Sifat Pelindung GLP-1 Dan Hormon Peptida Terkait pada Gangguan Neurodegeneratif Bagian 2

6|GLP-1 MIMETIK MEMILIKI SIFAT ANTI-INFLAMASI

Penyakit neurodegeneratif progresif serta stroke menginduksi respons peradangan kronis di otak (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw &Bazan, 2000).

Seiring dengan meningkatnya tren penuaan penduduk, penyakit degeneratif telah menjadi topik yang sangat memprihatinkan. Banyak orang percaya bahwa daya ingat akan melemah seiring bertambahnya usia. Namun, hal ini tidak terjadi. Ingatan sebagian besar lansia tidak berubah secara signifikan di bawah pengaruh penyakit degeneratif.

Penyakit degeneratif biasanya mempengaruhi jaringan saraf sehingga menimbulkan masalah seperti penurunan intelektual dan disfungsi kognitif. Misalnya, penyakit Alzheimer adalah penyakit degeneratif umum yang menyebabkan kematian dan atrofi neuron di otak, sehingga memengaruhi fungsi-fungsi seperti pembelajaran, pergerakan, berpikir, dan memori. Lantas, seberapa besar dampak penyakit degeneratif terhadap daya ingat?

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dampak penyakit degeneratif terhadap daya ingat tidak bersifat mutlak. Meskipun penyakit-penyakit ini dapat mempengaruhi ingatan para lansia sampai batas tertentu, dampaknya belum tentu berakibat fatal atau tidak dapat diubah. Sebaliknya, banyak lansia yang masih dapat mempertahankan daya ingat yang baik setelah menderita penyakit degeneratif, bahkan dapat meningkatkan daya ingatnya melalui manajemen diri dan tindakan pengobatan yang aktif.

Misalnya, lansia dapat menjaga daya ingat yang baik dengan mengembangkan kebiasaan hidup sehat. Tindakan seperti menjaga olahraga ringan, makan makanan seimbang, cukup tidur, dan menjaga aktivitas sosial dan aktivitas belajar dapat secara efektif mengurangi dampak penyakit degeneratif pada daya ingat.

Selain itu, lansia juga dapat meningkatkan daya ingatnya melalui pembelajaran dan pelatihan yang berkelanjutan. Seperti melakukan pelatihan daya ingat, mempelajari ilmu baru, memainkan permainan intelektual, mengikuti kegiatan sosial, dan lain-lain, dapat membantu lansia menjaga vitalitas dan kepekaan daya ingatnya. Dengan demikian, meskipun lansia menderita penyakit degeneratif, daya ingatnya tetap dapat terjaga pada tingkat yang relatif baik.

Singkatnya, tidak ada hubungan yang diperlukan antara penyakit degeneratif dan daya ingat, dan kita dapat melindungi dan meningkatkan daya ingat melalui serangkaian tindakan efektif. Lansia hendaknya menjaga sikap positif dan percaya diri, memanfaatkan setiap kesempatan dalam hidup, lebih berpartisipasi dalam kegiatan sosial dan pembelajaran, serta giat memupuk kemampuan ingatannya agar meskipun menderita penyakit degeneratif, ia dapat hidup memuaskan, menyenangkan, dan bahagia. kehidupan. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche memiliki efek antioksidan, anti inflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu 10 cara meningkatkan daya ingat

Proses hilir sekunder ini menyebabkan efek neurodegeneratif lebih lanjut melalui aktivasi sel kekebalan seperti mikroglia di otak. Sel-sel ini melepaskan sitokin pro-inflamasi dan radikal bebas seperti nitric oxide (NO), yang bersifat neurotoksik (Ayasolla et al., 2004).

Efek neurodegeneratif dari peradangan kronis memainkan peran utama dalam perkembangan penyakit (Arnon & Aharoni, 2009) dan penelitian untuk obat anti-inflamasi untuk kondisi seperti ini sedang berlangsung (Aisen, 2002; Cole et al., 2004; Griffin, 2008; Leeet al., 2010).

