Peran Pelindung Melatonin Dan Metabolitnya dalam Penuaan Kulit

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak:Kulit, sebagai organ terbesar dalam tubuh manusia, terpapar lingkungan dan menderita faktor penuaan intrinsik dan ekstrinsik. Proses penuaan kulit ditandai dengan beberapa gambaran klinis seperti kerutan, hilangnya elastisitas, dan tampilan bertekstur kasar. Proses kompleks ini disertai dengan perubahan fenotipik dan fungsional pada sel kulit dan sel imun, serta gangguan struktural dan fungsional pada komponen matriks ekstraseluler seperti kolagen dan elastin. Karena kesehatan kulit dianggap sebagai salah satu faktor utama yang mewakili "kesejahteraan" secara keseluruhan dan persepsi "kesehatan" pada manusia, beberapa strategi anti-penuaan baru-baru ini dikembangkan. Jadi, sementara mekanisme dasar mengenai penuaan kulit diketahui, zat baru harus dipertimbangkan untuk dimasukkan ke dalam perawatan dermatologis. Di sini, kami menggambarkan melatonin dan metabolitnya sebagai "penetral penuaan" yang potensial. Melatonin, turunan serotonin purba yang evolusioner dengan sifat hormonal, adalah produk sekretori neuroendokrin utama dari kelenjar pineal. Ini mengatur ritme sirkadian dan juga memberikan kapasitas anti-oksidatif, anti-inflamasi, imunomodulator, dan anti-tumor. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk merangkum perubahan dalam penuaan kulit, kemajuan penelitian tentang mekanisme molekuler yang mengarah pada perubahan ini, dan dampak dari sistem anti-oksidatif melatoninergik yang dikendalikan oleh melatonin dan metabolitnya, yang menargetkan pencegahan atau pembalikan penuaan kulit.

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

Kata kunci:melatonin; AFMK; penuaan kulit; penuaan foto; radiasi UV; stres oksidatif; sifat anti-penuaan

1. Perkenalan

Kulit adalah organ pengaturan diri yang paling kompleks dan multifungsi. Menghadapi lingkungan, penghalang kulit melindungi tubuh dari stresor eksternal dan sangat penting untuk homeostasis kulit dan tubuh secara keseluruhan [1-4]. Selain itu, kulit, bersama dengan hipodermis (lemak subkutan), merupakan sumber dan target bagi banyak hormon dan neuromodulator [5-15l menjadikannya organ endokrin perifer yang independen dan berfungsi penuh [5,16]. Mekanisme penting kulit dalam mempertahankan homeostasis dan melindungi seluruh tubuh termasuk pengaturan mekanisme stres oksidatif dan ritme sirkadian [17]. Kulit memiliki mesin sirkadian perifernya sendiri, bekerja bersama dengan jam sirkadian pusat atau secara otonom |18]. Seperti organ lainnya, kulit juga mengikuti ritme dalam produksi molekul bioaktif dan sebum, dan periodisitas dalam hidrasi, pH permukaan, suhu kulit, aliran darah kapiler, dll. [19-21]. Untuk melawan stres oksidatif, kulit menghasilkan beberapa molekul pelindung, termasuk melatonin, vitamin D, dan melanin [22-27]. Sayangnya, kapasitas antioksidan endogen kulit berkurang seiring bertambahnya usia dan akumulasi kerusakan oksidatif selama penuaan, membuat kulit yang menua lebih rentan terhadap gangguan lingkungan, terutama radiasi ultraviolet (UV), polutan udara, dan patogen.

