Piroptosis Di Garis Depan Imunitas Antikanker

Abstrak

Resistensi tumor terhadap apoptosis dan lingkungan mikro tumor imunosupresif adalah dua kontributor utama terhadap respons terapeutik yang buruk selama intervensi kanker. Piroptosis, jalur kematian sel terprogram litik dan inflamasi yang berbeda dari apoptosis, kemudian memicu minat besar di kalangan peneliti kanker karena potensinya untuk dimanfaatkan secara klinis dan mengatasi masalah ini. Bukti terbaru menunjukkan bahwa induksi piroptosis pada sel tumor menyebabkan respon inflamasi yang kuat dan regresi tumor yang nyata. Yang mendasari efek antitumornya, piroptosis dimediasi oleh protein gastrin pembentuk pori yang memfasilitasi aktivasi dan infiltrasi sel kekebalan melalui pelepasan sitokin pro-inflamasi dan bahan imunogenik setelah pecahnya sel. Namun, mengingat sifat inflamasinya, piroptosis yang menyimpang juga dapat terlibat dalam pembentukan lingkungan mikro yang mendukung tumor, sebagaimana dibuktikan dengan peningkatan regulasi protein gastrin pada kanker tertentu. Dalam ulasan ini, jalur molekuler yang menyebabkan piroptosis diperkenalkan, diikuti dengan gambaran umum tentang hubungan yang tampaknya terjerat antara piroptosis dan kanker. Kami menjelaskan apa yang diketahui mengenai dampak piroptosis pada kekebalan antikanker dan memberikan wawasan tentang potensi memanfaatkan piroptosis sebagai alat dan menerapkannya pada strategi antikanker baru atau yang sudah ada.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Kata Kunci: Piroptosis, Imunitas antitumor, Gasdermin, kanker, Lanskap imun

Latar belakang

Meskipun sudah lama menghindari penemuan, keberadaan dan signifikansi fisiologis jalur kematian sel terprogram (PCD) yang berbeda dari apoptosis telah mendapatkan perhatian yang meningkat dalam beberapa tahun terakhir, sebagian karena tingginya prevalensi resistensi apoptosis pada tumor [1]. Dari berbagai bentuk ini, piroptosis, PCD nekrotik dan litik, membedakan dirinya dari yang lain karena kemampuannya menginduksi respons inflamasi yang kuat [2]. Mirip dengan nekroptosis, suatu bentuk nekrosis terprogram, piroptosis diyakini ada terutama sebagai pertahanan terhadap patogen dengan memicu respons antimikroba melalui pelepasan konten seluler imunogenik, termasuk pola molekul terkait kerusakan (DAMP) dan sitokin inflamasi [3]. Tidak seperti nekroptosis, yang dimediasi oleh pseudokinase mirip domain garis keturunan campuran (MLKL) dan independen caspase (4), piroptosis dimediasi oleh protein keluarga gastrin (GSDM) dan, seperti apoptosis, sebagian besar bergantung pada caspase (5). Bentuk lain dari nekrosis teregulasi, seperti ferroptosis, juga baru-baru ini muncul [6-10] dan dibandingkan dengan nekrosis dan apoptosis pada Tabel 1.

Upaya untuk mengatasi kanker dan dampak globalnya yang serius telah berulang kali membawa kita menghadapi tipuan kematian dan deteksi sel kanker. Meskipun masih merupakan proses yang relatif tidak jelas, piroptosis merupakan cara yang berpotensi dimanfaatkan dan ampuh untuk tidak hanya memotong resistensi apoptosis tetapi juga untuk mengaktifkan kekebalan spesifik tumor dan/atau meningkatkan efektivitas terapi yang ada. Di sini, kami membahas pengetahuan terkini tentang piroptosis dalam konteks kekebalan antikanker untuk memberikan wawasan tentang potensinya dalam melawan kanker.

Tabel 1 Perbandingan bentuk kematian sel tertentu

Sekilas tentang piroptosis

Pyroptosis pertama kali dijelaskan pada tahun 1990an pada makrofag yang terinfeksi S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] dan S. flexneri [12]. Meskipun awalnya dianggap sebagai proses apoptosis, penelitian lebih lanjut mengungkapkan bahwa kematian sel yang disebabkan oleh bakteri ini sangat bergantung pada caspase-1 [13], sebuah caspase yang tidak terlibat dalam pelaksanaan apoptosis (yaitu, caspase{{6 }}). Tak lama kemudian pada tahun 2001, PCD ini disebut dengan piroptosis, atau "jatuh yang berapi-api", untuk menggambarkan pelepasan sinyal proinflamasi oleh sel-sel yang sekarat. Sel piroptotik memiliki beberapa ciri yang sama dengan sel apoptosis, seperti kondensasi kromatin dan fragmentasi DNA, namun dapat dibedakan berdasarkan nukleusnya yang utuh, pembentukan pori, pembengkakan sel, dan lisis osmotik (Tabel 1) [14]. Umumnya, pecahnya sel piroptotik dicapai melalui aktivasi protein GSDM pembentuk pori yang dimediasi caspase setelah pengikatan DAMP atau pola molekuler terkait patogen (PAMP) (15). Kaspase yang sama juga secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada pematangan sitokin pro-inflamasi yang, bersama dengan DAMP, memulai atau melanggengkan respon inflamasi ketika dilepaskan. Meskipun mempunyai peran protektif yang penting dalam resolusi patogen, piroptosis telah terlibat sebagai faktor penyulit dalam beberapa penyakit manusia, seperti penyakit kardiovaskular [16], penyakit neurodegeneratif [17], dan HIV/AIDS [18]. Gangguan metabolisme seperti diabetes juga dapat disebabkan oleh piroptosis melalui peradangan kronis dan produksi sitokin yang mengganggu insulin [19]. Pada kanker, peran piroptosis tampaknya bermata dua. Di satu sisi, piroptosis dapat dengan cepat menyebabkan regresi tumor dan, di sisi lain, dapat memfasilitasi perkembangan lingkungan mikro tumor. Oleh karena itu, sel kanker dapat menekan atau memicu piroptosis untuk mendukung perkembangannya tergantung pada konteksnya.

Manfaat cistanche tubulosa-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Mekanisme molekuler piroptosis

kemungkinan besar akan meningkat di masa depan, saat ini terdapat dua jalur utama dan beberapa jalur alternatif yang telah dijelaskan hingga saat ini (Gambar 1). Pada jalur utama, piroptosis diinduksi oleh GSDMD dan melibatkan caspase inflamasi-1 (jalur kanonik) atau caspase-4/5 (atau caspase tikus-11) (jalur non-kanonik). Dari jalur alternatif, yang paling banyak dianggap adalah piroptosis yang diinduksi GSDME melalui caspase-3 [5], meskipun jalur berbeda yang melibatkan anggota keluarga GSDM lainnya dan caspase atau granzim juga telah dilaporkan. Secara struktural, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D, dan GSDME semuanya terdiri dari domain pembentuk pori terminal-N dan domain pengatur terminal-C yang digabungkan dengan wilayah penghubung [20]. Dalam kondisi normal, wilayah penghubung memungkinkan domain terminal-C melipat ke atas domain terminal-N dan secara fungsional menghambat aktivitas mematikannya. Namun, pembelahan di situs penghubung oleh caspases atau granzim melepaskan struktur penghambatan otomatis ini dan menyebabkan translokasi fragmen domain terminal-N ke dalam plasma dan membran mitokondria. Setelah terikat, domain N-terminal mengalami oligomerisasi dan membentuk pori-pori transmembran -barrel yang memfasilitasi sekresi konten proinflamasi, seperti interleukin (IL)- 1 dan IL-18, dan menyebabkan lisis sel melalui penghalang osmotik gangguan [21]. Pada bagian selanjutnya, ringkasan langkah-langkah yang terlibat dalam setiap jalur menuju piroptosis diberikan.