Oleh karena itu, sangat menarik untuk mengetahui bahwa mimetik GLP-1memiliki sifat anti-inflamasi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mikroglia teraktivasi dan astrosit teraktivasi, yang berperan dalam respons imun/peradangan, menginduksi ekspresi reseptor GLP-1.

Pengobatan GLP-1 mencegah pelepasan IL-1 yang diinduksi endotoksin oleh sel-sel ini (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006;Ohshima et al., 2015). IL-1ß bersifat pro-inflamasi dan mengurangi transmisi saraf sekaligus meningkatkan sinyal terkait apoptosis (Rothwell & Hopkins, 1995).

Selain itu, exendin-4 dapat mengurangi adhesi monosit ke endotelium aorta dalam respons peradangan pada aterosklerosis dan juga mencegah pelepasan sitokin dan kemokin yang diinduksi lipopolisakarida (LPS) (Arakawa et al., 2010) dan dapat mencegah peningkatan permeabilitas mikrovaskuler ( Dozier dkk., 2009).

Kami menguji efek liraglutida analog GLP-1 pada model tikus APP/PS1 pada penyakit Alzheimer, yang mengembangkan respons peradangan kronis di otak.

Liraglutide mengurangi jumlah mikroglia dan astroglia teraktivasi (McClean et al., 2011; McClean & Holscher, 2014b). Karena hal ini mungkin merupakan efek tidak langsung akibat pengurangan amiloid di otak yang dapat mengurangi respons peradangan, kami menindaklanjuti penelitian ini dengan penelitian kedua yang mengukur efek liraglutide pada peradangan saja.

Paparan sinar-X diketahui menyebabkan respons peradangan. Ekspresi sitokin pro-inflamasi dan sintase oksida nitrat setelah paparan sinar-X pada otak tikus dikurangi secara signifikan oleh liraglutide (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Lebih lanjut, liraglutide mengurangi tingkat mikro dan astroglia teraktivasi dan tingkat sitokin pro-inflamasi dalam studi peradangan yang diinduksi oleh injeksi palmitat intracerebroventrikular (icv) (Barreto-Viannaet al., 2017).

Studi lain yang menguji liraglutide pada model tikus 5xFAD penyakit Alzheimer menunjukkan efek anti-inflamasi yang jelas dengan mengurangi kadar glial teraktivasi (Paladugu et al., 2021). Yang penting, liraglutide menunjukkan sifat anti-inflamasi yang jelas dalam penelitian primata di mana oligomer amiloid telah disuntikkan ke dalam ventrikel serebral untuk menginduksi respons inflamasi.

Pengobatan dengan liraglutide mengurangi peradangan, mengurangi hilangnya sinapsis, meningkatkan kognisi, dan menyadarkan kembali sinyal insulin (Batista et al., 2018; Lourenco et al., 2013).

Pada model hewan penyakit Parkinson, agonis reseptor GLP-1 menunjukkan sifat antiinflamasi yang sama. Pada model tikus MPTP penyakit Parkinson, kami dan peneliti lain menemukan bahwa aktivasi mikroglia dan peningkatan sitokin proinflamasi di otak dikurangi secara signifikan oleh agonis reseptor GLP-1(Feng et al., 2018; Liu, Jalewa, dkk., 2015; Zhang dkk., 2015, 2018, 2019).

Pada model tikus penyakit Parkinson 6-hidroksidopamin (6-OHDA), kami juga menemukan penurunan respons peradangan yang disebabkan oleh toksin (Jalewa et al., 2017; Zhang et al., 2020).