Cistanche dapat anti-penuaan

Penuaan biologis adalah fenomena alam disertai dengan hilangnya progresif kapasitas fungsional, integritas fisiologis, dan fitur morfologi organisme. Fungsi kronobiologis kulit mempengaruhi penuaannya. Mekanisme yang mendasari proses penuaan termasuk stres oksidatif, disfungsi mitokondria, gangguan ritme sirkadian, peradangan, proteostasis, gesekan telomer, ketidakstabilan genom, perubahan epigenetik, dan penurunan kapasitas untuk perbaikan jaringan [28,29]. Jam sirkadian sangat penting bagi kesehatan manusia melalui aktivitas berirama fungsi fisiologis dan neuroendokrin. Penuaan dikaitkan dengan penurunan ritme sirkadian dan penurunan ekspresi gen sirkadian [30] yang dapat meningkatkan stres oksidatif melalui peningkatan generasi dan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS) [31. Melatonin serta vitamin D dapat mengatur keadaan redoks kulit dan ritme sirkadian [17,32].

Hormon indolic melatonin, yang dilepaskan oleh kelenjar pineal, mengatur ritme sirkadian dan meningkatkan tidur [33,34]. Ada juga jaringan ekstraspinal, seperti kulit manusia, di mana ia disintesis [22,35] dan bekerja di tempat sebagai molekul multifungsi.apa itu cistanche?Produksi melatonin kulit juga mengikuti ritme, dengan tingkat melatonin kulit tertinggi di malam hari [36]. Melatonin yang diproduksi di kulit memberikan efek perlindungan terhadap kerusakan kulit yang disebabkan oleh faktor eksternal [37]. Melatonin dan metabolitnya, termasuk turunan indolic seperti 6-hydroxymelatonin dan 2-hydroxymelatonin dan metabolit kynurenic seperti AFMK dan AMK, dapat membatasi stres oksidatif melalui pemulungan radikal beracun dan penghambatan generasi mereka, terutama di tingkat mitokondria [22,23,35,38-42]. Selain itu, melatonin menunjukkan sifat antioksidan kuat melalui kapasitasnya untuk merangsang produksi enzim antioksidan [43]. Selain itu, melatonin juga dapat memperbaiki kerusakan DNA yang disebabkan oleh faktor lingkungan [40] dan memiliki efek anti-inflamasi[44] dan anti-apoptosis [45,46]. Tindakan pengaturan pleiotropik melatonin dan metabolitnya pada kulit menjadikannya molekul anti-penuaan yang kuat. Karena sintesis melatonin perifer menurun dengan penuaan, produksi melatonin kulit endogen dapat diperkuat dengan aplikasi topikal melatonin, yang dianggap sebagai agen fotoprotektif yang efektif [37A7] dan strategi anti-penuaan yang sangat menjanjikan [48].

2. Penuaan Kulit

2.1. Proses Alami Penuaan Kulit

Penuaan kulit adalah proses alami dan ditentukan secara genetik dengan perubahan morfologis dan fungsional yang progresif, yang dipengaruhi oleh paparan total terhadap faktor lingkungan dan internal selama umur manusia [49]. Proses pematangan fisiologis menghasilkan sebagian besar perubahan fenotipik penuaan yang diamati di semua area kulit, termasuk munculnya kerutan halus, atrofi dengan elastisitas yang berkurang, dan kekeringan yang menonjol yang sering disertai dengan pruritus. Namun, mereka bervariasi di antara daerah anatomi yang berbeda dan dalam etnis yang berbeda [50,51].

Penuaan kulit kronologis (fisiologis) terutama disebabkan oleh ritme sirkadian endokrin yang tidak seimbang, dengan penurunan hormonal dan perubahan ekspresi gen seiring bertambahnya usia [51-54]. Penuaan mempengaruhi proopiomelanocortin (POMC) dan peptida yang diturunkan dari POMC, terutama reseptor melanocortin 1 (MC1R) dan agonis MC2R, yang berimplikasi pada peran mereka dalam proses umum penuaan kulit [55]. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) dari gen MC1R secara signifikan terkait dengan usia wajah yang dirasakan [56]. SNP yang relevan secara fungsional diduga juga dapat mempengaruhi gen terkait pigmentasi lainnya (misalnya, IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Variasi genetik yang diidentifikasi dalam gen warna kulit ini berkontribusi pada bintik-bintik berpigmen wajah selama penuaan melalui jalur yang tidak bergantung pada produksi melanin [58].Cistanche anti penuaanBaru-baru ini, asosiasi varian di IRF4, MC1R, dan SLC45A2 dengan kerutan kulit dikonfirmasi di lebih banyak kelompok etnis [59]. Studi yang sama, menggunakan orang Amerika Latin dari kohort keturunan benua campuran, melaporkan variasi genetik dalam dua kandidat gen baru, VAV3 dan SLC30A1, masing-masing terkait dengan kerutan kulit wajah dan jumlah tahi lalat [59]. Mekanisme epigenetik juga terlibat dalam regulasi langsung homeostasis dan regenerasi kulit yang menua [60].

