Sifat Pelindung GLP-1 Dan Hormon Peptida Terkait pada Gangguan Neurodegeneratif Bagian 1

Diabetes melitus tipe 2 dan desensitisasi sinyal insulin yang terkait telah diidentifikasi sebagai faktor risiko gangguan neurodegeneratif progresif seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan lain-lain.

Diabetes adalah penyakit kronis yang berdampak buruk pada kesehatan fisik kita. Namun banyak orang yang belum mengetahui bahwa diabetes juga dapat mempengaruhi daya ingat kita. Menurut penelitian, penderita diabetes sering kali mengalami gejala kehilangan ingatan.

Namun, bukan berarti diabetes menjadi penyebab hilangnya ingatan. Sebaliknya, jika kita mengambil tindakan pencegahan yang tepat pada waktunya, diabetes tidak akan menjadi kendala yang membatasi daya ingat. Misalnya, menjaga kadar gula darah yang baik dapat membantu memperlambat laju kehilangan ingatan. Pada saat yang sama, kita juga dapat melindungi fungsi otak kita dengan berolahraga dan menjaga gaya hidup serta kebiasaan makan yang sehat.

Penting untuk diingat bahwa meskipun kita didiagnosis menderita diabetes, kita tidak boleh kehilangan keyakinan dan keberanian dalam hidup. Kita tetap bisa melakukan perubahan agar tubuh dan otak kita tetap sehat. Oleh karena itu, mari kita hadapi penyakit diabetes dengan sikap positif, kendalikan kesehatan, dan terus jalani hidup sehat, bahagia, dan memuaskan. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche merupakan pengobatan tradisional Tiongkok yang memiliki banyak efek unik, salah satunya adalah meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll, yang dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Peptida mirip glukagon 1 (GLP-1) adalah hormon yang memiliki sifat mirip faktor pertumbuhan dan pelindung saraf. Beberapa uji klinis telah dilakukan, menguji agonis reseptor GLP-1 pada pasien rawat inap dengan penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson atau gangguan memori akibat diabetes.

Percobaan menunjukkan perbaikan yang jelas pada penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan pasien diabetes. Insulinotropicpolypeptida/peptida penghambat lambung (GIP) yang bergantung pada glukosa adalah hormon incretin 'saudara' dari GLP-1.

Analog GIP telah menunjukkan efek neuroprotektif pada model penyakit hewan dan dapat meningkatkan efek GLP-1. Reseptoragonis ganda GLP-1/GIP baru telah dikembangkan yang dapat memasuki otak dengan kecepatan yang ditingkatkan.

Peningkatan efek neuroprotektif dari obat ini menunjukkan bahwa obat ini lebih unggul dibandingkan agonis reseptor GLP-1 tunggal dan dapat memberikan perawatan pengubah penyakit bagi pasien penyakit Alzheimer dan Parkinson.

ARTIKEL TERKAIT: Artikel ini adalah bagian dari terbitan bertema ligan reseptor GLP1 (HUT ke-75 BJP).

KATA KUNCI

Alzheimer, otak, epilepsi, inkretin, peradangan, parkinson, stroke.

1|PERKENALAN

Diabetes melitus tipe 2 merupakan salah satu faktor risiko terjadinya gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.

Sejumlah penelitian kohort pada pasien menunjukkan bahwa orang dengan diabetes melitus tipe 2 memiliki risiko lebih tinggi terkena penyakit Alzheimer (Akimoto dkk., 2020; An dkk., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, dkk. , 2015) atau penyakit Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) kemudian di kehidupan.

Salah satu pendorong di balik pengamatan ini adalah gangguan sinyal insulin di otak penderita penyakit Alzheimer atau penyakit Parkinson telah diidentifikasi (Athauda& Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013;Hölscher, 2011; Moroo dkk., 1994; Steen dkk., 2005;

Pada awal tahun 1970an, Hoyer dan rekannya menggambarkan gangguan metabolisme glukosa dan pergantian energi sebagai ciri utama penyakit Alzheimer, namun hal ini diabaikan karena temuan tersebut tidak sesuai dengan hipotesis amiloid yang mendominasi penelitian penyakit Alzheimer hingga saat ini (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer dkk., 1988).