7|GLP-1 MIMETIK ARENEUROPROTEKTIF PADA MODEL HEWAN PENYAKIT ALZHEIMER

Pada beberapa model penyakit Alzheimer pada hewan pengerat, agonis reseptor GLP-1 ditemukan bersifat neuroprotektif. Reseptor GLP-1 agonistexendin-4 (exenatide) menunjukkan efek perlindungan pada model tikus transgenik rangkap tiga yang mengekspresikan amiloid beta prekursorprotein (APP), presenilin-1 (PSEN1) dan protein terkait mikrotubulus manusia yang bermutasi (MAPT) gen yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer dini dan demensia frontotemporal (FTD) (Li et al., 2010). Liraglutide (Victoza) (Courrèges et al., 2008) menunjukkan efek neuroprotektif pada model tikus tgAPP/PS1 dari penyakit Alzheimer.

Kehilangan memori, gangguan transmisi sinaptik (potensiasi jangka panjang;LTP) di hipokampus, hilangnya sinapsis, peradangan kronis di otak, beban plak amiloid di korteks, dan kadar total amiloid di korteks jauh berkurang (McClean et al., 2011 ).

Dalam model tikus tripletgAPP/PS1/tau, liraglutide meningkatkan pembelajaran dan memori, menurunkan kadar tau dan kusut yang mengalami hiperfosforilasi, meningkatkan fosforilasi ERK, dan menurunkan fosforilasi JNK, keduanya merupakan kinase yang terlibat dalam peradangan.

Liraglutide selanjutnya menurunkan jumlah neuron degeneratif di hipokampus dan korteks (Chen et al., 2017). Dalam penelitian lain, liraglutide memiliki efek neuroprotektif pada tikus APP/PS1 berusia 14- hingga 16-bulan, yang menunjukkan bahwa pengobatan penyakit Alzheimer pada tahap yang lebih lanjut mungkin masih memberikan manfaat (McClean & Holscher, 2014a) .

Dalam penelitian jangka panjang selama 8-bulan, liraglutide mengurangi penanda patologis utama penyakit Alzheimer seperti gangguan memori, hilangnya sinaptik, berkurangnya jumlah plak amiloid, dan peradangan kronis di otak sehingga berpotensi digunakan sebagai pengobatan profilaksis (McClean dkk., 2015). Penelitian lain mampu mereproduksi efek perlindungan liraglutide pada model tikus penyakit Alzheimer (Holubova et al., 2018; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Qi et al., 2016; Salles et al., 2020).

Lixisenatide agonis reseptor GLP-1 (Lyxumia®) memiliki efek perlindungan yang sebanding dalam model APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b). Liraglutide selanjutnya menunjukkan efek perlindungan pada model penyakit Alzheimer APP/PS1/tau dan pada model tikus di mana amiloid disuntikkan ke otak (Cai et al., 2014).

Satu studi gagal menemukan efek neuroprotektif liraglutide pada dua model tikus penyakit Alzheimer. Alasannya mungkin karena penelitian ini mengandung beberapa kekurangan. Misalnya, digunakan model tikus transgenik yang mengekspresikan mutasi LondonAPP, yang mengembangkan agregat amiloid intraseluler yang dominan dan sangat sedikit plak ekstraseluler (Dewachter et al., 2000).

Sayangnya, penulis hanya mengukur plak amiloid dan tidak ada biomarker untuk peradangan atau sinyal faktor pertumbuhan dalam model ini dan menemukan bahwa liraglutide tidak berpengaruh pada beban plak (Hansen et al., 2016).

Liraglutide menunjukkan efek perlindungan pada tikus pengekspresi gen tau P301L manusia yang bermutasi, model demensia lobus frontotemporal. Liraglutide mengurangi gangguan motorik dan jumlah kekusutan dan hiperfosforilasi di otak (Hansen, Fabricius, et al., 2015).

Dalam model tikus SAMP8 penuaan yang dipercepat, liraglutide meningkatkan pembentukan memori dan mengurangi kehilangan saraf di hipokampus (Hansen, Barkholt, dkk., 2015).

