Dasar Pemikiran Dan Desain Proyek Pengobatan Presisi Ginjal.

Abstrak

Penyakit ginjal kronis (CKD) dan cedera ginjal akut (AKI) adalah penyakit umum, heterogen, dan tidak wajar. Karakterisasi mekanis CKD dan AKI pada pasien dapat memfasilitasi pendekatan pengobatan yang presisi untuk pencegahan, diagnosis, dan pengobatan. Proyek Pengobatan Presisi Ginjal bertujuan untuk mendapatkan biopsi ginjal secara etis dan aman dari peserta dengan CKD atau AKI, membuat atlas ginjal referensi, dan mencirikan subkelompok penyakit untuk mengelompokkan pasien berdasarkan fitur molekuler penyakit, karakteristik klinis, dan hasil terkait. Tujuan tambahannya adalah untuk mengidentifikasi sel kritis, jalur, dan target untuk terapi baru dan strategi pencegahan. Proyek ini adalah studi kohort prospektif multisenter pada orang dewasa dengan CKD atau AKI yang menjalani biopsi ginjal protokol untuk tujuan penelitian.

Investigasi ini berfokus pada penyakit ginjal yang paling umum dan karena itu secara substansial membebani kesehatan masyarakat, termasuk CKD yang dikaitkan dengan diabetes atau hipertensi dan AKI yang dikaitkan dengan cedera iskemik dan toksik. Referensi jaringan ginjal (misalnya, biopsi donor ginjal hidup) juga akan dievaluasi. Patologi tradisional dan digital akan digabungkan dengan analisis transkriptomik, proteomik, dan metabolomik dari jaringan ginjal serta fenotipe klinis yang dalam untuk analisis subkelompok dan analisis sistem biologi yang diawasi dan tidak diawasi. Peserta akan diikuti secara prospektif selama sepuluh tahun untuk memastikan hasil klinis. Jenis sel, lokasi, dan fungsi akan dicirikan dalam kesehatan dan penyakit dalam atlas jaringan ginjal online yang terbuka dan dapat dicari. Semua data dari Proyek Pengobatan Presisi Ginjal akan tersedia untuk digunakan secara luas oleh para ilmuwan, dokter, dan pasien.

Cedera ginjal akut adalah penurunan fungsi ginjal secara tiba-tiba karena berbagai faktor. Ini dapat disebabkan oleh faktor-faktor seperti infeksi, obat-obatan, penyumbatan ginjal, reaksi transfusi, trauma, iskemia ginjal, dll. Dengan pengobatan yang tepat, fungsi ginjal biasanya kembali, tetapi jika ginjal rusak parah, gejala penyakit ginjal kronis dapat berkembang. Dalam penemuan kami, Cistanche mempengaruhi cedera ginjal akut, Cistanche juga mengandung berbagai senyawa alami dan asam amino, yang dapat melindungi struktur dan fungsi sel tubulus ginjal, dan mendorong perbaikan dan regenerasi sel tubulus ginjal, sehingga mendorong pemulihan dan pemulihan. perbaikan ginjal.

Klik manfaat cistanche tubulosa

Penafian Penerbit:

Ini adalah file PDF dari artikel yang telah mengalami penyempurnaan setelah diterima, seperti penambahan halaman sampul dan metadata, dan pemformatan agar mudah dibaca, tetapi ini belum menjadi versi definitif dari catatan. Versi ini akan mengalami penyalinan tambahan, penyusunan huruf, dan peninjauan sebelum diterbitkan dalam bentuk akhirnya, tetapi kami menyediakan versi ini untuk memberikan visibilitas awal artikel. Harap dicatat bahwa, selama proses produksi, kesalahan dapat ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal terkait.

Pengungkapan

Konsultasi laporan IHdB untuk Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio, dan Ironwood. JK melaporkan konsultasi untuk Aethlon; AM Farmasi; Medis yang cerdik/bioMérieux; bintang; Transplantasi Balsem; Baxter; Sitosorben; GE; Cuci Hepa; Terapi Indalo; Jafron; Terapi Lowell; Mallinkrodt; MDSG; Nxtahap; Oncogna; Oxford PG; PhotoPhage; Potrero; RenalSense; TES Pharma dan saham ekuitas di PhotoPhage. Dewan penasihat laporan KK untuk Goldfinch Bio, Boston. Dewan penasehat laporan SR untuk Bayer. JS melaporkan hubungan dengan Maze dan Goldfinch Bio. KS melaporkan ekuitas di SygnaMap. Konsultasi laporan KT untuk Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk, dan Bayer. SW melaporkan hubungan dengan Harvard Clinical Research Institute/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. JH (Himmelfarb) melaporkan konsultasi untuk Pfizer, dewan penasehat untuk RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics, dan pendiri AKTIV-X.

Kata kunci

penyakit ginjal kronis; cedera ginjal akut; obat presisi; diabetes; hipertensi.

Perkenalan

Penyakit ginjal kronis (CKD) dan cedera ginjal akut (AKI) adalah penyakit umum yang tidak wajar yang mengakibatkan beban yang signifikan pada pasien, keluarga mereka, dan masyarakat. Di antara orang dewasa di Amerika Serikat, prevalensi CKD setinggi 14 persen (37 juta orang), dengan prevalensi 25 persen atau lebih untuk mereka yang menderita diabetes atau hipertensi.1,2 AKI mempengaruhi 10-15 persen dari semua yang dirawat di rumah sakit. pasien, dengan tingkat insiden yang sangat tinggi di antara pasien dengan sepsis dan kondisi lain yang memerlukan masuk ke unit perawatan intensif.3,4 CKD dan AKI keduanya dapat berkembang menjadi gagal ginjal, dan orang dengan CKD dan AKI mengalami tingkat kejadian kardiovaskular, infeksi, dan mortalitas.4–7 Secara global, sebagai akibatnya, CKD dan AKI dikaitkan dengan morbiditas yang luar biasa.6