Jalur inflamasi kanonik

Dalam jalur inflamasi kanonik menuju piroptosis, pengenalan DAMP (misalnya fibrinogen, protein kejutan panas, DNA) dan/atau PAMP (misalnya flagelin, glikan, lipopolisakarida (LPS)) oleh reseptor pengenalan pola (PRR) mengarah pada aktivasi masing-masing kompleks pensinyalan sitosol yang disebut inflammasom, yang biasanya terdiri dari protein sensor, adaptor, dan caspase efektor [22]. Meskipun berbagai PRR, seperti NOD-like receptor (NLRs) dan toll-like receptor (TLRs), terlibat dalam proses ini, hanya sebagian dari PRR yang diketahui mampu merakit inflamasiom secara langsung dan mengaktifkan sistein protease caspase. {3}} [23]. Secara khusus, sensor PRR/inflammasome dalam subset ini mencakup keluarga NLR yang mengandung domain pyrin (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, tidak ada pada melanoma 2 (AIM2), dan Pyrin. Setelah aktivasi, sebagian besar sensor ini berinteraksi dengan protein adaptor yang terkait dengan apoptosis, protein mirip bintik yang mengandung CARD (ASC), yang mengaktifkan caspase-1 melalui rekrutmen dan pembelahan procaspase-1. Selain membebaskan dan mengaktifkan domain N-terminal GSDMD (GSDMD-N) yang mematikan, caspase-1 juga mematangkan pro-IL-1 dan pro-IL-18 menjadi IL{{22 }} dan IL-18, yang dilepaskan melalui pori-pori membran nekrotik yang dibentuk oleh GSDM DN [24].

Manfaat cistanche tubulosa-Antitumor

Jalur inflamasi non-kanonik

Berbeda dengan jalur inflammasome kanonik, jalur inflammasome non-kanonik tidak bergantung pada caspase-1 dan sebaliknya bergantung pada caspase-4 dan -5 pada manusia dan caspase-11 pada tikus [25]. Aktivasi caspases ini terjadi melalui pengikatan langsung LPS ke masing-masing pro-caspases dan mengabaikan kebutuhan akan sensor inflammasome. Berasal dari bakteri gram negatif, pengiriman LPS sitoplasma dapat terjadi melalui infeksi atau vesikel membran. Meskipun caspase ini tidak mengaktifkan IL-1 dan IL-18 secara langsung, pemicuan piroptosis melalui pembelahan GSDMD menyebabkan keluarnya ion kalium yang mengaktifkan inflamasiom NLRP3 dan meningkatkan regulasi aksi caspase{{11} } [26].

Gambar 1 Skema jalur pensinyalan piroptosis. Jalur inflamasi kanonik menuju piroptosis diinduksi oleh berbagai rangsangan dan menghasilkan aktivasi caspase-1, sedangkan jalur non-kanonik diinduksi oleh LPS dan menghasilkan aktivasi caspase-4/5. Baik caspase-1 maupun caspase-4/5 yang diaktifkan membelah GSDMD yang dihambat secara otomatis di wilayah penghubungnya untuk membebaskan domain N-terminal GSDMD (GSDMD-N) dari domain terminal C represornya (GSDMD-C) . GSDMD-N kemudian bertranslokasi ke membran plasma dan mengalami oligomerisasi dan pembentukan pori, yang menyebabkan peningkatan tekanan osmotik dan akhirnya lisis sel. Pembentukan pori juga memfasilitasi pelepasan konten intraseluler dan sitokin inflamasi IL-18 dan IL-1 setelah aktivasinya oleh caspase-1. Melalui jalur alternatif, GSDMD juga dapat dipecah oleh caspase-8, mirip dengan GSDME, yang juga dapat dibelah oleh caspase-3 dan granzyme B. Selain itu, GSDMD-N dan GSDMB-N juga dapat diaktifkan masing-masing NLRP3 atau caspase-4. Di jalur alternatif lainnya, GSDMB dipecah oleh caspase-1 atau granzyme A, sementara GSDMC dibelah oleh caspase-8 dan diregulasi secara transkripsi di bawah hipoksia melalui interaksi pSTAT3 dengan ligan kematian terprogram 1. Mekanisme GSDMA -piroptosis yang dimediasi masih belum dapat dijelaskan. AIM2, tidak ada pada melanoma 2; DAMPs, pola molekuler yang terkait dengan bahaya; FADD, protein domain kematian terkait Fas; GSDMA/B/C/D/E, gastrin A/B/C/D/E; IL, interleukin; LPS, lipopolisakarida; NLRP1/3/4, domain pyrin keluarga NLR yang mengandung 1/3/4; PAMP, pola molekuler terkait patogen; RIPK1, serin/treonin-protein kinase 1 yang berinteraksi dengan reseptor; pSTAT3, transduser sinyal fosfo dan aktivator transkripsi 3; TAK1 (juga dikenal MAP 3 K7), mengubah faktor pertumbuhan kinase teraktivasi beta 1

Jalur alternatif

Terungkap bahwa dalam konteks tertentu, seperti kemoterapi atau terapi kanker yang ditargetkan, jalur dari apoptosis ke piroptosis dapat diinduksi melalui caspase- 3 [5]. Meskipun pada prinsipnya terkait dengan pelaksanaan apoptosis dan perubahan morfologi, caspases-3 dapat memediasi piroptosis melalui pembelahan GSDME, yang juga mengarah pada pembentukan pori GSDME-N dan permeabilisasi membran. Ketika level GSDME tinggi, piroptosis dengan cepat dipicu setelah aktivasi caspase-3, namun ketika level GSDME rendah, apoptosis malah dipicu [5]. Mengingat bahwa sebagian besar protease yang terlibat dalam piroptosis juga dapat memediasi apoptosis ketika protein GSDM masing-masing tidak ada [27, 28], hal ini menunjukkan bahwa keseimbangan antara piroptosis dan apoptosis sangat bergantung pada kadar protein GSDM. Namun gagasan ini memerlukan bukti lebih lanjut, karena bertentangan dengan penelitian yang menantang peran GSDME dalam piroptosis [29, 30]. Beberapa jalur piroptosis alternatif lainnya juga telah dilaporkan dan, secara singkat, termasuk pembelahan GSDMD oleh caspase-8 [31], pembelahan GSDME oleh caspase-8 [32] atau granzyme B (GzmB) [33], Pembelahan GSDMB oleh caspase-1 [34] atau granzyme A (GzmA) [35], pembelahan GSDMC oleh caspase- 8 dan peningkatan regulasi transkripsional oleh ligan kematian terprogram 1 (PD-L1) dan pSTAT3 yang diaktifkan hipoksia [36], dan pembentukan pori GSDMA melalui mekanisme yang tidak diketahui [37].

Manfaat cistanche tubulosa-Antitumor

Piroptosis dan konstituennya pada kanker

Peran piroptosis yang tidak jelas pada kanker tampaknya bersifat kontekstual dan bergantung pada jenis sel, genetika, dan durasi induksi piroptosis. Setelah ekspresi yang menyimpang dan aktivitas yang berkepanjangan, GSDM, inflammasome, dan/atau sitokin pro-inflamasi dapat berkontribusi terhadap patologi tumor dengan menginduksi sel imunosupresif, mendorong transisi epitel ke mesenkim, dan/atau meningkatkan regulasi matriks metaloproteinase untuk remodeling matriks ekstraseluler [38]. Baru-baru ini, telah ditemukan bahwa piroptosis dapat memicu perkembangan tumor pada kanker kolorektal (CRC) dengan meningkatkan ekspresi proliferasi antigen inti sel melalui pelepasan protein kotak kelompok mobilitas tinggi 1 (HMGB1) [39]. Di daerah hipoksia xenograft MDA-MB-231 pada tikus telanjang, peralihan apoptosis ke piroptosis yang dimediasi PD-L1- juga telah dilaporkan memfasilitasi nekrosis tumor kronis [36], yang dapat mendorong pertumbuhan tumor dan menghambat imunitas antitumor [40]. Namun, jika disandingkan dengan efek-efek ini, piroptosis juga dapat memulai penekanan dan eksekusi tumor [5, 33, 41-43]. Dalam sel karsinoma hepatoseluler (HCC), misalnya, induksi piroptosis melalui aktivasi inflamasiom NLRP3 secara signifikan menghambat potensi metastasis in vitro dan pertumbuhan tumor in vivo pada model xenograft tikus (44). Gagasan bahwa penekanan piroptosis memberikan keuntungan selektif dalam sel HCC lebih lanjut didukung oleh pengamatan bahwa tingkat mRNA dan protein caspase-1 secara aktif diturunkan regulasinya dalam jaringan dan lini sel HCC manusia [45].