Liraglutide selanjutnya meningkatkan desensitisasi insulin dan peradangan kronis di otak yang disebabkan oleh injeksi oligomer amiloid ke dalam korteks monyet cynomolgus.

Tingkat penanda sinaptik juga terlindungi dari efek amiloid di otak, yang menunjukkan bahwa hilangnya sinaptik dapat dicegah (Batista dkk., 2018; Lourenco dkk., 2013). Yang penting, agonis reseptor GLP-1 dapat menormalkan proliferasi dan neurogenesis sel progenitor neuron di hipokampus tikus (During et al., 2003; Hamilton et al., 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li et al., 2010; McClean dkk., 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Porter, Irwin, dkk., 2010;

Peran fisiologis penting lainnya dari mimetik GLP-1 adalah melindungi sel terhadap toksisitas stres endoplasma dan gangguan autofagi (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|GLP-1 MIMETIK MENUNJUKKAN EFEK PERLINDUNGAN PADA MODEL HEWAN PENYAKIT PARKINSON

GLP-1 mimetic exendin-4 menunjukkan efek perlindungan yang baik pada beberapa model hewan penyakit Parkinson. Dalam model lesi 6-OHDA pada tikus, obat melindungi neuron dopamin dan meningkatkan aktivitas motorik (Bertilsson et al., 2008; Harkavyi et al., 2008).

Exendin-4 memiliki efek perlindungan serupa pada model tikus MPTP penyakit Parkinson (Kim et al., 2009; Li et al., 2009). Dalam studi terpisah, exendin-4 memiliki efek perlindungan yang baik pada model tikus rotenone penyakit Parkinson.

Rotenone merupakan pestisida yang dapat menginduksi penyakit Parkinson pada manusia (Aksoy et al., 2017). Liraglutide dan lixisenatide bersifat protektif pada model tikus MPTP penyakit Parkinson.

Koordinasi motorik ditingkatkan dan neuron di substansia nigra (SN) dilindungi oleh kedua obat tersebut. Tingkat BAX/BAD mitokondria proapoptosis berkurang, sedangkan sinyal second messenger terkait insulin menjadi normal (Liu,Jalewa, dkk., 2015). Baru-baru ini, analog semaglutide (Ozempic®) yang resisten terhadap protease jangka panjang (Ozempic®) telah dipasarkan sebagai pengobatan untuk diabetes melitus tipe 2 (Dhillon, 2018).

Pada model tikus MPTP penyakit Parkinson, semaglutide ditemukan memiliki sifat neuroprotektif yang baik pada aktivitas motorik, kadar dopamin, neuron dopamin di SN dan mengurangi peradangan serta kadar -synuclein (Zhang et al., 2018; Zhang et al., 2019).

Hasil praklinis yang menggembirakan ini menunjukkan bahwa analog GLP{0}}adalah strategi yang layak untuk mengobati penyakit Parkinson (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019).

9|GLP-1 MIMETIK ADALAH MODEL EPILEPSI IN HEWAN PELINDUNG

Kami menguji liraglutida analog GLP-1 dalam model epilepsi hewan litium-pilokarpin. Pengobatan sekali sehari selama 7 hari setelah induksi epilepsi mengurangi respon peradangan kronis di otak yang ditunjukkan dengan berkurangnya jumlah mikroglia teraktivasi dan astrosit serta penurunan kadar TNF-a dan IL-1ß di hipokampus.

Penanda apoptosis mitokondria BAX (Bcl-2-like protein 4) berkurang dan faktor kelangsungan hidup mitokondria anti-apoptosisprotein (Bcl-2) ditingkatkan oleh liraglutide (Wang et al., 2018).Penelitian lain menguji liraglutide pada dua model hewan epilepsi yang berbeda, model epilepsi lobus temporal tikus intrahippocampal kainic acid (KA) dan model epileptogenesis absen tikus WAG/Rij.