Yang penting, gangguan sinyal insulin di otak juga telah dijelaskan pada orang yang tidak menderita diabetes melitus tipe 2 (Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).

Pendorong penting desensitisasi insulin dalam kasus ini kemungkinan besar adalah respons peradangan kronis yang selalu muncul di otak penderita penyakit Alzheimer (Akiyama et al., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), penyakit Parkinson (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), stroke (Endres et al., 2008), epilepsi (Varvelet al., 2016), Huntington chorea (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) dan lain-lain.

Selama respons peradangan kronis, mikroglia akan melepaskan sitokin pro-inflamasi, yang menurunkan regulasi sinyal faktor pertumbuhan (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Di otak, insulin bertindak sebagai faktor pertumbuhan dan sangat penting untuk metabolisme energi, ekspresi gen, pertumbuhan sel, perbaikan sel, aktivitas sinaptik, penghambatan apoptosis dan proses penting lainnya yang menjaga neuron tetap sehat dan fungsional (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, dkk., 2013;Hölscher, 2014; Schubert dkk., 2003;

Oleh karena itu mudah untuk melihat mengapa gangguan sinyal insulin di otak secara terus-menerus akan meningkatkan risiko terjadinya gangguan neurodegeneratif.

2|APLIKASI INSULIN HIDUP MENINGKATKAN GEJALA PENYAKIT ALZHEIMER

Untuk menguji hipotesis bahwa normalisasi sinyal insulin di otak memiliki efek menguntungkan pada otak pada penyakit Alzheimer, Craft dan rekannya melakukan serangkaian uji klinis di mana pasien diberikan insulin melalui semprotan hidung (Kellar & Craft, 2020).

Alasan di balik hal ini adalah tidak mungkin memberikan insulini.v. atau secara subkutan (sc) pada orang non-diabetes, yang akan menurunkan kadar glukosa perifer dan menyebabkan syok hipoglikemik.

Untuk menghindari hal ini, insulin diberikan melalui semprotan hidung dan masuk ke otak melalui epitel hidung dengan sedikit mencapai aliran darah tepi (Freiherr et al., 2013).

Serangkaian studi percontohan secara konsisten menunjukkan bahwa insulin atau analog insulin kerja panjang meningkatkan daya ingat, kognisi dan serapan glukosa di otak seperti yang ditunjukkan oleh pencitraan 18FDG-PET, mengurangi biomarker penyakit Alzheimer di sistem saraf pusat dan banyak lagi (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Kerajinan, 2020).

Misalnya, dalam uji coba terkontrol plasebo selama 4-bulan terhadap 104 pasien penderita penyakit Alzheimer ringan hingga sedang, pengobatan intranasal dengan 20 IU insulin setiap hari meningkatkan daya ingat dan kedua dosis insulin (20 dan 40 IU) menjaga kesehatan umum. kognisi yang dinilai dengan skor Alzheimer's DiseaseAssessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog) dan kemampuan fungsional yang dinilai dengan skala Alzheimer's Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL).

Penurunan serapan FDG-PET pada pemindaian otak yang terlihat pada pasien yang diobati dengan plasebo dari waktu ke waktu tidak terlihat pada pasien yang diobati dengan obat. Dua bulan setelah pengobatan obat dihentikan, perbaikan memori masih terjadi (Craft et al., 2012).

Analisis biokimia eksosom yang berasal dari otak menunjukkan bahwa pada pasien yang diobati dengan insulin 20 IU, biomarker resistensi insulin (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) ditingkatkan dan menunjukkan korelasi positif yang kuat dengan perubahan ADAS-Cog (Mustapic et al., 2019).