Mengingat peran ganda piroptosis, komponen molekulernya, seperti yang diduga, diekspresikan secara abnormal dan berbeda pada berbagai jenis kanker (Tabel 2). GSDM, misalnya, dideregulasi antara lain pada kanker payudara, lambung, serviks, dan paru-paru, dan telah terbukti mengendalikan proliferasi, metastasis, resistensi terapeutik, dan kekebalan antitumor sekaligus bertindak sebagai onkogen atau penekan tumor [65, 66] . Pada kanker lambung (GC), ekspresi GSDMD sangat menurun dan mengakibatkan peningkatan proliferasi tumor baik in vitro dan in vivo, mungkin dengan mempercepat transisi sel S/G2 [57]. Sebaliknya, kadar protein GSDMD meningkat secara signifikan pada kanker paru non-sel kecil (NSCLC) dibandingkan dengan kontrol di dekatnya dan dikaitkan dengan ukuran tumor yang lebih besar, stadium metastasis kelenjar tumor yang lebih lanjut, dan, pada adenokarsinoma paru (LUAD), prognosis yang lebih buruk [27 ]. Selain itu, knockdown GSDMD pada sel NSCLC melemahkan proliferasinya melalui induksi apoptosis dan penghambatan pensinyalan EGFR/Akt. Mirip dengan GSDMD, ekspresi GSDME juga menurun pada GC, serta pada kanker payudara dan CRC [47, 59, 67]. Khususnya di CRC, knockdown GSDME meningkatkan invasi seluler dan jumlah koloni, sedangkan ekspresi berlebih GSDME menurunkan pertumbuhan sel dan pembentukan koloni (51). Ketika memeriksa spesimen bedah GC primer, ekspresi GSDMC hanya terlihat pada kasus-kasus tertentu, meskipun sebaliknya diatur dalam CRC, di mana ia mendorong karsinogenesis dan proliferasi in vitro dan pertumbuhan tumor in vivo (50). Tingkat GSDMB yang lebih tinggi juga berkorelasi dengan tingkat metastasis yang lebih tinggi dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah pada pasien kanker payudara [46]. Di antara konstituen piroptosis lainnya, ekspresi AIM2 secara nyata menurun atau tidak ada pada sebagian besar tumor CRC yang diamati dan dikaitkan dengan hasil akhir pasien yang buruk (52). Tingkat AIM2 yang rendah juga berkorelasi dengan perkembangan tumor yang lebih lanjut pada HCC, sedangkan ekspresi berlebih AIM2 melemahkan proliferasi dan invasi sel (61). Kadar NLRP1 juga berkurang pada jaringan tumor CRC dan dikaitkan dengan peningkatan metastasis dan kelangsungan hidup yang buruk (54). Namun demikian, NLRP1 juga terlibat dalam dukungan tumor. Pada melanoma, misalnya, NLRP1 ditemukan berkontribusi terhadap resistensi obat yang didapat (62), dan pada kanker payudara, diekspresikan secara berlebihan pada jaringan primer dan berhubungan dengan metastasis kelenjar getah bening (49). Pada tikus, NLRP1 juga mendorong proliferasi, invasi, metastasis, dan tumorigenisitas kanker payudara (49). Selanjutnya, kadar caspase-1 mRNA menurun secara signifikan pada jaringan kanker payudara pasien [48], dan hilangnya caspase-1 dikaitkan dengan tumorigenesis prostat [64] dan CRC [53]. Meskipun perannya dalam menekan tumor pada kanker ini, ekspresi caspase-1 meningkat secara nyata pada jaringan glioma manusia dan diduga memainkan peran penting dalam proliferasi dan migrasi sel glioma melalui pengendalian piroptosis dan kontribusi selanjutnya terhadap tumor lokal. lingkungan mikro [60].

Tentu saja, menjelaskan hubungan antara piroptosis dan kanker masih memerlukan penyelidikan ekstensif. Mengingat kurangnya konsensus di seluruh penelitian, salah satu tantangan penting adalah membedakan dan menyatukan peran spesifik tumor dan regulasi setiap komponen molekul piroptotik. Dengan banyaknya jalur yang mengarah ke piroptosis dan banyak konstituen yang tumpang tindih, disarankan bahwa mengkarakterisasi efek spesifik tumor secara keseluruhan dari setiap jalur, daripada efek individual dari masing-masing komponen, mungkin merupakan strategi yang lebih efektif untuk memahami dan/atau mengantisipasi modulasi piroptosis tumor. Namun demikian, karena jalur piroptosis baru masih ditemukan, kesenjangan dalam pengetahuan kita dapat menghalangi kita untuk memahami tema modulasi yang lebih besar sampai semua jalur pensinyalan dijelaskan dan diatur dalam skema saat ini atau skema baru.

Tabel 2 Ekspresi komponen piroptotik tertentu pada kanker dan konsekuensi terkaitnya

Tabel 2 Ekspresi komponen piroptotik tertentu pada kanker dan konsekuensi terkaitnya (Lanjutan)

Hubungan antara piroptosis dan kekebalan antikanker

Kemampuan kematian sel untuk menimbulkan respons imun adaptif dikenal sebagai kematian sel imunogenik (ICD). Khususnya, potensi imunogenik dari sel kanker yang sekarat ditentukan oleh fitur antigenik dan adjuvannya, seperti adanya antigen terkait tumor dan pelepasan DAMP endogen (68, 69). Tidak seperti apoptosis, yang pada dasarnya merupakan proses yang toleran terhadap imun, piroptosis memiliki mekanisme molekuler untuk menimbulkan respons inflamasi yang kuat dan dalam beberapa kasus disarankan menjadi bentuk ICD (33). Meskipun hubungan antara piroptosis dan kekebalan antikanker belum jelas, semakin banyak penelitian menunjukkan bahwa pembersihan tumor yang dimediasi piroptosis dicapai melalui penguatan aktivasi dan fungsi kekebalan tubuh. Selain itu, selain dipicu secara spontan melalui berbagai stresor dan peralihan apoptosis ke piroptosis, piroptosis sel tumor dapat secara langsung diinduksi oleh sel imun tertentu, menunjukkan bahwa piroptosis dapat berpartisipasi dalam umpan balik positif dalam imunitas antitumor. Pada bagian berikut, investigasi terbaru yang melibatkan piroptosis pada kekebalan antikanker disorot berdasarkan protein GSDM yang terlibat.