Liraglutide mengurangi perkembangan kejang spontan pada epilepsi yang disebabkan oleh kainate. Gangguan memori dan perilaku seperti kecemasan di lapangan terbuka membaik.

Dalam tes berenang paksa, liraglutide menunjukkan efek antidepresan. Liraglutide tidak mengubah proses epileptogenik yang mendasari timbulnya kejang pada tikus WAG/Rij tetapi menunjukkan antidepresan dalam tes berenang paksa (Citraro et al., 2019).

Studi lain membandingkan obat antiepilepsi levetiracetam dengan efek liraglutide, baik dalam kelompok terpisah atau dalam kombinasi. Dalam model pembakaran pentylenetetrazol (PTZ), levetiracetam memiliki sifat anti-epilepsi seperti yang diharapkan, namun meningkatkan perilaku seperti depresi pada tikus. Levetiracetam selanjutnya menginduksi efek prodepresan dan mengganggu retensi memori penghindaran pada kontrol yang tidak diobati dengan pentylenetetrazol.

Liraglutide tertunda tetapi tidak mencegah epilepsi total. Liraglutide mencegah perilaku seperti depresi yang disebabkan oleh kayu bakar pentylenetetrazol dan pengobatan pentylenetetrazol + levetiracetam.

Kombinasi levetiracetam+ liraglutide melindungi terhadap kecemasan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol dan gangguan dalam penggerak dan kognisi. Kombinasi levetiracetam + liraglutide selanjutnya memiliki efek anti-oksidatif dan anti-inflamasi dan mengurangi kadar nitrit dan peroksidasi lipid di otak, sekaligus meningkatkan kadar glutathione yang tereduksi.

Liraglutide sendiri atau levetiracetam + liraglutide sebagai kombinasi meningkatkan kadar faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) hipokampus (de Souza et al., 2019).

Dalam studi terpisah yang menguji efek liraglutide pada model tikus kayu bakar pentylenetetrazol, perlakuan awal dengan liraglutide mencegah keparahan kejang, menormalkan aktivitas perilaku, dan kognisi, mengurangi stres oksidatif dan mengubah tingkat neurotransmiter seperti glutamat, dopamin/noradrenalin, dan serotonin pada otak tikus.

Ekspresi reseptor GLP-1 di otak juga diregulasi (Koshal& Kumar, 2016b). Kelompok yang sama menguji liraglutide dalam model epilepsi yang berbeda, model tikus kornea, di mana kayu bakar diinduksi oleh rangsangan listrik.

Dengan mengukur parameter yang sama pada penelitian pertama, mereka menemukan profil perbaikan dan efek neuroprotektif yang sama di otak (Koshal & Kumar, 2016a).

Dalam model tikus sindrom Dravet, yang merupakan bentuk epilepsi refrakter yang biasanya disebabkan oleh mutasi heterozigot gen Scn1a untuk saluran natrium berpintu tegangan Nav1.1, liraglutide secara signifikan mengurangi kejang yang tercatat dalam electroencephalogram (EEG). Gangguan kognitif diperbaiki dan jumlah neuron nekrotik di hipokampus dikurangi dengan obat tersebut.

Apoptosis kinasecaspase-3 diturunkan regulasinya dan aktivitas mTOR ditingkatkan. Hal ini menunjukkan bahwa apoptosis berkurang dan sinyal faktor pertumbuhan meningkat. Selain itu, mitokondria dilindungi dengan menurunkan level BAX dan meningkatkan level Bcl-2 (Liu et al., 2020). Lihat Koshalet al. (2018) untuk ulasan mengenai hal ini.

10|GLP-1 EFEK PADA STROKE DAN CEDERA REPERFUSI

Terdapat banyak bukti dalam literatur bahwa agonis reseptor GLP-1 memiliki efek perlindungan pada sistem kardiovaskular, stroke, dan iskemia.