Kemajuan luar biasa telah dibuat dalam pemahaman kita tentang patofisiologi CKD dan AKI. Misalnya, banyak jalur telah terlibat dalam perkembangan CKD karena diabetes, genotipe APOL1 diidentifikasi sebagai penentu kuat CKD di Afrika Amerika, dan jalur molekuler yang memediasi kerusakan ginjal iskemik telah digambarkan.8-11

Meskipun demikian, beberapa terapi telah terbukti untuk mencegah CKD atau perkembangannya, dan saat ini tidak ada pendekatan manajemen yang terbukti untuk mencegah atau memperbaiki perjalanan AKI.6 Model hewan, meskipun penting untuk mengevaluasi mekanisme cedera, seringkali tidak merekapitulasi penyakit manusia dengan tepat. , dan intervensi yang efektif dalam model ini tidak perlu diperluas ke manusia.12,13 Pada manusia, keadaan penyakit individu dan jalur yang terkena jarang diketahui, sebagian karena jaringan ginjal tidak diperoleh secara rutin untuk analisis dalam perawatan klinis. Bersama-sama, rintangan ini menyulitkan untuk memprioritaskan target pengembangan obat, menerapkan uji klinis yang efektif dari agen terapeutik baru, dan menerjemahkan pengetahuan untuk kesehatan ginjal manusia.14–17

Alasan untuk obat presisi ginjal

CKD dan AKI didiagnosis dan diklasifikasikan secara kasar, terutama didasarkan pada perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) dan ekskresi protein urin untuk CKD dan perubahan jangka pendek dalam kreatinin serum dan keluaran urin untuk AKI.4,18,19 Meskipun berguna untuk penentuan stadium dan epidemiologi , evaluasi klinis ini tidak memiliki wawasan terperinci tentang mekanisme molekuler yang mendasari atau cedera struktural yang berkontribusi terhadap heterogenitas CKD dan AKI, termasuk perbedaan yang dapat menyebabkan perbedaan ras dan etnis yang diketahui dalam risiko penyakit ginjal.

Kurangnya dasar mekanistik dalam taksonomi penyakit ginjal saat ini memiliki konsekuensi yang signifikan untuk identifikasi mekanisme penyakit baru, pengembangan target terapi, dan perawatan klinis rutin. Sebagai contoh, mekanisme molekuler yang penting dari penyakit ginjal manusia bisa sulit untuk ditemukan ketika hadir dalam subset pasien yang relatif kecil. Selain itu, jika terapi secara efektif menargetkan mekanisme molekuler yang relevan, manfaat pengobatan tersebut dalam uji klinis atau praktik klinis dapat diencerkan di antara pasien dengan jalur penyakit berbeda yang tidak ditargetkan oleh intervensi.20 Teka-teki ini memberikan alasan untuk pengembangan baru definisi penyakit berbasis mekanisme molekuler, memungkinkan terapi yang ditargetkan pada proses molekuler spesifik yang bertanggung jawab untuk cedera ginjal dan perkembangannya pada pasien atau subkelompok pasien dengan fenotip penyakit molekuler serupa.

Pengobatan presisi mengacu pada strategi pencegahan dan pengobatan yang mempertimbangkan variabilitas individu.21 Ketika mantan Presiden Barack Obama mengumumkan Inisiatif Pengobatan Presisi pada tahun 2015, dia menyebut pengobatan presisi sebagai "memberikan perawatan yang tepat, pada waktu yang tepat, setiap saat ke orang yang tepat.22" Pendekatan ini memerlukan pemahaman yang mendetail tentang dasar molekuler kesehatan dan penyakit. Kemajuan teknologi sekarang menawarkan peluang yang belum pernah terjadi sebelumnya untuk menginterogasi sel dan jalur kritis menggunakan fenotip molekuler yang dalam, termasuk analisis DNA, RNA, protein, dan metabolit.

Pada tahun 2016, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) mengadakan lokakarya untuk mengeksplorasi apakah dan bagaimana obat presisi dapat digunakan untuk meningkatkan diagnosis dan pengelolaan CKD dan AKI. Dalam lokakarya tersebut, pasien, dokter, peneliti akademik, ahli bioetika, dan perwakilan industri membahas peluang, sumber daya, dan hambatan untuk memperoleh dan menginterogasi jaringan ginjal manusia untuk memajukan pengobatan presisi ginjal. Pada tahun yang sama, NIDDK merilis serangkaian Permohonan untuk Proyek Pengobatan Presisi Ginjal (KPMP), yang dimulai pada musim gugur 2017.

Tujuan keseluruhan

KPMP berusaha untuk mendefinisikan kembali CKD dan AKI dengan mengintegrasikan fenotip molekuler yang dalam dengan karakteristik klinis, patologi digital, dan hasil klinis. Secara khusus, tujuan keseluruhan KPMP adalah untuk (1) mendapatkan biopsi ginjal secara etis dan aman dari peserta dengan CKD atau AKI, (2) membuat atlas ginjal referensi, (3) mencirikan subkelompok penyakit untuk mengelompokkan pasien berdasarkan mekanisme molekuler penyakit. dan hasil terkait, dan (4) mengidentifikasi sel kritis, jalur, dan target untuk terapi baru. Pada akhirnya, pendekatan ini memungkinkan diagnosis jalur penyakit utama pada tingkat individu, mengidentifikasi target yang menjanjikan untuk intervensi, memfasilitasi evaluasi intervensi baru melalui uji klinis yang ditargetkan, membantu memvalidasi biomarker untuk diagnosis dan pengobatan, dan mempromosikan penerapan obat presisi untuk pasien dengan CKD dan AKI.