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

GSMA

borat (Phe-BF3) dalam kombinasi dengan pengiriman nanopartikel emas (NP), Wang et al. dilaporkan berhasil mengirimkan isoform tikus GSDMA, Gsdma3, secara selektif ke sel kanker HeLa manusia (serviks), EMT6 tikus (mammary), dan mouse 4 T1 (mammae), yang menyebabkan piroptosis pada 20-40% sel tergantung pada selnya baris [70]. Ketika sistem pengiriman ini diterapkan pada tikus BALB/c yang ditanamkan secara subkutan dengan 4 sel T1 atau EMT6 setelah dua minggu pertumbuhan, tiga putaran pengobatan dengan NP-Gsdma3 dan Phe-BF3, baik melalui injeksi intravena atau intratumoral, menghasilkan penyusutan tumor yang nyata. ; dan setelah 25 hari, beban tumor dapat diabaikan. Sebagai perbandingan, tidak ada penyusutan tumor yang diamati ketika NP-Gsdma3 atau Phe-BF3 disuntikkan sendiri, atau ketika NP-Gsdma3 dan Phe-BF3 yang tidak membentuk pori-pori diinjeksi bersama-sama, menunjukkan bahwa fungsi Gsdma3 diperlukan untuk efek antitumor yang diamati. . Menariknya, pada tikus BALB/c yang diobati dengan NP-Gsdma3 dan Phe-BF3, ditemukan bahwa piroptosis pada kurang dari 15% dari 4 sel tumor T1 cukup untuk menghilangkan seluruh cangkok tumor payudara. Namun, efek regresi tumor ini tidak ada pada tikus Nu/Nu yang kekurangan sel T matang, yang secara kuat menunjukkan bahwa efek eliminasi tumor dari piroptosis yang dimediasi Gsdma3-setidaknya sebagian, bergantung pada sistem kekebalan. Oleh karena itu, peningkatan infiltrasi sel CD3+ T, serta penurunan sel pengatur CD4+ FOXP3+ T pada tikus BALB/c, hanya terlihat pada 4 tumor T1 diobati dengan NP– Gsdma3 dan Phe-BF3. Selain itu, berkurangnya populasi sel CD4+ dan CD8+ dalam model pengobatan ini mencegah regresi tumor, yang menyiratkan bahwa sel pembantu CTL dan CD4+ T memainkan peran yang sangat diperlukan selama piroptosis diinduksi. pembersihan tumor. Jika dibandingkan dengan tumor T1 kontrol 4 PBS, analisis lebih lanjut juga mengungkapkan bahwa meskipun populasi sel makrofag CD4+, CD8+, pembunuh alami (NK), dan M1 meningkat pada kelompok yang diobati dengan NP-Gsdma3 dan Phe-BF3. tumor, populasi monosit, neutrofil, sel penekan turunan myeloid, dan makrofag M2 menurun. Selain peningkatan kadar serum dan tumor IL-1 , IL-18, dan HMGB1, banyak gen efektor imunostimulator dan antitumor (misalnya, Cd69, Gzma, Gzmb) ditemukan mengalami peningkatan regulasi dan berbagai gen imunosupresif dan protumor gen (misalnya, Csf1, Vegfa, Cd274) diturunkan regulasinya pada 4 tumor T1 yang diobati dengan NP-Gsdma3 dan Phe-BF3 pada tikus BALB/c [70].

GSDMD

Memfokuskan perhatian mereka pada limfosit T sitotoksik (CTL), Xi dan rekannya memeriksa ekspresi gen GSDM CTL dalam kaitannya dengan penanda sel T CD8+ pada LUAD, karsinoma sel skuamosa paru (LUSC), dan sampel tumor melanoma menggunakan data dari Atlas Genom Kanker (TCGA) (71). Dari lima anggota gen GSDM, hanya ekspresi GSDMD yang menunjukkan korelasi positif dengan gen penanda sel T CD8+ (misalnya, CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB, dan IFNG) pada CTL di ketiga kohort tumor. Korelasi positif antara ekspresi GSDMD dan CD8A, GZMB, dan IFNG pada CTL juga terlihat pada banyak jenis tumor lain dan pada 30 sampel tumor primer dari pasien dengan NSCLC, yang semakin menegaskan hubungan yang terlihat dari TCGA. Penelitian lebih lanjut mengungkapkan bahwa ekspresi GSDMD pada CTL teraktivasi dari tikus OT-1 meningkat secara signifikan dibandingkan dengan limfosit T naif. Demikian pula, sel T CD8+ manusia meningkatkan regulasi GSDMD setelah aktivasinya, dan dalam sampel jaringan LUAD dan LUSC, protein GSDMD tingkat tinggi terlihat pada limfosit yang menginfiltrasi tumor (TILs). Dalam sel T OT-1 dan CD8+ yang diaktifkan manusia, aktivasi caspase-11 atau caspase-4 masing-masing ditingkatkan, dan menargetkannya dengan RNA jepit rambut pendek yang dilemahkan GSDMD pembelahan. Ketika sel T OT-1 teraktivasi dikultur bersama dengan sel karsinoma paru Lewis (3LL-OVA) yang mengekspresikan ovalbumin, kolokalisasi GSDMD dan GzmB diamati pada CTL di dekat sinapsis imunnya; selain itu, sitotoksisitas CTL terhadap sel 3LL-OVA berkurang setelah knockdown GSDMD. Hasil serupa dicatat menggunakan CTL manusia dan garis sel NSCLC H1299 [71]. Mengingat bahwa salah satu cara penting CTL membunuh sel tumor adalah melalui pelepasan molekul sitotoksik ke dalam sinaps imun yang mereka bentuk, ada spekulasi bahwa pengiriman GSDMD dan GzmB ke dalam sel kanker efektor mungkin merupakan mekanisme yang mendasari sitotoksisitas CTL yang terlihat pada penelitian ini [71].

GSDMB

Tak lama setelah laporan Xi dan rekannya, mekanisme piroptosis sel tumor yang diinduksi NK dan CTL melalui pelepasan granzim diperkuat oleh beberapa penelitian [33, 35, 72]. Berbeda dengan Xi dkk., Zhou dkk., misalnya, mengimplikasikan keterlibatan GzmA dan GSDMB, dibandingkan GzmB dan GSDMD, dalam garis sel yang mereka periksa, mendukung gagasan bahwa respons sel terhadap granzim dan GSDM bersifat kontekstual dan bergantung pada tipe sel [35, 71]. Secara khusus, ditemukan bahwa ekspresi GSDMB yang dipaksakan tetapi tidak ada anggota GSDM lainnya pada ginjal embrionik manusia (HEK)- 293 Sel T yang tidak memiliki ekspresi GSDM endogen menyebabkan pembunuhan piroptotik terhadap 293 sel T oleh NK manusia yang dikultur bersama{{10 }}Sel MI [35]. Menariknya, pembunuhan yang dimediasi GSDMB oleh sel NK tampaknya tidak bergantung pada caspase, karena pengobatan dengan inhibitor pan-caspase tidak memberikan efek. Namun, penghambatan granzim atau degranulasi sel NK dan perforin tidak hanya memblokir piroptosis yang diinduksi sel NK tetapi juga pembelahan GSDMB pada 293 sel T. Dari lima granzim manusia dalam sel HEK-293F, ditemukan bahwa hanya GzmA yang dengan cepat membelah GSDMB dalam pola yang mirip dengan yang terlihat pada uji pembunuhan sel NK. Ketika GzmA dielektroporasi menjadi 293 sel T yang dilarutkan GSDMB, terjadi pembelahan GSDMB yang ekstensif dan pembunuhan piroptotik; tetapi ketika mutan GzmA S212A yang kekurangan protease diberi peringkat elektropo atau mutan GSDMB K244A yang tidak dapat dibelah atau mutan ganda K229A/K244A diekspresikan, induksi piroptosis berkurang secara signifikan. Demikian pula, pembelahan GSDMB yang dimediasi GzmA diperlukan dalam kondisi fisiologis untuk pembunuhan piroptosis sel NK terhadap 293 sel T, dan setiap gangguan pada pembelahan, seperti ekspresi mutan GSDMB, mengarahkan 293 sel T menuju resistensi piroptosis. Dalam garis sel kanker manusia yang secara endogen mengekspresikan GSDMB, khususnya OE19 (karsinoma esofagus), SW837 (CRC), dan SKCO1 (CRC), lebih lanjut ditunjukkan bahwa pengiriman GzmA melalui elektroporasi atau perforin cukup untuk menginduksi piroptosis yang dimediasi GSDMB [35].