Hasil ini merupakan bukti konsep bahwa mengatasi resistensi insulin di otak memang mengurangi perkembangan penyakit Alzheimer dan hal ini merupakan target penelitian yang layak.

3|GANGGUAN SINYAL INSULIN DI OTAK PASIEN PENYAKIT PARKINSON

Diabetes tipe 2 juga telah diidentifikasi sebagai faktor risiko penyakit Parkinson. Analisis kohort skala besar terhadap database pasien menunjukkan bahwa adanya diabetes meningkatkan risiko penyakit Parkinson terlepas dari penyakit penyerta seperti penyakit kardiovaskular, serebrovaskular, dan ginjal kronis (Rhee et al., 2020).

Dalam meta-analisis penelitian yang tersedia, ditemukan bahwa diabetes mellitus tipe 2 dapat meningkatkan perkembangan dan kemungkinan berkembangnya gangguan motorik dan kognitif (Chohan et al., 2021) (lihat juga Cheong et al., 2020; Sergie et al., 2019).

Analisis eksosom yang berasal dari otak menunjukkan gangguan sinyal insulin dan pengobatan dengan exendin-4memperbaikinya (Athauda et al., 2019).

Pengukuran desensitisasi insulin di jaringan otak menunjukkan bahwa pada striatum otak penyakit Parkinson, sinyal insulin ditemukan terganggu (Talbot, 2021).

Yang penting, studi percontohan yang menguji efek insulin yang diberikan melalui hidung pada pasien penyakit Parkinson menunjukkan peningkatan keparahan penyakit Parkinson yang diukur dengan skala Hoehnand Yahr yang dimodifikasi dan tes Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-Motor (Bagian III) (Novak dkk., 2019).

4|APAKAH SEMUA OBAT YANG SENSITTO IVEINSULIN SINYAL NEUROPROTEKTIF?

Mengobati pasien penyakit Alzheimer dengan insulin bukanlah pendekatan yang masuk akal karena dapat meningkatkan desensitisasi insulin dan pada akhirnya mempercepat perkembangan penyakit Alzheimer.

Uji klinis yang menggunakan insulin hidung memang menunjukkan memburuknya perkembangan penyakit pada suatu subkelompok, yang menunjukkan bahwa ada ambang batas dimana insulin tidak lagi memperbaiki perkembangan penyakit (Claxton et al., 2015).

Selain itu, penelitian terhadap kohort pasien yang memakai obat berbeda untuk mengobati diabetes mellitus tipe 2 menunjukkan bahwa penggunaan insulin dalam jangka panjang meningkatkan risiko penyakit Alzheimer (Bohlken et al., 2018). Efek ini mencerminkan pengamatan yang dilakukan pada pasien diabetes melitus tipe 2 yang diobati dengan insulin. Pengobatan yang berkepanjangan pada akhirnya akan menyebabkan desensitisasi insulin (Dailey, 2007).

Berbagai obat untuk mengobati diabetes melitus tipe 2 yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin tersedia di pasaran. Metformin adalah obat yang banyak diresepkan dan telah diuji potensinya untuk mengurangi risiko berkembangnya penyakit Alzheimer.

Hasil dari studi praklinis beragam (Hölscher, 2020b) dan uji klinis Fase II yang menguji metformin pada pasien penyakit Alzheimer tidak menunjukkan perbaikan (Luchsinger et al., 2016).

Golongan obat lain yang sangat populer dan efektif adalah kelompok agonis reseptor glukagon-like peptida 1 (GLP-1) yang saat ini memiliki beberapa obat berbeda di pasaran untuk pengobatan diabetes melitus tipe 2 (Dhillon, 2018; Müller dkk., 2019; Schmidt dkk., 2014).

Mengaktifkan reseptor GLP-1 dapat menurunkan kepekaan sinyal insulin (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Selain itu, analog GLP-1tidak mempengaruhi kadar glukosa darah pada orang normoglikemik (Wadden et al., 2013) dan oleh karena itu dapat dengan aman diberikan kepada pasien non-diabetes dengan gangguan neurodegeneratif kronis.