Sifat anti-inflamasi dan efek neuroprotektif dari obat-obatan ini menunjukkan bahwa obat-obatan ini mungkin berguna dalam mengobati korban stroke. Exendin-4 menunjukkan perlindungan saraf yang baik pada model stroke oklusi arteri serebral tengah sementara (MCAO) pada tikus.

Ditemukan bahwa exendin-4 mengurangi area otak yang mengalami kemunduran setelah serangan stroke. Dalam skor fungsional aktivitas motorik, kelompok yang diobati dengan obat menunjukkan kinerja yang lebih baik (Li et al., 2009). Dalam model iskemia serebral sementara pada gerbil, efek pengobatan exendin-4 diukur di wilayah CA1 hipokampus.

Ditemukan bahwa ekspresi reseptor GLP-1 meningkat setelah 1 hari dan imunoreaktivitas reseptor GLP-1 ditemukan tidak hanya pada neuron piramidal tetapi juga pada astrosit dan interneuron GABA. Exendin-4 membalikkan hiperaktivitas yang disebabkan oleh iskemia, mengurangi kehilangan neuron, dan juga mengurangi aktivasi peradangan mikroglial dengan cara yang bergantung pada dosis (Leeet al., 2011).

Dalam studi reperfusi stroke MCAO tikus, baiksemaglutide dan liraglutide diuji. Liraglutide yang disuntikkan sebagai bolus mengurangi ukuran infark otak hingga 90% dan meningkatkan skor neurologis dengan cara yang bergantung pada dosis.

Semaglutide dan liraglutide ketika diberikan sc masing-masing mengurangi ukuran infark otak sebesar 63% dan 48%, dan meningkatkan skor motorik pada 72- jam pasca operasi (Basalayet al., 2019).

Pada tikus diabetes, peningkatan regulasi kadar protein inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan NADPH oksidase serta penekanan ekspresi endothelial nitric oxide synthase (eNOS) ditemukan pada arteri karotis tikus model stroke diabetes.

Lixisenatide mampu mengurangi respons peradangan dan meningkatkan regulasi ekspresi eNOS. Ekspresi iNOS dan NADPHoksidase berkurang dan tes neurologis menunjukkan peningkatan keterampilan motorik (Abdel-Latif et al., 2018).

Penelitian lebih lanjut menguji efek neuroprotektif exendin-4 setelah induksi iskemia serebral fokal. Obat ini mengurangi volume infark dan memperbaiki gangguan motorik.

Ini juga mengurangi stres oksidatif, induksi respons peradangan, dan kematian neuron setelah reperfusi (Teramotoet al., 2011). Dalam studi stroke MCAO yang menguji efek exendin-4pada tikus diabetes, kematian neuron di korteks jauh berkurang dengan obat tersebut. Selain itu, terdapat penurunan infiltrasi mikroglial dan peningkatan proliferasi sel induk saraf dan pembentukan neuroblas yang diinduksi stroke (Darsalia et al., 2012).

Sebuah studi terpisah mengkonfirmasi hasil ini (Li et al., 2009). Exendin-4 selanjutnya bersifat protektif ketika diterapkan pasca stroke MCAO bahkan pada tikus sehat dan penderita diabetes. Respon peradangan di otak juga berkurang (Darsalia et al., 2014).

GLP rekombinan manusia-1 telah diuji pada model yang sama dan menunjukkan efek perlindungan serupa (Jianget al., 2016). Sebuah penelitian yang menguji exendin-4 dan liraglutide dalam model MCAOstroke pada tikus diabetes db/db juga menunjukkan efek neuroprotektif yang baik (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016). Dalam sebuah penelitian yang menguji efek exendin-4 pada model tikus stroke MCAO, hewan diberi pengobatan tambahan dengan penghambat koagulasi warfarin.

Degenerasi saraf akibat stroke yang diinduksi MCAO jauh berkurang dan transformasi hemoragik terkait warfarin juga berkurang pada tikus. Aktivasi mikroglia dan kadar sitokin proinflamasi di otak berkurang drastis akibat obat tersebut.