Khususnya, garis sel kanker lain dengan tingkat GSDMB yang tidak berarti, seperti OE33 (sel karsinoma esofagus) dan HCC1954 (sel kanker payudara), dapat diinduksi secara transkripsi untuk meningkatkan ekspresi GSDMB melalui paparan sitokin yang biasanya dilepaskan oleh limfosit sitotoksik teraktivasi, seperti interferon-gamma. (IFN-) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-) [35]. Pada gilirannya, priming IFN secara signifikan meningkatkan kematian sel piroptotik di sejumlah lini sel ini, meskipun efek ini pada akhirnya bergantung pada GzmA. Mirip dengan inkubasinya dengan sel NK-92MI, 293 sel T yang mengekspresikan CD19 dan GSDMB ditemukan mengalami pembelahan dan piroptosis GSDMB sebagai respons terhadap inkubasi dengan sel T reseptor antigen chimeric (CAR) anti-CD19 manusia. Namun, induksi pembelahan dan piroptosis ini tidak terjadi ketika versi GSDMB yang tidak dapat dibelah diekspresikan dalam 293 sel T atau ketika GZMA dirobohkan dalam sel CAR-T. Ke depannya, kelompok tersebut menunjukkan bahwa, meskipun GSDMB tidak memiliki ortolog pada tikus, CTL yang dihasilkan dari tikus transgenik OT-1 dapat menggunakan GzmA (mGzmA) tikus untuk membelah GSDMB manusia dan menginduksi piroptosis pada sel CRC MC38 tikus yang mengekspresikan GSDMB manusia. Dengan menerapkan pengetahuan ini pada model in vivo, kelompok tersebut tidak menemukan perbedaan yang berarti dalam pertumbuhan sel CT26 CRC tikus yang dicangkokkan pada tikus BALB/c, baik GSDMB manusia dibentuk kembali di dalam sel atau tidak. Kemudian dikemukakan bahwa pengenalan sel tumor CT26 oleh CTL dalam model mungkin terhambat oleh interaksi protein kematian sel terprogram 1 (PD-1)– ligan kematian terprogram 1 (PD-L1), dengan demikian, mencegah pengiriman CTL mGzmA ke sel target CT26 dan induksi piroptosis sel CT26. Hebatnya, dengan memblokir pengikatan PD-1-PD-L1 dalam model melalui injeksi antibodi PD-1, kelompok ini mampu sedikit mengurangi pertumbuhan tumor kontrol CT26 dan hampir seluruhnya menekan pertumbuhan GSDMB- manusia. mengekspresikan tumor CT26. Penghambatan parsial pertumbuhan tumor juga terlihat pada tumor CT26 yang mengekspresikan bentuk GSDMB mutan ganda yang resisten terhadap GzmA dalam kondisi antibodi PD-1, tetapi hanya pada tingkat yang mendekati tumor kontrol. Kelompok ini juga melaporkan temuan serupa dengan menggunakan model tumor melanoma B16-F10 yang lebih agresif pada tikus C57BL/6 [35]. Secara keseluruhan, temuan ini tidak hanya menunjukkan bahwa piroptosis yang dimediasi GSDMB bertindak di bagian hilir GzmA tetapi juga limfosit sitotoksik dapat mengantarkan GzmA ke dalam sel kanker yang mengekspresikan GSDMB untuk memfasilitasi kekebalan antitumor.

GSDME

Zhang dkk. juga melaporkan mekanisme induksi piroptosis yang sama oleh limfosit sitotoksik tetapi menunjukkan keterlibatan GSDME dan GzmB [33]. Mengarah pada temuan ini, ditunjukkan bahwa GSDME tikus (mGSDME) yang mengekspresikan secara ektopik dalam sel kanker payudara murine 4T1E yang dimasukkan ke dalam tikus BALB/c yang imunokompeten secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor 4T1E dan menyebabkan peningkatan infiltrasi sel NK dan makrofag terkait tumor. (TAM) [33]. Selain itu, ekspresi sel NK dan CD8+ TIL dari GzmB dan perforin pada tumor ini meningkat, serta produksi CD8+ TIL dari IFN- dan TNF ketika distimulasi oleh phorbol 12- myristate { {11}}asetat dan ionomisin. Sebaliknya, ekspresi versi mGSDME yang non-fungsional atau tidak dapat dibelah dalam sel 4T1E secara signifikan mengurangi efek-efek ini, sementara KO mGSDME pada tumor EMT6 memiliki efek sebaliknya. Ketika sel tumor 4T1E yang mengekspresikan protein fluoresen hijau yang ditingkatkan (eGFP) ditanamkan pada tikus ini, jumlah CD8+ TIL positif eGFP terlihat jauh lebih tinggi ketika sel 4T1E juga mengekspresi mGSDME secara berlebihan. TIL positif eGFP pada tumor yang mengekspresikan mGSDME secara berlebihan juga memiliki ekspresi perforin dan produksi sitokin yang lebih tinggi akibat pewarnaan GFP; dan penggandaan TAM positif eGFP pada tumor ini dibandingkan dengan kontrol sangat menunjukkan fagositosis sel tumor yang lebih besar, yang mungkin membantu meningkatkan kekebalan adaptif antitumor. Untuk menyelidiki hubungan antara penekanan tumor yang dimediasi GSDME dan respons imun, tikus NSG yang kekurangan limfosit matang dan tikus BALB/c yang kekurangan perforin secara terpisah dipekerjakan oleh kelompok tersebut untuk mengungkapkan bahwa efek anti-tumor dari GSDME adalah limfosit dan perforin-. bergantung dan berimplikasi pada keterlibatan sel T NK dan CD8+. Melalui penyelidikan lebih lanjut, ditunjukkan bahwa garis sel NK manusia YT dapat mengaktifkan piroptosis dalam sel HeLa yang mengekspresikan GSDME dan berspekulasi dari percobaan menggunakan garis sel neuroblastoma manusia SH-SY5Y bahwa induksi ini dicapai melalui GzmB, yang tidak hanya memotong GSDME di situs yang sama dengan caspase-3 tetapi secara tidak langsung mengaktifkan caspase-3. Percobaan vaksin/tantangan juga sangat mengindikasikan bahwa piroptosis adalah salah satu bentuk ICD, yang konsisten dengan peningkatan infiltrasi dan peningkatan fungsi sel kekebalan yang diamati selama percobaan sebelumnya dengan sel yang berekspresi mGSDME (33).

Temuan ini sesuai dengan penelitian Liu et al., yang menyatakan bahwa sel CAR-T dapat menginduksi piroptosis sel tumor yang dimediasi GSDME pada sel leukemia B dan tumor padat melalui pelepasan perforin dan GzmB (72). GzmB juga terbukti dengan cepat membelah GSDMB dan mengaktifkan caspase-3 dalam sel Luc-Raji dan NALM- 6, meskipun pelepasan dan potensinya untuk menginduksi piroptosis sel melanoma B16 tikus diduga bergantung pada CAR-T afinitas antigen tumor sel dan domain pensinyalan bersama atau kuantitasnya ketika dilepaskan. Mengobati makrofag yang diturunkan dari manusia dengan supernatan dari sel CD19-CAR-T yang dikultur bersama dan sel kanker (NALM-6, Raji, atau sel leukemia B primer) mendorong aktivasi makrofag caspase{{14} }, pembelahan GSDMD, dan pelepasan IL-6 dan IL-1 . Namun pengamatan ini tidak terlihat jika sel kanker hasil kultur bersama kekurangan GSDME atau makrofag dalam caspase-1, GSDMD, atau NLRP3. Terungkap juga bahwa ATP dan HMGB1 dalam supernatan piroptotik yang dikultur bersama masing-masing cukup untuk mendorong sekresi IL-1 makrofag dan peningkatan regulasi IL-6. Secara umum, temuan ini menunjukkan apa yang terlihat pada model tikus leukemia yang diinduksi sel CAR-T sindrom pelepasan sitokin (CRS) (menggunakan sel Raji atau NALM-6 pada tikus krem ​​​​yang mengalami imunodefisiensi kombinasi parah), yang menunjukkan bahwa CAR-T terapi sel menimbulkan CRS melalui piroptosis yang difasilitasi GSDME. Gagasan ini didukung lebih lanjut ketika sel leukemia B primer dari pasien sebelum pengobatan sel T CD19-CAR dianalisis dan menunjukkan peningkatan kadar GSDME yang dikaitkan dengan CRS yang lebih parah [72].