5|PROTEIN SEPERTI GLUCAGON 1

GLP-1 adalah hormon peptida yang mengandung 30–31 asam amino. Ini memainkan peran sinyal fisiologis yang penting untuk mengontrol metabolisme sel dan pemanfaatan energi (Baggio & Drucker, 2007). Reseptor GLP-1 berpasangan G-protein termasuk dalam keluarga reseptor Kelas B.

Reseptor lain untuk glukagon, reseptor GLP-2 dan reseptor polipeptida insulinotropik/polipeptida penghambat lambung (GIP) yang bergantung pada glukosa termasuk dalam kelompok yang sama.

Pengikatan agonis pada reseptor akan mengaktifkan adenilil siklase, meningkatkan kadar IP3, dan mengaktifkan jalur pensinyalan pesan kedua faktor pertumbuhan klasik yang terkait (lihat Gambar 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007;Hölscher, 2020a). Reseptor GLP-1 diekspresikan pada neuron dan ditemukan di sebagian besar area otak, menunjukkan bahwa GLP-1 memainkan peran sinyal kunci (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Selama dkk., 2003; Graham dkk., 2020; Hamilton & Holscher, 2009;Lee dkk., 2011; Li dkk., 2009; , 2011).

Reseptor biasanya tidak diekspresikan dalam sel glial pada tingkat tinggi, namun kepadatan reseptor meningkat setelah respons peradangan dipicu di otak, yang menunjukkan bahwa reseptor berperan dalam mengendalikan peradangan (Chowen et al., 1999; Lee et al., 2011; Ohshima et al., 2015). GLP-1 diekspresikan dalam sel glial dan memiliki sifat anti-inflamasi.

GLP-1 dianggap sebagai sitokin anti-inflamasi dan mengurangi pelepasan sitokin pro-inflamasi (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2, GLP-1 mimetic exendin-4 (exenatide) mengurangi tingkat spesies oksigen reaktif (ROS) dan faktor nuklir-κB(NF-κB) dan ekspresi mRNA dari pro -sitokin inflamasi TNF- dan IL-1ß pada sel mononuklear dalam darah (Chaudhuri et al., 2012).

GAMBAR 1 Jalur pensinyalan sel pengirim pesan kedua yang diinduksi GLP-1 dan GIP, yang mengontrol pemanfaatan energi, mitogenesis, mitofag, ekspresi gen, autofagi, penghambatan apoptosis, modulasi saluran ion, pertumbuhan dan perbaikan sel, serta respons seluler terhadap oksidatif stres.Fungsi saraf dan aktivitas sinaptik serta respons peradangan oleh mikroglia dipengaruhi oleh proses ini.

Diadaptasi dari (Hölscher, 2018). Singkatan: GLP-1R, reseptor peptida 1 mirip glukagon; GIPR, reseptor polipeptida insulinotropik/penghambatan lambung yang bergantung pada glukosa; PKA, protein kinase A; PLC, fosfolipase C; PI3K, fosfoinositida 3 kinase; PKB, protein kinase B; AC, adenilat siklase;EPAC, pertukaran protein yang diaktifkan langsung oleh cAMP; MAPK, protein kinase yang diaktifkan mitogen; mTOR, target mamalia rapamycin;ERK, kinase yang diatur sinyal ekstraseluler; CREB, protein pengikat elemen respons AMP siklik; P90RSK, ribosom S6 kinase; PPAR, keluarga reseptor yang diaktifkan peroxisomeproliferator; MEK1/2, MAPK atau ERK kinase; PGC-1 , koaktivator reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom 1- ;c-Raf, fibrosarcoma (Raf) proto-onkogen serin/treonin-protein kinase Mcl1 yang dipercepat dengan cepat, protein leukemia sel myeloid-1; Casp-9, caspase 9; Casp-3, caspase 3; Bax, Bik, Bcl2-pembunuh yang berinteraksi.

For more information:1950477648nn@gmail.com