Pencapaian tujuan KPMP membutuhkan jaringan ginjal dari manusia dengan bentuk umum CKD dan AKI. Pasien yang memiliki CKD yang dikaitkan dengan diabetes atau hipertensi atau AKI yang dikaitkan dengan cedera iskemik atau toksik jarang menjalani biopsi ginjal, atau melakukannya hanya jika tampilan klinisnya tidak biasa. Akibatnya, studi biopsi ginjal yang diindikasikan secara klinis mungkin menunjukkan penyebab penyakit yang tidak biasa atau gagal mengidentifikasi mekanisme penyakit yang paling umum. Secara efektif mengevaluasi heterogenitas presentasi CKD dan AKI, oleh karena itu, memerlukan pendaftaran kohort baru dari orang-orang yang bersedia menjadi sukarelawan untuk menyumbangkan jaringan ginjal yang kemungkinan besar tidak akan menjalani biopsi ginjal sebagai bagian dari perawatan klinis biasa. Oleh karena itu, tujuan pertama KPMP adalah untuk mendapatkan jaringan secara etis dan aman dari peserta penelitian tersebut.

Hasil utama KPMP adalah atlas ginjal yang memetakan jenis dan fungsi sel dalam kesehatan dan penyakit. Atlas akan menjadi alat interaktif yang mengintegrasikan data molekuler dengan presentasi klinis, data pencitraan, dan hasil klinis. Nomenklatur ginjal (ontologi) standar dan dapat diinterpretasikan oleh mesin akan dikembangkan untuk mendukung berbagi data dan integrasi serta konstruksi alat baru untuk analisis data. Data molekuler yang dihasilkan oleh pengujian baru yang dikembangkan, dioptimalkan, dan diterapkan oleh penyelidik KPMP akan diintegrasikan dengan patologi digital dan fenotip klinis menggunakan pendekatan sistem biologi untuk menghasilkan subtipe penyakit baru dan target untuk terapi (Gambar 1).23,24

Organisasi studi

KPMP secara luas mencakup pasien, ahli nefrologi, ahli radiologi, ahli patologi, penyedia perawatan primer, intensifivis, koordinator penelitian, manajer proyek, ahli etika, ahli informatika, ilmuwan penelitian dari berbagai disiplin ilmu, dan pihak lain yang berinvestasi dalam peningkatan kesehatan orang dengan penyakit ginjal. Situs rekrutmen dan situs interogasi jaringan dihubungkan dan diatur oleh hub pusat yang berisi inti administratif, pusat koordinasi data, dan pusat visualisasi data (https://kpmp.org/consortium-members/). Studi ini diawasi oleh tiga badan independen, termasuk Dewan Pemantau Keamanan Data, Dewan Peninjau Institusional pusat (Universitas Washington, St. Louis), dan Panel Pakar Eksternal yang dibentuk oleh NIDDK.

Pasien mengemudikan KPMP

Ciri khas KPMP adalah terbentuknya kemitraan yang adil dengan pasien penyakit ginjal. Pasien telah terlibat secara integral dalam KPMP selama durasi penuh dan di semua tingkat proses desain.25 Pasien dengan penyakit ginjal diikutsertakan dalam lokakarya NIDDK 2016 tentang pengobatan presisi ginjal untuk memandu pendekatan yang etis dan layak untuk biopsi ginjal yang berfokus pada penelitian. . Pasien dari semua lokasi KPMP juga diundang untuk menghadiri rapat pertama Komite Pengarah KPMP, dan pasien awal kemudian bekerja sama dengan peneliti untuk merekrut perwakilan lain untuk menunjukkan keragaman populasi target KPMP.

Saat protokol penelitian dikembangkan, pasien menginformasikan studi tentang praktik terbaik untuk keterlibatan dan berpartisipasi dalam menyusun formulir persetujuan KPMP (Tabel 1). Pengembangan protokol dipengaruhi oleh perspektif pasien tentang manfaat dan beban prosedur studi. Pasien sangat menganjurkan untuk mendaftarkan populasi studi yang beragam dan representatif, melibatkan peserta studi yang terdaftar sebagai mitra penelitian, dan mengembalikan hasil studi dengan cara yang sepenuhnya transparan dan tepat waktu. Pasien diwakili di setiap Komite KPMP, termasuk Komite Pengarah, di mana mereka berpartisipasi aktif dan memimpin sebagai rekan. Kontribusi ini telah membantu membuat protokol penelitian sesuai untuk peserta potensial dan memastikan bahwa produk akhir KPMP akan diorientasikan secara optimal terhadap nilai dan preferensi pasien.

Desain studi

KPMP adalah studi kohort prospektif multisenter dari orang dengan CKD atau AKI yang menjalani biopsi ginjal protokol pada awal studi. Protokol studi lengkap dan manual prosedur terperinci tersedia secara bebas di kpmp.org/researcher-resources. KPMP berfokus pada penyakit ginjal yang paling banyak terjadi dan karenanya membebani kesehatan masyarakat secara substansial. Untuk CKD, ini adalah presentasi yang dikaitkan secara klinis dengan diabetes, hipertensi, atau keduanya. Untuk AKI, ini adalah presentasi yang dikaitkan dengan sepsis, iskemik, atau cedera toksik. Beberapa pasien yang telah ditawarkan biopsi ginjal untuk indikasi klinis dapat memilih untuk berpartisipasi dalam protokol penelitian KPMP daripada biopsi klinis standar dan menyediakan jaringan tambahan untuk tujuan penelitian. Namun, diharapkan sebagian besar peserta yang secara sukarela berpartisipasi dalam KPMP tidak akan menjalani biopsi ginjal.