Selain itu, perlu disebutkan bahwa dalam penelitian terpisah, piroptosis yang diinduksi pengobatan dalam sel melanoma melalui GSDME dan caspase-3 mendorong pelepasan HMGB1 dan secara langsung dikaitkan dengan infiltrasi sel T terkait tumor dan sel dendritik teraktivasi. [73]. Oleh karena itu, disarankan oleh kelompok tersebut bahwa DAMP, seperti HMGB1, dapat mengaktifkan sel dendritik yang, pada gilirannya, menimbulkan proliferasi dan maturasi sel T dan berkontribusi terhadap respon imun antitumor [73].

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Prospek piroptosis dalam terapi antikanker

Dalam beberapa tahun terakhir, semakin banyak penelitian yang menggambarkan kelayakan dan potensi terapeutik memanfaatkan piroptosis untuk melibatkan kekebalan antitumor melalui beragam metode penargetan dan penyampaian (Gbr. 2). Menggunakan mikropartikel yang berasal dari sel tumor (TMP), misalnya, Gao et al. telah mengirimkan metotreksat ke dalam sel kolangiokarsinoma (CCA) untuk menginduksi piroptosis yang dimediasi GSDME, yang mengarah pada aktivasi makrofag yang diturunkan dari pasien dan perekrutan neutrofil ke lokasi tumor untuk penghancuran tumor yang diarahkan oleh obat [74]. Selain itu, ketika sistem pengiriman metotreksat-TMP ini dimasukkan ke dalam lumen saluran empedu pasien CCA ekstrahepatik, aktivasi neutrofil dan resolusi obstruksi bilier diamati pada 25% pasien [74]. Piroptosis yang dimediasi GSDME juga ditemukan dipicu oleh melanoma melalui kombinasi inhibitor BRAF dan MEK, menyebabkan infiltrasi/aktivasi sel imun dan regresi melanoma [73]. Dalam strategi lain, metformin, obat yang paling umum digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2, digunakan untuk menghambat proliferasi sel kanker dengan secara tidak langsung mengaktifkan piroptosis melalui caspase-3 [75]. Secara khusus, metformin berkontribusi terhadap disfungsi mitokondria dan mengaktifkan jalur AMPK/SIRT1/NF-κB, mendorong akumulasi Bax dan pelepasan sitokrom c, yang, pada gilirannya, menyebabkan aktivasi caspase-3 dan pembelahan GSDME [75]. Sejumlah inhibitor molekul kecil yang menargetkan kanker paru-paru mutan KRAS-, EGFR-, atau ALK juga ditemukan menginduksi kematian piroptotik melalui pembelahan GSDME yang dimediasi caspase-3- setelah aktivasi jalur apoptosis intrinsik mitokondria [43]. Temuan kelompok tersebut menunjukkan bahwa kedua jalur PCD ini mengatur satu sama lain dan bahwa piroptosis dapat digunakan untuk meningkatkan kemanjuran terapi yang ditargetkan antikanker, meskipun efek ini berkurang ketika fungsi apoptosis masih utuh [43]. Pada sel kanker payudara, pengobatan dengan agonis RIG- 1 memicu jalur apoptosis ekstrinsik dan piroptosis, mengaktifkan STAT1 dan NF-κB dan meningkatkan regulasi kemokin perekrutan limfosit [76]. Oleh karena itu, penurunan metastasis kanker payudara dan pertumbuhan tumor disertai dengan peningkatan limfosit tumor setelah aktivasi RIG-1 pada tikus [76]. Meskipun peralihan dari apoptosis ke piroptosis belum sepenuhnya dijelaskan, inhibitor NF-κB yang baru-baru ini disintesis, 13d, ditemukan dapat menahan sel kanker pada fase G2/M dan mendorong peralihan ini [77]. Pengobatan dengan 13d juga menghasilkan efek antitumor yang kuat secara in vivo sambil menunjukkan toksisitas rendah (77), mirip dengan L61H10, senyawa lain dilaporkan menginduksi peralihan apoptosis ke piroptosis, juga kemungkinan melalui penghambatan NF-κB (78).

Salah satu rintangan penting dalam mengembangkan strategi antikanker berbasis piroptosis adalah kenyataan bahwa banyak kanker secara signifikan menurunkan regulasi ekspresi protein GSDM atau mengekspresikan bentuk protein GSDM yang bermutasi dan tidak berfungsi (33). Untungnya, dilema ini menarik minat banyak peneliti yang mulai mengembangkan solusi cerdas, seperti Fan dkk., yang mendekati masalah ini melalui penargetan epigenetik [79]. Dengan menggunakan decitabine untuk melakukan demetilasi GSDME dalam kombinasi dengan nanolipo somes yang membawa obat kemoterapi yang mengaktifkan caspase-3, kelompok ini secara efektif membalikkan pembungkaman GSDME dalam sel tumor dan menginduksi piroptosis. Selain menekan pertumbuhan tumor, metastasis, dan kekambuhan, rejimen ini juga menstimulasi respon imun melalui pelepasan sitokin yang diinduksi piroptosis [79]. Mengingat 91% mutasi GSDME terkait pasien kanker dievaluasi oleh Zhang et al. terlihat menyebabkan hilangnya fungsi [33], namun, hal ini menunjukkan bahwa penargetan epigenetik mungkin bukan metode yang efektif untuk menginduksi piroptosis pada pasien tertentu. Pengiriman protein GSDM fungsional yang ditargetkan langsung ke sel kanker melalui nanoteknologi [70], dapat memberikan cara yang andal dan efektif untuk menghindari dilema ini. Kendala besar lainnya yang dihadapi hampir semua strategi imunoterapi antikanker adalah disregulasi yang berasal dari lingkungan mikro tumor yang bersifat imunosupresif, seperti melalui reseptor penghambat seperti PD-1. Untuk mengatasi hal ini, Lu et al. sel NK92 yang direkayasa mengandung reseptor pengubah kostimulatori (CAR) chimeric yang mengubah sinyal penghambatan PD-1 menjadi sinyal pengaktif, secara efektif meningkatkan aktivitas antitumor sel melawan sel kanker paru-paru H1299 [80]. Secara in vitro, sel CR NK92 dengan cepat membunuh sel H1299 melalui piroptosis yang dimediasi GSDME dan, secara in vivo, secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor (80). Diambil bersamaan dengan pengamatan Liu dan rekannya terhadap piroptosis yang diinduksi sel CAR-T [72], tampak bahwa eksplorasi terapi berbasis CAR di masa depan, meskipun menantang, akan sangat bermanfaat. Selain itu, semakin banyak laporan yang menarik dan terus bertambah bahwa induksi piroptosis bersinergi dengan inhibitor PD-1 untuk mengubah tumor 'dingin' menjadi 'panas' menunjukkan bahwa kita baru mulai memahami potensi kombinatorial piroptosis (Gbr. 2) [35 , 70].

