkatkan ekspresi SDHA (salah satu dari empat subunit kompleks II, SDH) yang dikodekan nuklir (57,58), dan aktivitas MDH (59).

Singkatnya, perubahan pada enzim metabolik utama dapat membahayakan kemampuan neuron untuk menghasilkan ATP melalui OxPhos dan menjadi pemicu awal stres seluler pada DA.

Selain kompromi energi, berkurangnya pasokan asetil-CoA yang disebabkan oleh penurunan metabolisme glukosa atau penurunan aktivitas PDH mengganggu sintesis neurotransmitter asetilkolin (ACh).

AChi dihasilkan dari kolin dan asetil-KoA oleh kolinasetiltransferase. Setelah sintesis, ACh diangkut melalui proses yang memakan ATP dan disimpan dalam vesikel sinaptik [60].

Hilangnya sintesis ACh pada DA menyebabkan transmisi neurotransmisi kolinergik tidak efektif [61, 62]. Hal ini memberikan hubungan nyata antara kompromi energik dan disfungsi saraf pada DA.

For more information:1950477648nn@gmail.com