Potensi Perlindungan Syaraf Oleh Alkaloid Dendrobium Nobile Lindl pada Model Penyakit Alzheimer Bagian 2

Alkaloid Dendrobium nobile Lindl dalam Tauhiperfosforilasi

Tau adalah protein saraf yang tidak terlipat, sangat larut, dan memiliki banyak segi yang menstabilkan mikrotubulus, sehingga meningkatkan fungsi normal neuron (Duan et al., 2017). Pada AD, agregasi protein tau hiperfosforilasi menyebabkan NFT yang diduga disebabkan oleh ketidakseimbangan antara produksi dan pembersihan A (Chong dkk., 2018; Twohig dkk., 2018; Shi dkk., 2020).

Protein saraf adalah molekul saraf penting yang memainkan peran penting dalam memori kita. Protein saraf membuat transmisi informasi antar neuron di otak kita menjadi lebih cepat dan efisien, sehingga membantu kita mengingat dan belajar dengan lebih baik.

Penelitian biologi modern menunjukkan bahwa protein saraf dapat membentuk koneksi sinaptik yang stabil di otak dan menjaga komunikasi antar neuron. Koneksi sinaptik adalah dasar untuk menyimpan kenangan di otak kita. Protein neuronal meningkatkan memori informasi baru dan pembentukan memori jangka panjang. Dalam proses memori, protein saraf berperan penting dalam meningkatkan stabilitas koneksi sinaptik antar neuron, sehingga menjaga fungsi pembelajaran dan memori normal otak.

Selain itu, penelitian juga menemukan bahwa pada lansia, penurunan daya ingat erat kaitannya dengan berkurangnya protein saraf. Oleh karena itu, peningkatan kandungan protein saraf dapat menjadi cara yang efektif untuk memperbaiki penurunan daya ingat. Pada saat yang sama, meningkatkan produksi dan pemeliharaan protein saraf melalui pola makan dan kebiasaan hidup yang wajar juga dapat meningkatkan daya ingat dan meringankan penyakit terkait.

Singkatnya, protein saraf memainkan peran yang sangat penting dalam otak dan memori kita. Memperkuat produksi dan pemeliharaan protein saraf melalui pola makan dan kebiasaan hidup yang ilmiah dan masuk akal dapat membantu meningkatkan daya ingat dan kemampuan belajar kita, serta memberi kita kehidupan yang lebih sehat dan lebih baik. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik suplemen tahu untuk meningkatkan daya ingat

Ketika tau mengalami hiperfosforilasi, fosforilasi tau menginduksi muatan bersih untuk mempengaruhi konformasi daerah pengikatan mikrotubulus, sehingga menyebabkan pembentukan NFT di otak (Chong et al., 2018). Berbeda dengan plak A, patologi tau telah menunjukkan korelasi yang lebih dekat dengan penurunan kinerja kognitif berdasarkan studi patologis dan pencitraan longitudinal (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo et al., 2018).

Efek DNLA dalam menangkal agregasi protein hiperfosforilasitau telah diselidiki. Pengobatan DNLA (40mg/kg) selama 6 bulan menurunkan regulasi protein kinase terkait stres endoplasmikretikulum jalur pensinyalan RNA-like endoplasmicreticulum kinase (PERK), penghambatan berurutan calpain1, glikogen sintase kinase-3 beta (GSK3) dan kinase bergantung siklin 5 aktivitas, dan akhirnya mengurangi hiperfosforilasi tau pada tikus SAMP8 (Liu et al., 2020a).

TPenelitiannya melaporkan bahwa DNLA secara signifikan mengurangi hiperfosforilasi tau, secara signifikan melemahkan hilangnya neuron, dan kemudian meningkatkan fungsi memori.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid dalam peradangan saraf
Ciri patologis DA lainnya yang diketahui adalah peradangan saraf (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Mikroglia dan astrosit adalah sel glial utama yang terlibat dalam respons imun sistem saraf pusat dan bereaksi terhadap beragam agen pro dan anti-inflamasi (Zilka dkk., 2006).

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa proses inflamasi dapat menyebabkan hilangnya neuron dan penurunan kognitif (Cai et al., 2014; Webers et al., 2020). Mikroglia memainkan peran penting dalam homeostasis. Mikroglia yang teraktivasi memulai fagositosis untuk membersihkan A dari otak. Namun, pada DA, akumulasi A telah terbukti menyebabkan peradangan (Calsolaro dan Edison, 2016).