Gambar 2 Piroptosis memanaskan kekebalan antikanker. 'Tumor dingin': sel-sel tumor menciptakan lingkungan mikro yang toleran terhadap kekebalan dan menghindari deteksi dan pembunuhan kekebalan dengan merekrut sel-sel imunosupresif, meningkatkan protein pos pemeriksaan kekebalan, menghambat presentasi antigen, dan melepaskan faktor-faktor penghambat kekebalan. 'Pemanasan tumor': berbagai strategi digunakan untuk menginduksi piroptosis sel tumor dan "memanaskan" tumor dari keadaan tidak kebal. 'Tumor hangat': sel tumor piroptotik melepaskan sitokin pro-inflamasi dan bahan imunogenik yang mendorong aktivasi dan rekrutmen sel kekebalan. 'Tumor panas': sel imun yang diinfiltrasi mengenali dan membunuh sel tumor, dan pembunuhan ini mungkin berpartisipasi dalam putaran umpan balik positif yang meningkatkan imunitas spesifik tumor. Penghapusan tumor dapat lebih ditingkatkan melalui strategi terapi kombinatorial. CAR-T, sel T reseptor antigen chimeric; CR-NK, sel pembunuh alami reseptor pengonversi kostimulasi chimeric; DC, sel dendritik; GSDM, protein gastrin; HMGB1, protein kotak kelompok mobilitas tinggi 1; IFN- , interferon-gamma; IL, interleukin; MDSC, sel penekan turunan myeloid; MHC, kompleks histokompatibilitas utama; NK, sel pembunuh alami; NP, partikel nano; PD-L1, ligan kematian terprogram 1; PD-1, protein kematian sel terprogram 1; TNF-, faktor nekrosis tumor-alpha; Treg, sel T pengatur

Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Sebagai mode kematian sel inflamasi, piroptosis memainkan peran penting dalam penekanan tumor dengan mendorong respons imun antitumor ke dalam tindakan. Dalam beberapa kasus, induksi piroptosis saja mungkin cukup untuk menghambat pertumbuhan tumor, meskipun variabilitas dalam efektivitas dan efek samping yang terkait (misalnya, CRS dalam terapi sel CAR-T) mengisyaratkan bahwa penggunaan klinisnya kemungkinan akan paling efektif bila digunakan dalam kombinasi dengan modalitas antikanker lainnya dan disesuaikan untuk masing-masing pasien dan kanker. Salah satu tantangan terbesar yang dihadapi dalam penggunaan terapi piroptosis tampaknya adalah ketidakteraturan dalam ekspresi dan fungsi komponen terkait piroptosis, tidak hanya pada berbagai jenis kanker tetapi juga di dalamnya. Meskipun demikian, kemajuan dalam sistem penargetan/pengiriman molekuler, genetik, dan epigenetik, serta pengobatan yang presisi dan personal, memberikan harapan bahwa kita akan segera memiliki alat dan pengetahuan yang diperlukan untuk memanfaatkan mekanisme kuat ini sebagai senjata melawan kanker.

Referensi

1.Wong RS. Apoptosis pada kanker: dari patogenesis hingga pengobatan. J Exp Clin Kanker Res. 2011;30(1):1–14.

2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y, dkk. Pyroptosis: garis depan baru dalam kanker. Apoteker Biomed. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biofa.2019.109595.

3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Wawasan terkini tentang inflammasom, pori-pori gastrin, dan piroptosis. Biol Perspektif Cold Spring Harb. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.

4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K, dkk. Peran nekroptosis dalam biologi dan terapi kanker. Kanker Mol. 2019;18(1):1–17.

5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H, dkk. Obat kemoterapi menginduksi piroptosis melalui pembelahan caspase-3 dalang. Alam. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.

6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis dalam biologi sel kanker. Kanker. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.

7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, dkk. Ferroptosis, bentuk baru kematian sel: peluang dan tantangan dalam kanker. J Hematol Onkol. 2019;12(1):1–16.

8. Inoue H, Tani K. Kematian sel kanker imunogenik multimodal sebagai akibat dari pengobatan sitotoksik antikanker. Kematian Sel Berbeda. 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.

9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Reseptor pengenalan pola dan mesin molekuler kematian sel inang. Imunol Depan. 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02379.

10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J, dkk. Ferroptosis, nekroptosis, dan piroptosis dalam kekebalan antikanker. J Hematol Onkol. 2020;13(1):1–18.

11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Invasi Salmonella typhimurium menginduksi apoptosis pada makrofag yang terinfeksi. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.

12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri menginduksi apoptosis pada makrofag yang terinfeksi. Alam. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.

13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S, dkk. Apoptosis yang diinduksi Shigella bergantung pada caspase-1 yang berikatan dengan IpaB. J Biol Kimia. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. Pembentukan pori yang bergantung pada caspase-1-selama piroptosis menyebabkan lisis osmotik makrofag inang yang terinfeksi. Mikrobiol Sel. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006. 00751.x.

15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, dkk. Aktivasi inflamasi memicu pembekuan darah dan kematian inang melalui piroptosis. Kekebalan. 2019;50(6):1401–11. e1404.

16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Peran piroptosis pada penyakit kardiovaskular. Proliferasi Sel. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/cpr.12563.

17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasome pada penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif. EMBO Mol Med. 2019; 11(6):e10248.

18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, dkk. Kematian sel akibat piroptosis mendorong penipisan sel T CD4 pada infeksi HIV-1. Alam. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.

19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M, dkk. Piroptosis yang dimediasi aktivasi inflamasi NLRP3 memperburuk cedera iskemia/reperfusi miokard pada tikus diabetes. Sel Med Oksid Panjang Umur. 2017;2017.

20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, dkk. Wawasan struktur GSDMD mengungkapkan dasar autoinhibisi GSDMD pada piroptosis sel. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.17081 94114.

21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Caspase-1 autoproteolisis diperlukan secara berbeda untuk fungsi inflamasi NLRP1b dan NLRP3. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.141 5756111.

22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, dkk. Kaspase inflamasi adalah reseptor imun bawaan untuk LPS intraseluler. Alam. 2014;514(7521):187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.

23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K, dkk. Aktivasi TLR mengatur isoform pola molekul terkait kerusakan yang dilepaskan selama piroptosis. EMBO J.2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/emboj.2012.328.

24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X, dkk. Mekanisme struktural untuk penargetan GSDMD dengan caspases yang diproses secara otomatis pada piroptosis. Sel. 2020;180(5):941–55. e920.

25. Kayagaki N, Pemanasan S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J, dkk. Aktivasi inflammasome nonkanonik menargetkan caspase-11. Alam. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.

26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Warming S, dkk. Caspase-11 memotong gasdermin D untuk sinyal inflamasi non-kanonik. Alam. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature1 5541.

27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T, dkk. Downregulasi GSDMD melemahkan proliferasi tumor melalui jalur apoptosis mitokondria intrinsik dan penghambatan sinyal EGFR/Akt serta memprediksi prognosis yang baik pada kanker paru-paru non-sel kecil. Perwakilan Oncol 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.

28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, dkk. Caspase-1 memulai apoptosis tanpa adanya gasdermin D. Nat Commun. 2019;10(1):1–19.

29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B, dkk. Jalur apoptosis yang bergantung pada ASC dan caspase-8-menyimpang dari inflamasiom NLRC4 di makrofag. Perwakilan Sains 2018;8(1):1–12.

30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ, dkk. Apoptosis ekstrinsik dan intrinsik mengaktifkan pannexin-1 untuk mendorong perakitan inflamasiom NLRP 3. EMBO J.2019;38(10):e101638.

31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA, dkk. Pembelahan gasdermin D yang bergantung pada caspase-8–8 meningkatkan pertahanan antimikroba tetapi menyebabkan kerentanan terhadap kematian yang disebabkan oleh TNF. Advertisement Sains. 2020; 6(47):eabc3465.

32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R, dkk. Piroptosis tidak lengkap yang bergantung pada GSDME memungkinkan pelepasan IL-1 selektif di bawah penghambatan caspase-1. iSains. 2020;23(5):101070.

33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X, dkk. Gasdermin E menekan pertumbuhan tumor dengan mengaktifkan kekebalan anti tumor. Alam. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.

34. Li L, Li Y, Bai Y. Peran GSDMB dalam Piroptosis dan Kanker. Manajemen Kanker Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.

35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, dkk. Granzim A dari limfosit sitotoksik membelah GSDMB untuk memicu piroptosis pada sel target. Sains. 2020;368(6494).

36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM, dkk. Ekspresi gasdermin C yang dimediasi PD-L1-mengalihkan apoptosis menjadi piroptosis dalam sel kanker dan memfasilitasi nekrosis tumor. Biol Sel Nat. 2020;22(10):1264–75. https://doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.