Strategi pendaftaran meliputi perekrutan dari pertemuan perawatan klinis (misalnya klinik, ruang gawat darurat, atau rawat inap di rumah sakit), sumber daya informasi kesehatan elektronik (misalnya pendaftar dan catatan kesehatan elektronik yang ada), dan jaringan komunitas dan penjangkauan. Pendekatan spesifik lokasi mengoptimalkan strategi rekrutmen sesuai dengan pengaturan perawatan kesehatan setempat dan populasi studi target mereka. Pusat koordinasi data KPMP memantau karakteristik demografi dan penyakit dari peserta yang terdaftar, membandingkan karakteristik ini dengan populasi sasaran yang mendasarinya, dan memasukkan data ini kembali ke lokasi perekrutan untuk memprioritaskan upaya perekrutan sesuai kebutuhan. Untuk tujuan ini, dewan penasehat komunitas di setiap lokasi perekrutan memfasilitasi keterlibatan populasi pasien lokal dan kelompok advokasi.

Informed consent dipandang sebagai proses longitudinal yang mencakup pasien, penasehat tepercaya pasien, penyedia klinis, dan staf KPMP terlatih dan berlangsung selama berhari-hari (untuk AKI) hingga berminggu-minggu (untuk CKD), tergantung pada presentasi klinis. Prosesnya termasuk menyediakan akses ke materi pendidikan yang luas selain persetujuan tertulis dan dirancang untuk memastikan bahwa peserta sepenuhnya memahami ruang lingkup penelitian dan kemungkinan risikonya.

Kriteria inklusi dirancang untuk mendaftarkan populasi yang secara luas mewakili kondisi klinis ini, termasuk presentasi klinis awal (Tabel 2). Untuk CKD, peserta dibatasi pada mereka dengan perkiraan GFR lebih besar dari atau sama dengan 30 mL/min/1.73m2 untuk meningkatkan kemungkinan mengidentifikasi kelainan yang memulai dan menyebarkan penyakit yang relatif dini, memberikan kesempatan terbesar untuk intervensi.

Untuk AKI, kriteria kelayakan dirancang untuk memilih peserta dengan CKD dasar minimal, yang dapat mengacaukan identifikasi mekanisme khusus untuk AKI. Pasien yang menjalani biopsi ginjal perkutan lebih lanjut diharuskan untuk memiliki kreatinin serum yang tinggi yang dipertahankan atau disertai dengan bukti cedera parenkim, sedangkan pasien yang menjalani biopsi ginjal laparotomi (biasanya dalam pengaturan gawat darurat akut) memiliki seperangkat kriteria inklusi yang lebih luas yang dirancang untuk termasuk AKI dini atau risiko tinggi AKI segera. Populasi khusus juga terdaftar. Untuk CKD, orang dengan diabetes tipe 1 lama tanpa bukti CKD (resistor penyakit ginjal diabetik) dievaluasi untuk mencari jalur yang terkait dengan perlindungan dari CKD. Untuk AKI, orang yang menjalani laparotomi eksplorasi yang memiliki bukti disfungsi ginjal dini atau berisiko tinggi berkembangnya AKI pasca operasi menjalani biopsi terbuka pada saat operasi.

Kriteria pengecualian dirancang terutama untuk melindungi keselamatan peserta. Kriteria eksklusi ini didasarkan pada literatur yang diterbitkan dan pengalaman klinis dan sebagian besar berfokus pada pengurangan risiko perdarahan (Tabel 2). Kriteria tambahan mengecualikan orang dengan penyakit ginjal yang sudah diselidiki oleh studi kohort besar lainnya (misalnya orang dengan gangguan glomerulus dan penyakit ginjal polikistik) dan mereka dengan skenario klinis yang tidak biasa yang kelainan uniknya mungkin mendasari penyakit tetapi jumlah peserta yang akan direkrut tidak mencukupi untuk menarik kesimpulan yang berarti mengenai patogenesis.

Peserta diikuti selama 10 tahun sejak biopsi ginjal melalui kombinasi kunjungan studi tahunan dan kunjungan jarak jauh interval untuk mendokumentasikan peristiwa penting secara klinis, termasuk hilangnya fungsi ginjal, gagal ginjal, rawat inap interval, kejadian kardiovaskular, dan kematian ( Tabel 3). Peserta yang terdaftar untuk AKI memiliki kunjungan studi tambahan secara langsung tiga bulan setelah biopsi ginjal untuk menetapkan garis dasar pascaAKI klinis. Pengawasan catatan kesehatan elektronik dan database nasional seperti Sistem Data Ginjal Amerika Serikat dan Indeks Kematian Nasional akan melengkapi pendekatan ini, terutama untuk tindak lanjut jangka panjang. Biorepository ekstensif dari serum, plasma, dan leukosit yang bersirkulasi diawetkan untuk analisis DNA dan RNA, sampel urin waktu dan tempat, dan sampel tinja dikumpulkan pada saat biopsi ginjal dan kunjungan studi langsung. Sampel biorepository disimpan untuk proyek masa depan yang bertujuan untuk lebih memahami patogenesis penyakit dan untuk mengembangkan dan memvalidasi biomarker yang mencerminkan heterogenitas penyakit. Saat ini belum ada rencana untuk mengulang biopsi ginjal di KPMP, namun hal ini dapat dipertimbangkan di masa mendatang.

Biopsi ginjal

Inti dari protokol penelitian KPMP adalah biopsi ginjal, yang digunakan untuk menghasilkan diagnosis berbasis histologi tradisional serta fenotipe molekuler baru. Perilaku etis biopsi ginjal merupakan persyaratan mutlak KPMP dan telah menjadi fokus diskusi selama perencanaan dan pengembangan. Secara umum, selama proses perencanaan, dokter dan ilmuwan berpikir bahwa sementara biopsi ginjal pada populasi yang direncanakan kadang-kadang menghasilkan informasi yang berguna untuk diagnosis atau prognosis, sebagian besar peserta tidak mungkin mendapatkan manfaat langsung dari biopsi mereka.