Proses penuaan melibatkan penuaan berlebihan dari keratinosit, fibroblas, dan melanosit dari waktu ke waktu, dengan akumulasi berkontribusi terhadap penurunan potensi regeneratif kulit dan penuaan kulit (Gambar 1)[61-64]. Sel-sel kulit tua aktif secara metabolik dan mengeluarkan beragam sitokin pro-inflamasi, kemokin, protease, dan faktor pertumbuhan dalam keadaan yang dikenal sebagai fenotipe sekretori terkait penuaan (SASP) [65]. Keadaan SASP ini berperan dalam penurunan fungsional kulit yang menua secara fisiologis [66,67].manfaat cistancheDengan bertambahnya usia, sistem kekebalan juga mengalami penuaan yang dapat menyebabkan disregulasi respon imun dan kemungkinan gangguan pertahanan imunologi kulit dan kapasitas adaptif [68-70]. Memang, gangguan seluler utama di kulit yang menyebabkan penuaan adalah peradangan dan stres oksidatif.

Dalam penuaan kronologis, ROS diproduksi melalui metabolisme oksidatif seluler, di mana disfungsi mitokondria berdampak. Mengumpulkan bukti mendukung hubungan yang kuat antara penurunan kualitas dan fungsi mitokondria dan proses penuaan [71,72]. Mitokondria juga mengalami penuaan, ditandai dengan peningkatan yang signifikan dalam pembentukan ROS, penurunan kapasitas oksidatif dan pertahanan antioksidan, dan pengurangan fosforilasi oksidatif dan produksi adenosin trifosfat (ATP). Gangguan fungsi mitokondria yang berkaitan dengan usia ini semakin meningkatkan apoptosis yang dimediasi mitokondria, yang berkontribusi pada peningkatan persentase sel apoptosis [73]. Target penting ROS adalah mtDNA, di mana kerusakan dan penurunan fungsi menghasilkan peningkatan lebih lanjut dari produksi ROS [74,75].

2.2. Penuaan Kulit yang Diinduksi Lingkungan

Penuaan fisiologis dipengaruhi oleh stresor lingkungan yang dapat mendorong penuaan dini pada kulit. Faktor eksternal yang paling menonjol adalah radiasi ultraviolet (UV)[76-78] dan polutan ambien [79-82]. Paparan jangka panjang pada kulit terhadap gangguan lingkungan ini merangsang produksi ROS dan spesies nitrogen reaktif (RNS) dan menghasilkan stres oksidatif [83,84]. Selanjutnya, mereka berkontribusi pada penuaan kulit dini, ditunjukkan oleh pembentukan kerutan dalam, kendur, dan pigmentasi yang mempengaruhi area yang terpapar terutama seperti kulit di wajah, leher, kepala, dan tangan [85,86]. Paparan kronis juga dapat menyebabkan gangguan fungsi penghalang epidermis [87] dan perubahan pada mikrobioma kulit [88], yang menyebabkan morbiditas yang signifikan [70,89].