37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Munculnya wawasan tentang peran dalang dalam penyakit infeksi dan inflamasi. Imunol Transl Klinik. 2020;9(10):e1186.

38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. Peran beragam jalur kematian sel piroptotik pada kanker. Kanker. 2019;11(9):1313. https://doi.org/10.3390/cancers11091313.

39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. HMGB1 yang dilepaskan dari sel epitel piroptotik yang dimediasi GSDME berpartisipasi dalam tumorigenesis kanker kolorektal terkait kolitis melalui jalur ERK1/2. J Hematol Onkol. 2020;13(1):1–11.

40. Vakkila J, Lotze MT. Peradangan dan nekrosis mendorong pertumbuhan tumor. Nat Rev Imunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.

41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X, dkk. Simvastatin menekan proliferasi dan migrasi kanker paru-paru non-sel kecil melalui piroptosis. Int J Biol Sci. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.

42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z, dkk. Paclitaxel dan cisplatin kemoterapi secara berbeda menginduksi piroptosis pada sel kanker paru-paru A549 melalui aktivasi caspase-3/GSDME. Apoptosis. 2019;24(3):312–25.

43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y, dkk. Terapi bertarget molekuler menghasilkan kematian sel tumor piroptotik yang bergantung pada apoptosis dan GSDME secara bersamaan. Klinik Kanker Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.

44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X, dkk. Alpinumisoflavon menekan pertumbuhan dan metastasis sel karsinoma hepatoseluler melalui piroptosis yang dimediasi inflamasi NLRP3. Rep Farmakol 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00064-8.

45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G, dkk. Pyroptosis terlibat dalam patogenesis karsinoma hepatoseluler manusia. target onco. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.

46. ​​Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A, dkk. Gasdermin-B mendorong invasi dan metastasis pada sel kanker payudara. PLoS Satu. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.

47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y, dkk. Metilasi DFNA5 meningkatkan risiko metastasis kelenjar getah bening pada kanker payudara manusia. Biokimia Biophys Res Commun. 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.

48. Sun Y, Guo Y. Ekspresi Caspase-1 dalam jaringan kanker payudara dan pengaruhnya terhadap proliferasi sel, apoptosis dan invasi. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.

49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G, dkk. Ekspresi berlebih NLRP1 berkorelasi dengan tumorigenesis dan proliferasi tumor payudara manusia. Biomed Res Int. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.

50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, dkk. Gasdermin C diregulasi melalui inaktivasi transformasi reseptor faktor pertumbuhan tipe II dengan adanya Apc yang bermutasi, sehingga mendorong proliferasi kanker kolorektal. PLoS Satu. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422.

51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G, dkk. Metilasi promotor yang menyimpang dan aktivitas penekan tumor gen DFNA5 pada karsinoma kolorektal. Onkogen. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J, dkk. Kurangnya ekspresi absensi melanoma 2 (AIM2) pada sel tumor berhubungan erat dengan kelangsungan hidup yang buruk pada pasien kanker kolorektal. Kanker Int J. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.

53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C, dkk. Tumorigenesis yang disebabkan oleh peradangan di usus besar diatur oleh caspase-1 dan NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.101 6814108.

54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z, dkk. DAC dapat mengembalikan ekspresi NALP1 untuk menekan pertumbuhan tumor pada kanker usus besar. Kematian Sel Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.

55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K, dkk. GASDERMIN yang sering ditekan pada kanker lambung, merupakan target LMO1 dalam sinyal apoptosis yang bergantung pada TGF- -. Onkogen. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.

56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, dkk. Ekspresi dan fungsi khas dari empat gen keluarga GSDM (GSDMA-D) pada epitel saluran cerna bagian atas normal dan ganas. Gen Kromosom Kanker. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.

57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, dkk. Downregulasi gastrin D mendorong proliferasi kanker lambung dengan mengatur protein terkait siklus sel. J Gali Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.

58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M, dkk. Identifikasi DFNA5 sebagai target inaktivasi epigenetik pada kanker lambung. Ilmu Kanker. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2 006.00351.x.

59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Buys K, Hermans C, Broeckx G, dkk. Penentuan potensi efek penekan tumor dari GSDME pada model tikus kanker usus yang diinduksi secara kimia dan dimodifikasi secara genetik. Kanker. 2019;11(8):1214.

60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M, dkk. miRNA-214 menghambat proliferasi dan migrasi sel dalam sel glioma yang menargetkan caspase 1 yang terlibat dalam piroptosis. Res Onkol. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.

61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W, dkk. Hilangnya ekspresi AIM2 mendorong perkembangan hepatokarsinoma melalui aktivasi jalur mTOR-S6K1. target onco. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.

62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA, dkk. Sensor inflamasi NLRP1 memberikan resistensi obat terhadap temozolomide pada melanoma manusia. Kanker. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/cancers12092518.

63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM, dkk. NLRP1 mendorong pertumbuhan tumor dengan meningkatkan aktivasi inflamasi dan menekan apoptosis pada melanoma metastatik. Onkogen. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.

64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Hilangnya ekspresi protein caspase-1 dan caspase-3 pada kanker prostat manusia. Res Kanker. 2001; 61(3):1227–32.

65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Fungsi biologis Gasdermin pada Kanker: dari mekanisme molekuler hingga potensi terapeutik. Biol Pengembang Sel Depan. 2021;9:189.

66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mekanisme dan penyakit. Transduksi Sinyal Tar. 2021;6(1):1–21.

67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. Analisis metilasi Gasdermin E menunjukkan harapan besar sebagai biomarker kanker kolorektal. Pengobatan Kanker. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.

68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G, dkk. Pyroptosis: paradigma baru kematian sel untuk melawan kanker. J Exp Clin Kanker Res. 2021;40(1):1–15.

69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, dkk. Deteksi kematian sel imunogenik dan relevansinya dengan terapi kanker. Kematian Sel Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.

70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, dkk. Sistem bioorthogonal mengungkapkan fungsi kekebalan antitumor dari piroptosis. Alam. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.

71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T, dkk. GSDMD diperlukan untuk respons sel T CD8+ efektor terhadap sel kanker paru-paru. Imunofarmakol Int. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.

72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T, dkk. Piroptosis sel target yang dimediasi Gasdermin E– E oleh sel CAR T memicu sindrom pelepasan sitokin. Imunol Sains. 2020;5(43).

73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, dkk. Inhibitor BRAF dan MEK mutan mengatur lingkungan mikro imun tumor melalui piroptosis. Penemuan Kanker. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.

74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y, dkk. Mikrovesikel yang berasal dari sel tumor yang mengandung metotreksat dapat meredakan obstruksi saluran empedu pada pasien dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik. Nat Biomed Eng. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0.

75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Metformin mengaktifkan jalur AMPK/SIRT1/NF-κB dan menginduksi disfungsi mitokondria untuk mendorong piroptosis sel kanker yang dimediasi caspase3/ GSDME. Siklus sel. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.

76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI, dkk. Agonis RIG-I yang aktif secara terapeutik menginduksi pembunuhan sel tumor imunogenik pada kanker payudara. Res Kanker. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.CAN-18-0730.

77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C, dkk. Rancang dan optimalkan EF 24 tersubstitusi sebagai penghambat NF-κB yang efektif dan toksisitas rendah untuk terapi kanker paru-paru melalui peralihan apoptosis-ke-piroptosis. Obat Kimia Biol Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.

78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X, dkk. Turunan tiopiran dengan toksisitas murine rendah dengan potensi terapeutik pada kanker paru-paru yang bekerja melalui peralihan apoptosis-ke-piroptosis yang dimediasi NF-κB. Apoptosis. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.

79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R, dkk. Piroptosis sel tumor berbasis epigenetika untuk meningkatkan efek imunologis dari nanocarrier kemoterapi. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.

80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T, dkk. Reseptor PD1- NKG2D-41BB chimeric baru meningkatkan aktivitas antitumor sel NK92 melawan sel kanker paru-paru manusia H1299 dengan memicu piroptosis. Mol Imunol. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.