Selain itu, kaskade sinyal pesan kedua PI3K/Akt/GSK-3 yang diaktifkan oleh insulin ditingkatkan secara fungsional (Chen et al., 2016). Liraglutide memiliki sifat pelindung yang sebanding dalam model strokerat MCAO.

Apoptosis dan stres oksidatif berkurang di otak, liraglutide menormalkan Akt dan aktivitas kinase yang diatur sinyal ekstraseluler (ERK) dan kinase yang terkait dengan peradangan c-junNH2-terminal kinase (JNK) dan p38 berkurang aktivitasnya (Zhuet al ., 2016).

Kami menguji semaglutide pada model tikus MCAO. Hewan yang diobati dengan semaglutide menunjukkan penurunan skor gangguan neurologis pada beberapa tugas kekuatan motorik dan cengkeraman.

Ukuran infark serebral berkurang dan hilangnya neuron di area hipokampus CA1 dan CA3 serta dentate gyrus jauh berkurang. Peradangan kronis seperti yang terlihat pada tingkat mikroglia teraktivasi dan aktivitas p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- Jalur sinyal peradangan κB p65 berkurang. Selain itu, peningkatan sinyal faktor pertumbuhan seperti yang ditunjukkan pada tingkat ERK1 dan IRS teraktivasi-1, dan pengurangan jalur sinyal apoptosis C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX, dan caspase-3 diamati.

Neurogenesis juga telah dinormalisasi pada dentate gyrus (Yang et al., 2019). Yang penting, efek GLP-1 pada parameter kardiovaskular tidak bergantung pada kadar glukosa darah.

Dalam sebuah penelitian yang menguji liraglutide bersama kelompok metformin pada tikus diabetes, ditemukan bahwa metformin tidak menunjukkan sifat neuroprotektif yang sebanding seperti liraglutide, meskipun kedua obat tersebut secara efektif mengontrol kadar glukosa darah (Filchenko et al., 2018).

11|UJI UJI KLINIS FAKTOR RISIKO KARDIOVASKULAR

Dalam uji klinis double-blind, terkontrol plasebo yang menguji liraglutide pada orang dengan diabetes mellitus tipe 2 dan risiko kardiovaskular (LEADERtrial), efeknya terhadap kejadian kardiovaskular diuji. Sebanyak 9.340 pasien diobservasi selama 3,8 tahun.

Lebih sedikit pasien yang meninggal karena penyebab kardiovaskular pada kelompok liraglutide (Marso et al., 2016). Dalam uji klinis double-blind dan terkontrol plasebo terpisah yang menguji agonis reseptor GLP-1 dulaglutide (uji coba REWIND), 9.900 orang dengan diabetes melitus tipe 2 dan faktor risiko kardiovaskular dimonitor selama 2 tahun dan diuji setiap 6 bulan untuk komposit tersebut. hasil utama dari stroke, infark miokard atau kematian akibat kardiovaskular atau penyebab yang tidak diketahui.

Percobaan menunjukkan penurunan risiko terjadinya gangguan kardiovaskular dan sebagai hasil sekunder, risiko terjadinya gangguan kognitif berkurang sebesar 14% olehdulaglutide (Cukierman-Yaffe et al., 2020).

Untuk rincian lebih lanjut tentang topik ini, silakan lihat ulasannya (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021).

Sebagai kesimpulan, ketika mempertimbangkan informasi rinci tentang perubahan molekuler yang disebabkan oleh agonis reseptor GLP-1 yang diamati pada penelitian pada hewan dan berbagai sifat neuroprotektif pada stroke dan iskemia yang ditemukan dalam studi klinis, terdapat bukti kuat bahwa obat tersebut dapat membantu mengurangi efek sitotoksik yang berkembang di otak setelah stroke.

For more information:1950477648nn@gmail.com