UVR adalah faktor lingkungan berbahaya yang paling dikenal luas yang mempengaruhi biologi kulit dan berkontribusi terhadap kerusakan foto. Superposisi kerusakan matahari pada proses penuaan fisiologis menyebabkan peradangan kronis, gangguan kapasitas regeneratif, dan photoaging, yang berkorelasi dengan peningkatan risiko kanker J76,90-92]. Panjang gelombang ultraviolet (UV)A(315-400 nm) dan UVB (280-315 nm) telah terbukti berkontribusi terhadap photoaging, baik oleh produksi ROS/RNS yang tidak seimbang atau oleh kerusakan DNA langsung [84,91] . Memang, UVA dianggap memainkan peran utama dalam proses penuaan kulit. UVA merupakan lebih dari 80 persen dari total penyinaran UV harian dan menembus 5-10 kali lebih dalam ke dalam dermis retikuler, secara signifikan merusak matriks ekstraseluler (ECM) dibandingkan dengan UVB [91]. Efek UVA ini didasarkan pada peningkatan transkripsi matriks metaloproteinase (MMPs), terutama enzim kolagenolitik MMP-1 pada fibroblas dermal, menyebabkan degradasi kolagen masif dan penghambatan prokolagen. Hilangnya keseimbangan antara inhibitor spesifik jaringan esensial (TIMP1) dari MMPs dan MMP-1 dapat berkontribusi pada perkembangan kerutan [93]. Dengan demikian, MMP-1 berfungsi sebagai regulator penting dalam photoaging [94]. Selain itu, paparan UVA merangsang aktivitas elastase dan hyaluronidase dan menghambat sintesis hyaluronan, sehingga mengubah komposisi proteoglikan dan glikosaminoglikan di dermis [84,95]. UVR kronis (terutama paparan UVA) juga secara tidak langsung terkait dengan photoaging dan kanker foto karena generasi ROS dan RNS yang berlebihan, yang dapat mengganggu DNA nuklir dan mitokondria [96,97].

UVB dapat menembus hanya melalui epidermis tetapi secara biologis lebih aktif [76,98]. Radiasi UVB yang diserap oleh DNA dan RNA secara langsung menginduksi pembentukan cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) dan fotoproduk lain dalam keratinosit [99]. Selanjutnya, fotolesi DNA dapat memicu berbagai mutasi khas solar signature pada gen tertentu, termasuk gen supresor tumor p53 [100,101]. Akumulasi UVR protein p53 yang diinduksi dalam nukleus, pada gilirannya, mengaktifkan transkripsi gen yang bertanggung jawab untuk penghentian siklus sel, memungkinkan perbaikan DNA. Akumulasi P53 juga menghasilkan induksi apoptosis sel dengan kerusakan DNA yang tidak diperbaiki [102].