Mikroglia diaktifkan kembali oleh A dan APP, menyebabkan aktivasi mikroglial di sekitar plak A (Regen et al., 2017). Aktivasi mikroglia menopang pelepasan faktor proinflamasi, seperti tumornecrosis factor- (TNF- ), interleukin-1 (IL-1 ), dan IL-6(Chen dan Zhong, 2017; Rajendran dan Paolicelli, 2018). Akumulasi faktor inflamasi ini selanjutnya merangsang reaksi imun dan berkontribusi terhadap degenerasi neuron, termasuk hilangnya neuron secara progresif, yang mengakibatkan penurunan kognitif dan demensia.

LPS, suatu pemicu peradangan, telah dilaporkan mempengaruhi deposisi. Suntikan LPS ke ventrikel otak tikus dapat menyebabkan defisiensi memori dan akumulasi A. Pengobatan DNLA telah dilaporkan melindungi otak tikus terhadap peradangan saraf yang diinduksi LPS dan disfungsi kognitif; efek ini tampaknya dimediasi oleh penekanan ekspresi berlebihan reseptor faktor nekrosis tumor1 yang diinduksi LPS, dan penghambatan ekspresi p38 mitogen-activatedprotein kinases (p-p38 MAPK) terfosforilasi (p-p38 MAPK) ( Zhang dkk.,2011).

Selain itu, DNLA telah terbukti menekan aktivasi mikroglial yang diinduksi LPS dan menurunkan faktor nuklir-Κb (NF-κB) p65, penghambat NF-κB (IκB ) dan produk fosforilasinya dalam inti seluler dan sitosol mikroglia BV2, dan ekspresi Reseptor mirip tol 4 (TLR4), protein 3 yang mengandung domain pirin keluarga NLR (NLRP3), protein mirip Speck terkait apoptosis yang mengandung CARD dan caspase-1 (Liu et al., 2020c).

Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa DNLA melindungi neuron terhadap peradangan saraf yang diinduksi LPS melalui pelemahan aktivasi sel glial, mengurangi produksi faktor proinflamasi, dan penghambatan p-p38 MAPK serta jalur sinyal NF-κB dan NLRP3 hilir.

Alkaloid Dendrobium nobile Lindl dalam apoptosis

Mekanisme umum DA lainnya adalah apoptosis (Obulesuand Lakshmi, 2014). Apoptosis adalah kematian sel yang telah terprogram (Fleisher, 1997). Kematian sel terprogram merupakan proses biologis penting dalam pengembangan dan pemeliharaan fungsional tubuh manusia (Tower, 2015).

Apoptosis patologis dikaitkan dengan berbagai kelainan, termasuk penyakit neurodegeneratif dan kanker. Apoptosis dapat menyebabkan degenerasi saraf dan mungkin berkontribusi terhadap DA (Radi et al., 2014). Apoptosis diaktifkan oleh banyak mediator, seperti caspases 2, 3, 8, dan 9 (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei et al., 2020), p53 (Wang et al., 2015), Bax (Aghaei dkk., 2020) dan A .

Meskipun A berkontribusi terhadap perkembangan DA dan menginduksi apoptosis neuron, mekanisme yang mendasarinya masih sulit dipahami (Li et al., 2018). Sintesis GD3 yang diinduksi telah dilaporkan berkontribusi terhadapapoptosis pada neuron kortikal (Kim et al., 2010). Akibatnya, penghambatan apoptosis dianggap sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk mencegah AD. Sebuah penelitian sebelumnya melaporkan bahwa DNLA menunjukkan efek perlindungan terhadap cedera sel PC12 yang disebabkan oleh A 25-35 melalui pelemahan apoptosis, sebagaimana dibuktikan dengan peningkatan viabilitas sel dan penurunan kerusakan morfologi sel in vitro ( Zhang dkk., 2015).

Selain itu, DNLA (2,5 mg/mL) telah menunjukkan efek neuroprotektif terhadap kerusakan neuron yang diinduksi kekurangan oksigen-glukosa/reperfusi (OGD/RP) pada kultur neuron primer tikus dengan menstabilkan potensi membran mitokondria, menghambat kelebihan kalsium bebas intraseluler, dan mengurangi apoptosis neuron yang dimediasi oleh penurunan regulasi mRNA. ekspresi caspase-3 dan caspase-12 (Wang et al., 2010).

Selain itu, DNLA telah terbukti melemahkan defisit kognitif yang diinduksi LPS pada tikus, dan efeknya mungkin terkait dengan penurunan regulasi ekspresi caspase 3/8 mRNA dan penurunan A 1–42 di hipokampus (Chen et al., 2008). DNLA menghambat neuronalapoptosis dan selanjutnya memperbaiki gejala demensia pada model AD, yang mungkin terkait dengan penghambatan hiperfosforilasi protein tau.

Selain itu, DNLA memperbaiki memori yang diinduksi LPS dan gangguan kognitif pada tikus; mekanisme ini terkait erat dengan penurunan jumlah sel apoptosis, penurunan ekspresi protein tau hiperfosforilasi di situs serine 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tyrosine 231 (Tyr231), Thr205 dan peningkatan ekspresi GSK-3 ( Yang dkk., 2014).

Ringkasnya, laporan yang dipublikasikan menunjukkan bahwa DNLA bermanfaat untuk gejala demensia pada model AD melalui pengurangan akumulasi A dan menghambat hiperfosforilasi tauprotein. Mekanisme yang mendasarinya mungkin terkait dengan penekanan apoptosis saraf.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid dalam autophagy

Jalur autophagy basal sangat penting untuk degradasi saraf (Funderburk et al., 2010). Autophagy yang teraktivasi berpartisipasi dalam berbagai proses fisiologis dan kondisi patologis, termasuk kematian sel, penghilangan mikroorganisme yang menyerang sel, dan penekanan tumor (Glick et al., 2010). Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa autophagy terkait erat dengan penuaan (Madalina et al., 2017) .

Berbagai disfungsi autofagi mungkin berkontribusi terhadap degenerasi saraf, termasuk penghambatan fusi autofagosom-lisosom (Tamminenian dan Cai, 2017), pengurangan pengasaman lisosom (Tanakaet al., 2013) atau akumulasi protein dalam sel saraf (Menzies et al., 2017). Secara paralel, autophagy adalah pengatur utama akumulasi dan pembersihan A (Li et al., 2017).

Pada DA, fusi autofagosom dengan lisosom dan perjalanan mundurnya menuju badan saraf terhambat (Uddin et al.,2018). Laporan-laporan ini menunjukkan bahwa mekanisme autophagy sangat penting untuk perkembangan AD. DNLA telah dipelajari karena efek perlindungannya terhadap autophagy sebagai mekanisme potensial yang terlibat dalam AD. DNLA meningkatkan gangguan pembelajaran dan memori pada tikus APP/PS1, dan efeknya dilaporkan dimediasi oleh peningkatan degradasi A intraseluler dengan meningkatkan kadar protein v-ATPase A1 dan kemudian meningkatkan pengasaman autolisosom dan proteolisis (Nie et al., 2018). 

Selanjutnya, dalam model SAMP8, setelah 6 bulan pengobatan, DNLA meningkatkan aktivitas autophagy dengan meningkatkan ekspresi autophagymarker light chain 3 (LC3), protein terkait autophagy Beclin1 dan Klotho, dan menurunkan nukleoporin p62 di hipokampus dan korteks (Lv et al., 2020 ). Dalam penelitian in vitro, efek serupa dari DNLA diamati pada neuron hipokampus primer.

Pretreatment DNLA secara signifikan menekan degenerasi aksonal yang disebabkan oleh sitotoksisitas A 25-35; para penulis melaporkan bahwa efek tersebut mungkin terkait dengan peningkatan fluks autofagik dengan mendorong pembentukan dan degradasi autofagosom pada degenerasi aksonal neuron hipokampus (Li et al., 2016). Berdasarkan temuan ini, kami menarik kesimpulan yang dapat diandalkan bahwa DNLA melindungi terhadap degenerasi saraf melalui aktivasi autophagy.

Dendrobium nobile Lindl alkaloid dalam koneksi sinaptik neuron

Sayangnya, banyak obat terapeutik baru yang dibuat berdasarkan hipotesis tradisional menemui hasil yang mengecewakan dalam uji klinis; mereka belum mampu menghentikan perkembangan penyakit atau merangsang regenerasi saraf (Alipour et al., 2019). Neurogenesis orang dewasa membawa potensi perbaikan diri otak melalui pembentukan neuron baru secara endogen di otak orang dewasa. Namun, hal ini juga menurun seiring bertambahnya usia. Strategi farmakologis untuk memperbaiki gejala DA mencakup pendekatan berbeda untuk merangsang neurogenesis. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme regulasi yang mendasari neurogenesis sel induk atau integrasi fungsional neuron baru lahir dapat berkontribusi pada pengembangan terapi AD yang baru dan efektif (Vasic et al., 2019).

Penelitian kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa DNLA melindungi neuron kortikal primer terhadap neurotoksisitas dan kerusakan sinaptik yang diinduksi A 25–35-. DNLA membalikkan penurunan synaptophysin (SYP) yang diinduksi A 25–35-dan kepadatan postsinaptik 95 (PSD-95) (Zhang et al., 2017). SYP, PSD-95, dan protein terkait sinapsis lainnya merupakan faktor penting untuk mempertahankan morfologi dan fungsi sinaptik. DNLA mungkin memainkan peran kunci dalam meningkatkan regulasi protein terkait sinapsis terkait neurogenesis untuk meningkatkan transmisi sinaptik dalam sistem saraf.

Kesimpulan

Nutraceuticals telah menjadi senyawa baru yang menjanjikan untuk mencegah atau mengobati DA. Seperti dilaporkan, studi praklinis substansial menunjukkan bahwa DNLA adalah molekul yang menjanjikan untuk melawan berbagai proses patofisiologis DA, sehingga meningkatkan fungsi kognitif dan menghambat degenerasi saraf. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1.

Mekanisme yang mendasari efek DNLA mungkin terkait dengan penghambatan produksi plak A dan hiperfosforilasi protein tau, mengurangi peradangan saraf dan apoptosis, mengaktifkan autophagy, dan meningkatkan koneksi sinaptik. Studi yang menyelidiki mekanisme DNLA sedang berlangsung pada model penyakit hewan. Pada titik ini, studi klinis belum dilakukan. Oleh karena itu, investigasi klinis yang komprehensif diperlukan untuk menjelaskan berbagai masalah praktis dan teoritis dari perlindungan saraf yang dimediasi DNLA pada DA.

Kontribusi penulis: JSS menyusun dan merancang ulasan. DDLand CQZ melakukan pencarian literatur. DDL menulis naskahnya. FZ secara substansial mengedit dan menyempurnakan naskah. Semua penulis berkontribusi terhadap komentar kritis dan revisi naskah serta menyetujui naskah akhir.
Konflik kepentingan: Penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan yang terkait dengan naskah ini.

Dukungan finansial: Pekerjaan ini didukung oleh Studio Tutor Farmakologi Shijingshan, No. GZS-2016-07 (ke JSS); Pembinaan Disiplin Farmasi Kelas Satu Nasional, No. GESR-2017-85 (untuk JSS); Yayasan MasterStart Universitas Kedokteran Zunyi, No. F-839 (untuk DDL); dan hibah dari Administrasi Pengobatan Tiongkok Guizhou, No. QZYY-2018-025(untuk DDL). Sumber pendanaan tidak berperan dalam konsepsi dan desain penelitian, analisis atau interpretasi data, penulisan makalah, atau pengambilan keputusan untuk menyerahkan makalah ini untuk dipublikasikan.

Perjanjian lisensi hak cipta: Perjanjian Lisensi Hak Cipta telah ditandatangani oleh semua penulis sebelum dipublikasikan.

Pernyataan berbagi data: Kumpulan data yang dianalisis selama penelitian ini tersedia dari penulis terkait berdasarkan permintaan yang masuk akal.

Pemeriksaan plagiarisme: Diperiksa dua kali oleh Ithenticate.

Tinjauan sejawat: Ditinjau sejawat secara eksternal.

Pernyataan akses terbuka: Ini adalah jurnal akses terbuka, dan artikel didistribusikan di bawah ketentuan Lisensi Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, yang memungkinkan orang lain untuk me-remix, mengubah, dan mengembangkan karya tersebut secara non-komersial, selama kredit yang sesuai diberikan dan kreasi baru tersebut dilisensikan dengan ketentuan yang sama.

Peninjau sejawat terbuka: Hans-Gert Bernstein, Universitas Otto-von-Guericke, Jerman; Paulina Carriba, Universitas Cardiff, Inggris.

File tambahan: Buka laporan tinjauan sejawat 1 dan 2.

Referensi

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) Peran Bax dalam apoptosis makrofag yang terinfeksi Leishmania.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Terapi sel induk pada penyakit Alzheimer: kemungkinan manfaat dan keterbatasan yang membatasi. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Senyawa alami untuk terapi penyakit Alzheimer: tinjauan sistematis studi praklinis dan klinis. Int J Mol Sains 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018)Pengaruh tau PET, amiloid PET, dan volume hipokampus terhadap kognisi pada penyakit Alzheimer. Neurologi 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Selain amiloid - memperluas pandangan tentang penyakit Alzheimer.J Neurochem 143:394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Mikroglia, peradangan saraf, dan beta-amiloidprotein pada penyakit Alzheimer. Ilmu Saraf Int J 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: sumber bahan aktif untuk mengobati patologi terkait usia. Penuaan Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Peradangan saraf pada penyakit Alzheimer: bukti saat ini dan arah masa depan. Alzheimer Demensia 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) PeningkatanDendrobium nobile Lindl. alkaloid pada defisit kognitif pada tikus yang diinduksi oleh lipopolisakarida. Toksikol Farmakol Chin J 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Stres oksidatif pada penyakit Alzheimer. Ilmu Saraf Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com