Perwakilan pasien mengungkapkan konsep manfaat potensial yang lebih luas, menilai pengetahuan tentang proses penyakit mereka bahkan jika itu tidak mengubah terapi medis serta kesempatan untuk berkontribusi secara altruistis kepada komunitas mereka melalui penemuan. Terlepas dari manfaat potensialnya, biopsi ginjal memiliki risiko yang melekat, termasuk risiko komplikasi serius seperti kebutuhan transfusi darah, rawat inap, kehilangan ginjal, dan kematian.27,28 KPMP melakukan tinjauan sistematis terhadap komplikasi biopsi ginjal untuk menghitungnya. risiko bagi calon peserta dan penyedianya.29 Selain itu, KPMP bertujuan untuk meminimalkan risiko ini dan mengungkapkannya melalui proses informed consent yang komprehensif yang transparan dan menghormati otonomi individu. Selain itu, KPMP secara prospektif akan mengumpulkan data tentang manfaat (bagi peserta dan penyedia layanan klinis) dan risiko untuk menyempurnakan persetujuan berdasarkan informasi dari waktu ke waktu dan mengukur hasil biopsi dengan lebih baik untuk masyarakat luas.

Prinsip panduan dalam melakukan biopsi ginjal adalah mengoptimalkan keselamatan pasien. Keselamatan telah ditekankan di seluruh KPMP dengan mengembangkan budaya keselamatan, protokol berorientasi keselamatan khusus, dan prosedur untuk memantau dan mengadaptasi protokol sesuai kebutuhan (Tabel 4). Banyak elemen dari protokol biopsi ginjal KPMP yang dibakukan, sementara beberapa elemen bersifat fleksibel untuk disesuaikan dengan keahlian prosedural di masing-masing lokasi perekrutan KPMP.

Semua biopsi ginjal perkutan dilakukan oleh operator bersertifikat KPMP yang berpengalaman menggunakan 16-jarum pengukur dan panduan pencitraan waktu nyata. Operator bersertifikat KPMP harus menunjukkan bahwa mereka telah menyelesaikan 35 biopsi selama dua tahun terakhir dengan tingkat komplikasi utama kurang dari 10 persen , dan 85 persen biopsi harus memadai untuk diagnosis. Maksimal lima lintasan diperbolehkan untuk mencapai tujuan tiga inti biopsi. Operator mungkin ahli nefrologi atau ahli radiologi. Untuk peserta yang menjalani laparotomi terbuka, ahli bedah akan melakukan biopsi menggunakan 16-jarum pengukur dengan visualisasi langsung ginjal. Daftar periksa digunakan untuk memastikan bahwa semua biopsi hanya dilakukan dalam kondisi yang sesuai, termasuk memastikan bahwa tanda-tanda vital dan parameter laboratorium berada dalam batas aman. Kejadian tidak diharapkan secara prospektif dipastikan dan dipantau oleh Komite Keamanan dan Ajudikasi KPMP internal serta Dewan Pemantau Keamanan Data eksternal dan Dewan Tinjauan Institusi tunggal.

Pemrosesan dan analisis jaringan ginjal

Salah satu tantangan utama KPMP adalah memaksimalkan penggunaan jaringan ginjal terbatas yang tersedia untuk diagnosis patologis tradisional dan evaluasi molekuler multipel. Untuk tujuan ini, ahli patologi, peneliti, dan ahli nefrologi yang menjangkau semua lokasi KPMP melakukan upaya kolaboratif untuk merancang protokol konsensus untuk memproses jaringan biopsi ginjal (Gambar 2). Protokol tersebut diinformasikan oleh serangkaian studi percontohan dan menggabungkan kontrol kualitas yang ketat di setiap langkah. Jaringan biopsi ginjal diprioritaskan oleh ahli patologi di ruang biopsi, dan inti biopsi yang paling optimal dipilih untuk evaluasi histologis tradisional menggunakan algoritme yang tersedia di kpmp.org/researcher-resources/. Inti diagnostik ini diproses secara lokal di lokasi rekrutmen untuk mikroskop cahaya, imunofluoresensi, dan mikroskop elektron, dan laporan patologi klinis berdasarkan inti ini dibuat dan dikembalikan ke peserta dan tim perawatan klinis. Setiap jaringan yang tersisa dari inti ini kemudian dikirim ke biorepositori pusat untuk penggunaan penelitian agar tersedia untuk situs interogasi jaringan untuk studi pencitraan multipleks. Dua inti lainnya diproses secara cepat untuk fenotip molekuler dalam dan dibekukan untuk diangkut ke biorepositori pusat di University of Michigan.

Semua situs secara resmi menunjukkan kesiapan untuk biopsi ginjal dan pengawetan jaringan, termasuk sertifikasi untuk menjaga kemahiran. Semua reagen dan persediaan dikirim sebagai kit standar yang telah diberi label sebelumnya dari biorepositori pusat. Slide yang dihasilkan di situs rekrutmen dipindai secara terpusat untuk dilihat dan dianalisis secara digital, dan jaringan yang dialokasikan untuk studi penelitian dikirim ke biorepositori pusat dan kemudian didistribusikan ke situs interogasi jaringan.

Teknologi yang diterapkan pada pencitraan rentang jaringan ginjal, transkriptomik, proteomik, dan metabolisme spasial (Gambar 2). Teknologi ini diharapkan berkembang, dan teknologi tambahan akan ditambahkan. Kontrol kualitas ditekankan selama pemrosesan dan analisis, termasuk perhatian yang cermat terhadap kondisi praanalitik seperti penanganan dan penyimpanan jaringan, keandalan pengujian, perbandingan lintas teknologi, dan pergeseran serta pergeseran pengujian dari waktu ke waktu.

Referensi jaringan ginjal

Referensi jaringan ginjal yang diinterogasi menggunakan teknologi KPMP diperlukan untuk mengisi atlas ginjal dalam kesehatan dan menyediakan konteks untuk penyakit ginjal. Nephrectomy dan jaringan ginjal donor yang telah meninggal telah digunakan dalam studi percontohan KPMP untuk mengoptimalkan protokol dan mengembangkan versi awal atlas referensi.30,31 Namun, metode pengadaan ini tunduk pada artefak termasuk iskemia yang secara substansial dapat mengubah ekspresi gen dan protein serta metabolit. kandungan dalam jaringan. Oleh karena itu, KPMP sedang mengembangkan kemitraan dan protokol untuk mendapatkan sumber referensi jaringan ginjal sehat yang lebih baik dari donor ginjal hidup serta orang-orang tanpa penyakit ginjal yang terbukti secara klinis yang menjalani prosedur ginjal invasif, misalnya nefrolitotomi perkutan untuk nefrolitiasis terisolasi. Jaringan referensi ini akan diproses dan diinterogasi menggunakan protokol KPMP dan dimasukkan ke dalam atlas jaringan KPMP.

Hasil studi

KPMP memastikan serangkaian hasil yang konsisten dengan tujuan menyeluruhnya (Tabel 3). Ini dimulai dengan evaluasi risiko dan manfaat dari biopsi ginjal itu sendiri karena pengalaman dengan biopsi ginjal pada populasi target terbatas. Hasil biopsi ginjal dipastikan melalui kuesioner prospektif yang diberikan kepada peserta, dokter, dan peneliti studi serta pengawasan yang cermat terhadap efek samping. Selain itu, pengembangan atlas jaringan ginjal sumber terbuka dan subtipe penyakit berbasis molekuler dianggap sebagai hasil eksplisit dari KPMP.

KPMP juga mengikuti peserta untuk hasil kesehatan yang lebih tradisional, termasuk perkembangan CKD, hasil AKI (untuk peserta AKI), dan acara kesehatan lainnya, sebagaimana didefinisikan dalam Tabel 4. Data untuk hasil ini diperoleh melalui pengawasan catatan kesehatan elektronik, USRDS registri, dan indeks kematian nasional selain kunjungan studi langsung dan jarak jauh. Upaya komprehensif dilakukan untuk mempertahankan peserta untuk tindak lanjut klinis, dengan perwakilan pasien di seluruh KPMP dan dewan penasehat komunitas lokasi perekrutan memainkan peran kunci dalam mengembangkan dan menerapkan rencana keterlibatan dan retensi yang komprehensif.

Ukuran sampel

Saat ini, tidak ada cukup data untuk menghitung estimasi daya yang andal atau ukuran sampel yang diperlukan untuk mencapai tujuan KPMP. Oleh karena itu, KPMP berencana untuk mendaftarkan 200 peserta, jumlah yang dinilai aman dan layak mengingat kompleksitas protokol klinis, selama fase pertama (hingga pertengahan-2022). Biopsi dari peserta ini akan digunakan untuk mengevaluasi keamanan, menghasilkan versi awal atlas ginjal referensi (bersama dengan jaringan referensi), dan mengidentifikasi subkelompok penyakit berbasis mekanisme awal. Selain itu, biopsi dari peserta ini akan digunakan untuk memahami variabilitas dalam sel ginjal dari garis keturunan yang sama, antara jenis sel yang berbeda, pada sampel jaringan dari individu yang sama, antara individu dengan subtipe penyakit ginjal yang sama, antara subtipe penyakit, dan dalam asosiasi dari subtipe penyakit dengan hasil klinis untuk populasi yang diteliti dan teknologi yang digunakan oleh KPMP. Data ini akan memandu penghitungan ukuran sampel untuk pekerjaan mendatang.

atlas ginjal

Sebuah atlas jaringan ginjal baru yang mencirikan jenis sel, lokasi, dan fungsi dalam kesehatan dan penyakit akan menjadi produk utama dari upaya KPMP. Atlas ini akan mengintegrasikan patologi digital, transkriptomik, proteomik, dan metabolomik dengan data klinis, menyajikan serangkaian peta jaringan ginjal dua dan tiga dimensi multiskalar yang dikurasi, dan menawarkan alat analisis dan visualisasi untuk pengguna (Gambar 3). Ontologi akan dikembangkan untuk mengintegrasikan komponen-komponen ini secara semantik dan menghubungkannya ke sumber daya data pelengkap. Atlas tersebut akan berisi data tentang jaringan referensi bebas penyakit klinis untuk membantu memahami struktur dan fungsi ginjal secara lebih rinci serta kumpulan data yang berisi hasil dari peserta KPMP terdaftar dengan CKD atau AKI, yang ditentukan menggunakan biopsi ginjal dan karakteristik klinis terperinci. Algoritme canggih akan digunakan untuk melihat histologi digital dan mencari fitur struktural secara real time. Atlas ginjal akan dapat diakses melalui kpmp.org dan akan memberikan akses ke semua data yang diproses dan mentah (setelah dibersihkan) yang dihasilkan oleh KPMP. Portal masuk akan dibuat untuk jenis pengguna yang biasanya diantisipasi, termasuk dokter, ahli patologi, ilmuwan, dan pasien.

Platform sumber terbuka

KPMP disusun sebagai platform sumber terbuka untuk secara cepat berbagi data baru dengan pasien, dokter, dan ilmuwan yang menyelidiki kesehatan dan penyakit ginjal atau menyelidiki biologi manusia secara luas. Dengan demikian, penyelidik KPMP berkomitmen untuk menyediakan data untuk publik segera setelah melewati kontrol kualitas internal, dimulai pada musim semi 2020, sekaligus melindungi privasi peserta. Untuk itu, data KPMP tersedia untuk diunduh, dapat diakses melalui website KPMP, kpmp.org. Data yang membawa risiko identifikasi individu memerlukan persetujuan penggunaan data untuk akses yang menetapkan bahwa tidak akan ada upaya untuk mengidentifikasi ulang peserta. Kebijakan, protokol, dan manual prosedur berbagi data KPMP juga tersedia secara gratis dari situs web studi.

Untuk memaksimalkan integrasi, diseminasi, dan kolaborasi, KPMP mengembangkan dan memanfaatkan ontologi untuk mengklasifikasikan semua data yang terkumpul. Ontologi adalah sistem yang mengklasifikasikan gejala, tanda, kondisi, dan hubungannya. Menggunakan ontologi umum dapat memfasilitasi penggabungan data lintas penelitian.32 KPMP telah mengambil peran kepemimpinan dalam mengembangkan dan menyempurnakan ontologi penyakit ginjal. Misalnya, KPMP menyelenggarakan pertemuan ontologi internasional yang berfokus pada ginjal di Seattle, WA selama musim panas 2018.

Kemitraan

KPMP juga mendorong kemitraan baru, termasuk kemitraan dengan penyelidik akademik, sistem kesehatan, dan industri. Kemitraan tersebut secara aktif diminta melalui permintaan pengumuman peluang pendanaan (https://kpmp.org/opportunitypool/) dan juga dapat dimulai melalui aplikasi studi tambahan untuk mengakses peserta atau sampel KPMP. Hibah perjalanan kompetitif ditawarkan untuk mempresentasikan poster penelitian pada pertemuan Komite Pengarah KPMP, yang secara khusus dianjurkan untuk diterapkan oleh penyelidik muda. Selain itu, KPMP dirancang untuk berintegrasi dan bersinergi dengan upaya atlas lainnya, seperti HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org), dan Human Cell Atlas (https: //www.humancellatlas.org/). Kolaborasi eksternal KPMP dan kebijakan studi tambahan tersedia di kpmp.org.

Tantangan

Tantangan awal KPMP termasuk mengembangkan protokol baru yang aman, etis, ketat, layak, dan dapat diterima oleh peserta. Laporan ini menyoroti aspek dasar dari protokol ini, dan laporan lebih lanjut akan memberikan detail tambahan mengenai keterlibatan pasien, pemrosesan dan patologi jaringan, interogasi molekuler, dan visualisasi data. Masih banyak tantangan tambahan. Kontrol kualitas harus dipertahankan selama pengumpulan dan analisis jaringan dan data. Jumlah jaringan ginjal yang terbatas harus dibagi di antara beberapa teknologi informatif, termasuk teknologi baru yang menjanjikan yang muncul selama penelitian. Jumlah peserta yang cukup harus didaftarkan untuk mengatasi semua sumber variabilitas, yang ruang lingkupnya belum sepenuhnya ditentukan. Status jaringan ginjal pada satu snapshot dalam waktu harus terkait dengan penyakit yang berkembang dari waktu ke waktu dan hasil klinis jangka panjang. Data fenotipe klinis yang kaya pada fungsi ginjal di atas dan di luar eGFR dan albuminuria mungkin diperlukan untuk membuat klasifikasi penyakit baru. Data akan tersedia untuk penggunaan publik dengan cara yang mempromosikan integrasi dengan sumber pelengkap, dengan mengandalkan metadata umum dan ontologi yang memerlukan pengembangan lebih lanjut.

Visi untuk masa depan

KPMP adalah inisiatif baru yang berupaya mendefinisikan ulang dan mengklasifikasi ulang penyakit ginjal umum dengan menggabungkan fenotip molekuler mendalam dengan karakteristik klinis, patologi digital inovatif, dan hasil klinis yang relevan. Data yang dihasilkan oleh KPMP akan meningkatkan basis pengetahuan untuk berbagai penelitian di dalam dan di luar nefrologi, yang disusun dalam atlas jaringan ginjal dan disebarluaskan melalui platform sumber terbuka. Tujuan jangka pendek dari pekerjaan ini termasuk mengembangkan subtipe penyakit ginjal berbasis mekanisme baru yang umum tetapi heterogen dan untuk membantu mengidentifikasi dan memprioritaskan target intervensi. Kemajuan tersebut akan mendukung uji klinis, memungkinkan uji coba platform dan metode inovatif lainnya untuk menguji diagnostik dan perawatan baru.33

Dalam prosesnya, KPMP bertujuan untuk mendefinisikan kembali diagnosis dan pemahaman CKD dan AKI. Ini akan secara komprehensif menilai peran biopsi ginjal dalam diagnosis dan pengobatan penyakit ginjal ini. Metode baru analisis molekuler, patologi digital, teknik pencitraan, dan bioinformatika diharapkan menjadi standar untuk diagnosis penyakit ginjal, dan protokol baru dapat dikembangkan untuk mengurangi risiko biopsi ginjal, memfasilitasi pemilihan pasien yang tepat, dan mengidentifikasi mereka yang mungkin mendapat manfaat paling banyak dari prosedur ini. Kontribusi ini harus meningkatkan profil manfaat-risiko dari biopsi ginjal dan meningkatkan penggunaannya dalam praktek klinis. Pasien sendiri dapat diberdayakan untuk meminta opsi biopsi ginjal dari penyedia mereka. Selain itu, biomarker dapat dikembangkan untuk mengidentifikasi patologi ginjal secara akurat. Pengobatan presisi ginjal menawarkan banyak sekali peluang untuk meningkatkan ilmu pengetahuan dan kesehatan, dan KPMP bersama dengan inisiatif penelitian serupa akan merangsang minat pada nefrologi untuk memikat generasi baru agar berinovasi di atas landasan KPMP.

Pada akhirnya, tujuan KPMP adalah untuk meningkatkan kesehatan pasien dengan dan berisiko penyakit ginjal dengan memungkinkan diagnosis dan pengobatan tingkat individu. Untuk mencapai tujuan ini, peneliti KPMP bermaksud memajukan kesehatan presisi ginjal dengan mengklasifikasikan subkelompok penyakit untuk mengelompokkan pasien berdasarkan mekanisme molekuler penyakit dan mengidentifikasi sel dan jalur kritis sebagai target untuk strategi klinis baru. Data akan divisualisasikan dan disebarluaskan melalui atlas jaringan ginjal baru dan dibagikan secara terbuka untuk mengkatalisasi pendekatan diagnostik dan terapeutik baru untuk CKD dan AKI.

Referensi

1. Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit. Situs web Sistem Pengawasan Penyakit Ginjal Kronis. https://nccd.cdc.gov/CKD (diakses 26 Agustus 2019.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, dkk. Manifestasi Klinis Penyakit Ginjal Di Antara Orang Dewasa AS Dengan Diabetes, 1988–2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Dukungan Keputusan Klinis untuk AKI di Rumah Sakit. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, Grup KAGW. Diagnosis, evaluasi, dan penatalaksanaan cedera ginjal akut: ringkasan KDIGO (Bagian 1). Perawatan Kritis 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Bintang RA, Kimmel PL. Cedera ginjal akut dan penyakit ginjal kronis sebagai sindrom yang saling berhubungan. N Engl J Med 2014; 371(1): 58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, dkk. Kesehatan Ginjal Global 2017 dan Selanjutnya Peta Jalan untuk Menutup Kesenjangan dalam Perawatan, Penelitian, dan Kebijakan. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, dkk. Asosiasi tindakan penyakit ginjal dengan kematian dan penyakit ginjal stadium akhir pada individu dengan dan tanpa diabetes: meta-analisis. Lancet 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Terapi generasi berikutnya untuk penyakit ginjal kronis. Ulasan Alam Penemuan Obat 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, dkk. Asosiasi varian trypanolytic ApoL1 dengan penyakit ginjal di Afrika Amerika. Sains (New York, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Patofisiologi Yang L. seluler cedera ginjal akut iskemik. J Clin Investasikan 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD (plus) homeostasis dalam kesehatan dan penyakit ginjal. Ulasan Alam Nefrologi 2020; 16(2): 99–111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Model tikus nefropati diabetik. Pendapat terkini dalam nefrologi dan hipertensi 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3rd, Alpers CE, Bottinger EP, dkk. Model tikus nefropati diabetik. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, dkk. AKI: jalan ke depan. Jurnal Klinis Masyarakat Nefrologi Amerika: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, dkk. Nefropati diabetik: dialog nasional. Jurnal Klinis Masyarakat Nefrologi Amerika: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, dkk. Meningkatkan terapi dan perawatan CKD: Dialog Nasional. Jurnal Klinis Masyarakat Nefrologi Amerika: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, dkk. Dialog nasional penelitian ginjal: bersiap untuk maju. Jurnal Klinis Masyarakat Nefrologi Amerika: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. Pedoman praktik klinis KDIGO untuk manajemen lipid pada penyakit ginjal kronis. Ginjal Int Suppl 2013; 3(3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. Sistem Klasifikasi CKD di Era Kedokteran Presisi. Klinik J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, dkk. Obat yang memenuhi dasar molekuler penyakit ginjal diabetik: menjembatani dari mekanisme molekuler ke obat yang dipersonalisasi. Transplantasi Nephrol Dial 2015; 30 Supl 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Inisiatif baru dalam pengobatan presisi. N Engl J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Sambutan Presiden tentang Pengobatan Presisi. 1 30, 2015. Tersedia di: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (diakses 20 November 2019).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Sistem biologi primer: metode dan pendekatan dasar. Esai dalam biokimia 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Pendekatan biologi sistem integratif untuk pengobatan presisi pada penyakit ginjal diabetes. Diabetes, Obesitas & Metabolisme 2018; 20 Supl 3: 6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Bintang RA. Bagaimana Keterlibatan Masyarakat Meningkatkan Penelitian NIDDK. Klinik J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Mikroskopi urin dikaitkan dengan tingkat keparahan dan memburuknya cedera ginjal akut pada pasien rawat inap. Klinik J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Komplikasi perdarahan dari biopsi ginjal asli: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Am J Kidney Dis 2012; 60(1): 62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, dkk. Komplikasi Terkait Biopsi Ginjal pada Pasien Rawat Inap dengan Penyakit Ginjal Akut. Jurnal Klinis Masyarakat Nefrologi Amerika: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, dkk. Tinjauan Sistematis dan Meta-analisis Komplikasi Biopsi Ginjal Asli. CJASN [sedang dicetak] 2020.

30. Danau BB, Chen S, Hoshi M, dkk. Pipa sekuensing RNA nukleus tunggal untuk menguraikan anatomi molekuler dan patofisiologi ginjal manusia. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, dkk. Transkriptomik sel tunggal mengidentifikasi biomarker endotel remisi glomerulosklerosis segmental fokal. Wawasan JCI 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, dkk. Ontologi Fenotipe Manusia pada 2017. Penelitian asam nukleat 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Inovasi Desain Uji Coba untuk Mempercepat Kemajuan Terapeutik pada Penyakit Ginjal Kronis: Beralih dari Uji Coba Tunggal ke Platform Berkelanjutan. Klinik J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com