Paparan kulit terhadap polusi udara lingkungan dan dampak negatifnya semakin mengkhawatirkan [103]. Paparan berkepanjangan mereka dapat mengubah homeostasis kulit dan telah dikaitkan dengan penuaan kulit dan patologi kulit lainnya [49,79,81]. Selain itu, polutan udara, polutan organik persisten, dan logam berat dapat berperilaku seperti bahan kimia pengganggu endokrin (EDC)[104]. Ozon dari smog and particulate matter (PM) yang bersentuhan dengan kulit mampu merangsang produksi ROS dan menghasilkan stres oksidatif, yang mengarah ke fitur fenotipik khas penuaan dini, termasuk bintik pigmen dan lipatan nasolabial yang dalam [105,106]. Selain itu, partikel ultrafine (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Umumnya, penuaan kulit dini yang disebabkan oleh lingkungan terutama didorong oleh peristiwa oksidatif.Ekstrak Cistanche Anti RadiasiMitokondria dapat menghasilkan sekitar 90 persen dari ROS intraseluler dan dengan demikian dianggap sebagai sumber utama produksi radikal bebas [109.110]. Selain ROS mitokondria, sumber penting radikal bebas lainnya adalah sistem oksidase nicotinamide adenine-dinucleotide phosphate (NADPH), yang juga memainkan peran kunci dalam memicu stres oksidatif. Karena stres oksidatif, peningkatan kadar radikal bebas yang sangat reaktif meningkatkan peroksidasi lipid, oksidasi protein, kerusakan DNA genomik dan mitokondria (mtDNA), dan penurunan sistem pertahanan antioksidan enzimatik dan non-enzimatik kulit [111-114]. Akumulasi ROS/RNS mendisregulasi jalur pensinyalan sel, mengubah pelepasan sitokin, dan menyebabkan peradangan. Memang, kelebihan produksi ROS mengaktifkan mitogen-activated protein kinase (MAPKs) dan faktor transkripsi seperti faktor nuklir-kB (NF-KB), dan faktor nuklir eritroid 2-like(Nrf2), dan c-Jun-N -terminal kinase (TINTA)[115-117]. Tingkat protein aktivator sensitif redoks-1(AP-1) dan NF-kB ditemukan meningkat dalam beberapa jam setelah terpapar UVB dosis rendah. Baik NF-kB dan AP-1 berkontribusi pada pembentukan kerutan dan peradangan dan memainkan peran penting dalam percepatan penuaan kulit. Peningkatan regulasi AP-1 menekan reseptor transforming growth factor (TGF-), yang selanjutnya menghambat sintesis prokolagen [118]. Lebih lanjut, AP yang diaktifkan-1 merangsang pemecahan kolagen oleh MMPs dan memicu aktivator utama dari respon inflamasi, NF-kB. Jalur NF-kB terlibat dalam regulasi homeostasis jaringan dan penuaan [119,120]. Aktivasi NF-kB yang dipicu oleh ROS mendorong peningkatan sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, dan TNF- ) dan MMPs, dan menurunkan TGF- dan tipe kolagen Isintesis[119]. Selain itu, ekspresi NF-kB yang ditingkatkan ditemukan pada tikus depleter DNA mitokondria (mtDNA), mengkonfirmasikan bahwa pensinyalan NF-kB adalah mekanisme yang menentukan yang berkontribusi pada patologi folikel kulit dan rambut [114]. Inflamasi akibat sinar matahari juga berhubungan dengan defisiensi hormon penekan penuaan klotho [121].cistanche herbalKlotho adalah protein transmembran, dan fungsinya mungkin dimediasi melalui jalur pensinyalan sumbu toll-like receptor 4(TLR4)/NF-kB [122]. Selain itu, klotho dapat mencegah translokasi NF-kB, yang menyebabkan penghambatan jalur NF-kB pro-inflamasi.

Nrf2 endogen sangat penting untuk perlindungan kulit dari kerusakan oksidatif dan untuk mengatur keseimbangan redoks selama penuaan kulit [116,123]. UVA, karena panjang gelombangnya yang lebih panjang, mencapai fibroblas dermal in vivo, di mana ia merangsang ekspresi gen antioksidan yang dimediasi Nrf2-. Tidak seperti UVA, UVB tidak mengaktifkan Nrf2 di sel kulit atau bahkan tampaknya memiliki efek penghambatan [124,125]. Namun, vitamin D, turunannya, dan produk dari aksi UVB, dapat mengaktifkan pensinyalan Nrf2 [125]. Dengan demikian, Nrf2 dan pensinyalan hilirnya memainkan peran penting dalam fotoproteksi [117.126].

Baru-baru ini, beberapa Sirtuin (SSRI) telah mendapatkan perhatian karena kemampuan epigenetiknya untuk mendeasetilasi target histone dan nonhistone, memodulasi ekspresi gen yang terlibat dalam respon stres oksidatif dan apoptosis [127]. Ekspresi SIRT1 dan SIRT6 ditemukan berkurang secara signifikan pada fibroblas manusia tua [128]. Selain itu, penyinaran UVB mengurangi ekspresi SIRT1[129]. Selanjutnya, down-regulasi SIRT1 menyebabkan peningkatan aktivitas MMP dan NF-kB. Dengan demikian, aktivasi SIRT1 terbukti memiliki dampak yang menguntungkan pada penuaan kulit kronologis dan dini [127].

Artikel ini diambil dari Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms