Polifenol Menargetkan MAPK Memediasi Stres Oksidatif Dan Peradangan pada Rheumatoid Arthritis

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Abstrak:Rheumatoid arthritis (RA) adalah gangguan autoimun kronis, sistemik, dominan simetris, yang menyebabkan peradangan sendi, degenerasi tulang rawan, dan erosi tulang, yang mengakibatkan deformitas dan hilangnya fungsi fisik. Meskipun pengelolaan RA terus meningkat, mekanisme patofisiologis belum sepenuhnya dijelaskan, dan pilihan terapi masih terbatas. Karena kekurangan dalam profil kemanjuran atau keamanan terapi RA konvensional, alternatif terapi telah dipertimbangkan. Oleh karena itu, ekstrak alami yang mengandung senyawa polifenol dapat menjadi agen adjuvant yang menjanjikan untuk manajemen RA global, karena sifat antioksidan, anti-inflamasi, dan apoptosisnya. Polifenol dapat mengatur jalur sinyal intraseluler di RA dan dapat menghasilkan respon imun yang berbeda melalui beberapa faktor kunci (yaitu, MAPK, interleukin (ILs 1 dan 6), faktor nekrosis tumor (TNF), faktor nuklear light k chain promotor reseptor teraktivasi (NF- KB), dan c-Jun N-terminal kinase (JNK)). Fungsi kritis dari jalur pensinyalan protein kinase (MAPK) yang bergantung pada reseptor seperti reseptor (TLR) yang bergantung pada mitogen dalam memediasi karakteristik patogen RA telah dibahas secara singkat. Stres oksidatif dapat memicu perubahan faktor transkripsi, yang mengarah pada ekspresi diferensial dari beberapa gen yang terlibat dalam proses inflamasi. Tinjauan ini bertujuan untuk memberikan perspektif komprehensif tentang kemanjuran polifenol dalam mengurangi RA dengan menghambat jalur pensinyalan, menyarankan perspektif penelitian masa depan untuk memvalidasi penggunaannya.

Silakan klik di sini untuk mempelajari lebih lanjut

Kata kunci:artritis reumatoid; TLR/MAPK; flavonoid; stilbenes; interleukin; TNF; oksidatif

1. Perkenalan

Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit inflamasi, autoimun, dan jangka panjang yang terutama mempengaruhi sendi sinovial, yang menyebabkan kerusakan tulang dan tulang rawan saat RA berlanjut]1]. Antibodi (seperti antibodi protein anti-sitrulinasi (ACPA) dan faktor rheumatoid (RF)) telah terdeteksi pada banyak pasien dengan RA. Ini mengurangi kapasitas fungsional pasien sambil meningkatkan rasio mortalitas dan morbiditas [2]. Wanita lebih terpengaruh daripada pria. Tingkat dominasi adalah 1 persen dari populasi dunia. Pada 2015, diperkirakan RA mempengaruhi sekitar 24,5 juta orang. Jumlah ini mencakup 0,5 hingga 1 persen orang dewasa di negara maju, dengan 5 hingga 50 per 100,000 pasien baru ditambahkan setiap tahun [3,4]. Etiologi dan patogenesis penyakit masih belum diketahui. Interaksi antara banyak faktor, termasuk faktor keturunan dan alami, menyebabkan penyesuaian respon imun yang salah dan proses inflamasi yang merusak membran sinovial. Beberapa penjelasan telah diajukan tanpa adanya pemahaman yang lengkap tentang mekanisme patofisiologis yang mendasari RA. Gangguan imunologis telah terbukti terjadi beberapa tahun sebelum munculnya tanda dan gejala, periode waktu yang dikenal sebagai fase pra-RA [5].

Interaksi antara faktor genetik utama (protein tirosin fosfatase non-reseptor tipe 22, reseptor interleukin-6, faktor terkait reseptor faktor nekrosis tumor-1, transduser sinyal dan aktivator transkripsi 4, peptidil arginin deiminase 4, Ligan kemokin CC 21, perubahan metilasi DNA, reseptor gamma Fc, daerah kompleks histokompatibilitas utama yang mengkode protein human leukocyte antigen (HLA) dan faktor lingkungan (polusi udara, debu pekerjaan, merokok, mikrobiota usus, diet tidak seimbang, dll.) dapat menyebabkan antigen diri dimodifikasi oleh proses yang disebut citrullination [6]. Selanjutnya, sistem kekebalan tidak dapat lagi mengenali protein citrullinated sebagai struktur diri. Sel penyaji antigen dirangsang untuk menghasilkan respons imun dan membawa antigen diri yang dimodifikasi ke dalam kelenjar getah bening. Pada tingkat ini terjadi aktivasi sel T, yang akan menyebabkan aktivasi sel B melalui kostimulasi. Mengikuti beberapa proses hypermutation dan rekombinasi class-switch, sel B mulai berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang menghasilkan autoantibodi (RF, ACPA, dll), tergantung pada prekursor selulernya [5]. RF dan ACPA merupakan protein yang dihasilkan oleh sistem imun yang telah kehilangan kemampuan untuk membedakan struktur self dan non-self sehingga dalam hal ini jaringan dan organ dapat menjadi target secara tidak sengaja [7].

Aktivasi gejala RA tidak sepenuhnya dijelaskan, tetapi proses imunologi dapat terjadi baik di sinovium dan dalam cairan sinovial. Salah satu mekanisme yang paling baik dijelaskan di sinovium adalah pelepasan sitokin (I-1, IL-6, TNF- ) dari makrofag dan sel plasma yang dapat menyebabkan stimulasi aktivitas osteoklas dan produksi matriks. metalloproteinase (MMP), proses yang dapat menyebabkan erosi tulang dan kerusakan tulang rawan. Selanjutnya, neutrofil dan kompleks imun yang ada dalam cairan sinovial juga bertanggung jawab atas kerusakan tulang rawan dan tulang oleh aksi MMP, sistem komplemen, dan spesies oksigen reaktif (ROS) [5,8]. ROS dianggap sebagai peserta utama dalam proses ini [9].

Jenis radikal yang paling umum diproduksi oleh sistem kehidupan adalah ROS. Radikal superoksida (O2), radikal peroksil (ROO), radikal per hidroksil (H O,), dan radikal hidroksil (OH) adalah radikal yang diturunkan dari oksigen, serta spesies radikal non-bebas seperti hidrogen peroksida (H2O2) dan singlet. oksigen (O2). Tiga spesies nitrogen reaktif (RNS) yang paling signifikan adalah oksida nitrat (NO), nitrogen dioksida (NO2), dan peroksi-nitrit (OONO)[10]. Atom dan unsur dengan satu atau lebih elektron tidak berpasangan pada kulit orbital terjauh dikenal sebagai radikal bebas [11].

Cistanche dapat meningkatkan kekebalan

Mereka goyah, sangat responsif, dan bertahan untuk waktu yang terbatas. Radikal bebas dapat mengambil elektron dari campuran yang berbeda untuk memperoleh ketergantungan; sebagai reaksi, atom yang ditunjuk kehilangan elektron dan menjadi radikal bebas, menyebabkan respon berantai. ROS sangat penting untuk mengikuti kondisi redoks sel dan terlibat dengan penandaan sel, pemisahan, ekspansi, pengembangan, kematian, kontrol sitoskeletal, dan fagositosis. Namun, jika fiksasi ROS melampaui kadar padat, mereka dapat merusak segmen sel seperti asam lemak dan fosfolipid di membran sel (rantai asam amino dan asam nukleat). Jika kondisi tertentu menyebabkan ketidakrataan antara oksidan dan antioksidan, lebih memilih oksidan, redoks lesu terganggu, membawa perubahan serta kerusakan sub-atom. Keadaan seluler yang dikenal sebagai stres oksidatif ini dapat disebabkan oleh kelebihan oksidan, kekurangan antioksidan, atau kombinasi keduanya [12].

Antioksidan mencegah efek berbahaya dari radikal bebas. Antioksidan adalah setiap molekul yang mampu menangkap radikal bebas atau menghambat interaksi oksidasi di dalam sel [13]. Senyawa terkait superoksida dismutase-(SOD), katalase-(CAT), dan glutathione(GSH) terlibat dalam pengendalian penyakit enzimatik dari reaksi penekan kanker, glutathione peroksidase (GPx), glutathione reduktase (GR), dan thioredoxin reductase ( TR). Perlindungan paling mendasar untuk respons antioksidan sel non-enzimatik adalah karoten, yang juga diperlukan untuk mengobati penyakit, atau mineral pencegahan (tembaga, feritin, seng, mangan, dan selenium), serta L-glutamil-sisteinil glisin |14 ].

Salah satu gangguan yang menyebabkan stres oksidatif pada RA. Ekspansi lima kali lipat dalam pembangkit tenaga sel ROS yang diinduksi pada seluruh darah dan monosit pasien, kontras dengan kontrol yang sehat, menunjukkan bahwa tekanan oksidatif adalah elemen patogen penyakit. Karena radikal bebas memainkan peran penting sebagai utusan sekunder dalam stimulasi dan respon sel imunologi, mereka secara tidak langsung terlibat dalam kerusakan sendi [15]. Sel T yang terpapar pada tingkat stres oksidatif yang sangat tinggi menjadi resisten terhadap berbagai sinyal, termasuk sinyal yang mengontrol perkembangan dan kematian, yang dapat membantu mempertahankan respons imun yang tidak seimbang. Secara bersamaan, radikal bebas secara langsung mempengaruhi tulang rawan sendi dengan menargetkan proteoglikannya dan dengan mengurangi dan menekan sintesisnya [16].

Pada RA, kerusakan oksidatif pada hasil korosif hialuronat dan lipoperoksidasi, oksidasi lipoprotein dengan ketebalan rendah, dan ekspansi karbonil yang disebabkan oleh oksidan protein, serta kerusakan DNA, semuanya telah dilaporkan. Peristiwa genotoksik yang digerakkan oleh ROS juga telah dikaitkan dengan transformasi p53 dalam sinoviosit mirip fibroblas yang disimpulkan oleh RA [17I. Selain itu, sistem penguatan sel, jika enzimatik, telah disarankan untuk dikompromikan pada RA. Berkurangnya pergerakan GR dan SOD, serta rendahnya kadar tokoferol GSH, beta-karoten, dan retinol, semuanya berhubungan [18].

Peningkatan faktor tekanan intra-artikular pada sendi RA dianggap sebagai penyebab tekanan oksidatif persisten di membran sinovial RA karena meningkatkan pembentukan ROS dalam fosforilasi oksidatif sel dan menciptakan siklus hipoksia/reoksigenasi yang berkelanjutan. Hipoksia adalah fenomena yang ditemukan pada sendi RA yang dikaitkan dengan multiplikasi sel yang cepat dari reaksi peradangan; dalam kasus apapun, mengingat data literatur, hipoksia terjadi sebelum iritasi, pada dasarnya dalam model rematik hewan [19]. Serangkaian gejala ini terjadi pada penyakit manusia, sesuai dengan "Model Risiko", di mana sinoviosit adalah sel yang rusak [20]. Selama ledakan oksidatif, yang dilakukan oleh sel fagosit, stres oksidatif juga dapat meningkat. Merokok, narkotika, dan sinar UV semuanya dapat mempengaruhi penyakit ini. Petunjuk agen oksidan atau pencegahan kanker yang berbeda telah digunakan untuk mengeksplorasi hubungan antara stres oksidatif dan RA. Asam lemak, fosfolipid, rantai asam amino, perubahan genom, dan penanda oksidasi, serta langkah kerja enzim, agen pencegahan kanker, dan prediksi langsung radikal bebas, adalah contoh biomarker [21].

Polifenol adalah ekstrak alami, ditemukan terutama di bagian tanaman tertentu (buah, akar, daun), dengan contoh yang terkenal adalah apel, beri, buah jeruk, brokoli, kakao, teh, dan kopi. Senyawa nabati ini memiliki berbagai aktivitas biologis [22], dengan struktur kimia senyawa ini jelas menyiratkan aktivitas/aksinya, baik secara in vitro maupun in vivo [23]. Selain itu, dengan menilai aktivitas biologis senyawa polifenol alami ini, efek menguntungkan telah ditunjukkan dalam pencegahan dan pengobatan gangguan terkait usia, kerusakan kulit, infeksi, keganasan, dan penyakit kardiovaskular, tetapi kemungkinan penggunaannya dalam pengelolaan RA adalah diberikan oleh aktivitas antioksidan dan anti-inflamasinya. Aktivitas antioksidan polifenol telah dipelajari secara ekstensif, termasuk pemulungan radikal bebas, penurunan produksi hidroperoksida, dan penekanan oksidasi lipid [24].

Sebuah studi cross-over acak mengevaluasi kapasitas antioksidan teh hijau pada konsentrasi polifenol yang berbeda dan menunjukkan korelasi linier antara kandungan antioksidan teh hijau dan kapasitas antioksidan plasma [25].

Kemajuan teknologi dan medis telah memberikan pemahaman yang lebih baik tentang interaksi berbagai polifenol dengan jalur respon inflamasi. Polifenol memiliki sifat anti-inflamasi karena beberapa mekanisme, sebagai berikut:● Pengaturan aktivitas siklooksigenase-2;

Penghambatan enzim penghasil eikosanoid (fosfolipase A2 dan siklooksigenase);

● Penghambatan pelepasan NO;

● Regulasi sitokin;

● Penghambatan NF-kB;

● Regulasi jalur MAPK [24].

Polifenol pada dasarnya telah dibagi menjadi empat kategori terkenal, sebagai berikut: asam fenolik, flavonoid, stilbenes, dan lignan.

Studi saat ini bertujuan untuk mengevaluasi ekstrak alami flavonoid, asam fenolik, stilbenes, dan senyawa fenolik lainnya yang telah dipelajari untuk sifat anti-inflamasi dan antioksidan terhadap RA. Stres oksidatif dan peradangan pada jaringan sendi sinovial dikaitkan dengan perkembangan dan tingkat keparahan penyakit ini, juga ditunjukkan oleh model hewan dengan osteoartritis (OA). Literatur saat ini menunjukkan bahwa polifenol (seperti quercetin, rutin, morin, dll.) menunjukkan efek modulasi pada sel yang terlibat dalam peradangan, mengungkapkan potensi penggunaannya dalam mengoptimalkan manajemen pengobatan RA.

2. Patogenesis Rheumatoid Arthritis

Banyak penyelidikan telah menunjukkan peran ROS dalam perkembangan penyakit peradangan pada artropati jangka panjang seperti RA9. Akibatnya, memperoleh pengetahuan yang lebih baik tentang interkoneksi rumit di seluruh jalur ini dapat membantu dalam pengembangan terapi RA baru dan jalur pengobatan.

RA menghasilkan ROS melalui dua mekanisme utama: sel polimorfonuklear aktif (PMNs) dan sel-nekrosis pada sendi inflamasi. Peroksidasi lipid terjadi jika spesies reaktif ini tidak dihilangkan. Lemak tak jenuh ganda dan tak jenuh dioksidasi selama peroksidasi lipid untuk membentuk lipid peroksil revolusioner, yang kemudian, pada saat itu, menyebabkan oksidasi ekstra lemak tak jenuh ganda dan tak jenuh, mungkin menyebabkan kerusakan pada membran sel. Produk lipoperoksidasi telah terbukti menyebabkan kerusakan oksidatif pada cairan dan jaringan sinovial RA. Dalam plasma pasien RA ditemukan jumlah anion superoksida revolusioner yang lebih menonjol dan aktivitas SOD diperpanjang H2O cenderung menentukan anion superoksida revolusioner dalam plasma untuk menghasilkan hidrogen peroksida. Selain itu, detoksifikasi CAT atau glutathione dari H2O2 tidak ditemukan [26]. Peningkatan peroksidasi lipid darah pada orang mungkin telah dicapai oleh hidrogen peroksida yang diubah menjadi hidroksil oleh besi karena penurunan kadar transferin. Dalam kondisi normal, oksida nitrat (NO) ditunjukkan untuk memodulasi aktivitas sel T, sementara pembentukan NO yang berlebihan mungkin termasuk kerusakan limfosit T [27,28]. Tingkat NO plasma pada pasien RA secara substansial berbeda dibandingkan dengan kontrol dalam penelitian ini. Seperti halnya NO, ada hubungan negatif yang kuat dengan GSH, yang diharapkan dapat mengimbangi dampak siklus antioksidan non-enzimatik intraseluler karena responsnya terhadap peningkatan generasi NO2 [29].

Beberapa pemeriksaan pada pasien RA telah menemukan tanda-tanda peningkatan sintesis endogen, menunjukkan bahwa produksi NO yang berlebihan dapat berperan dalam patogenesis penyakit. Situs utama NO di RA adalah sendi yang meradang [21]. Beberapa peneliti menemukan hubungan antara kandungan nitrit serum dan aktivitas penyakit RA atau kerusakan radiografi, sementara yang lain tidak. Pada orang dengan RA, hubungan antara tindakan penyakit dan adanya stres oksidatif disorot [30]. Analis yang berbeda tidak menemukan hubungan yang cukup besar antara tindakan penyakit dan adanya tekanan oksidatif pada pasien RA. Untuk melindungi sistem organik dari kerusakan oksidatif, banyak mekanisme pertahanan telah muncul. Hubungan antara SOD eritrosit dan RA tidak sepenuhnya diketahui [21].

3. Polifenol dan Rheumatoid Arthritis

Polifenol bekerja pada tiga jalur untuk memperlambat pergerakan RA: jalur inflamasi, oksidatif, dan apoptosis. Polifenol pada dasarnya berdampak pada sistem peradangan melalui jalur MAPK dan pedoman kualitas NFATC1 dalam osteoblas. MAPK, ILs 1 dan 6, TNF- , NF-kB, JNK, ekstraseluler signal-directed kinase (ERK1/2), protein aktivator-1(AP-1), dan COX-2 mewakili sebagian dari partikel signifikan yang terkait dengan proses ini [31].

3.1. Asam Fenolik

Asam fenolik yang khas adalah asam hidroksibenzoat dan asam hidroksisinamat. Asam fenolik menyumbang hampir 33 persen dari zat polifenol dalam makanan kita dan dapat ditemukan dalam zat tumbuhan alami; Namun, mereka berlimpah dalam produk alami beracun. Asam fenolik normal termasuk korosif caffeic, korosif galat, dan korosif. Asam fenolik memiliki aksi agresif pada RA. Ketika monosit hewan pengerat dan sel makrofag terpapar sebelumnya selama dua puluh empat jam terhadap korosif ferulic, yang ditemukan dalam biji-bijian dan sayuran, produk alami, dan kacang-kacangan, mereka mempengaruhi karakteristik atom sel T teraktivasi C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, fosfatase korosif aman-tartrat, metalloproteinase matriks jaringan (MMP)-9, dan cathepsin [32]. Dalam sel hati dan limpa tikus rematik terdapat N-feruloyl serotonin (Nf-5HT), polifenol alami yang berasal dari Leuzea carthamoides, menghambat protein C-reaktif (CRP), 12/15-lipoxygenases (LOX ), TNF- , NO sintase empiris (iNOS), dan IL-1. Penelitian ini menggunakan 3 mg/kg Nf-5HT dan berlangsung selama 28 hari [33]. Asam klorogenat dari Gardenia jiasminoides menghambat p38, ekstraseluler signal-directed kinase (ERK), dan fosforilasi, dan memulai hasil sel T karakteristik mRNA (NFATcl). Demikian juga, selama 4 hari, ketika sepuluh, dua puluh lima, atau lima puluh g/mM CGA diberikan kepada makrofag sumsum tulang (BMM), disintegrasi tulang yang diinduksi lipopolisakarida (LPS) didukung secara in vivo [34].

TNF-x, IL-1, dan IL-6 adalah sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam kontrol respon imun pada RA dan terkait dengan proses inflamasi dan stimulasi aktivitas osteoklas. Mitogen-activated protein kinase (MAPK) memiliki peran penting dalam mengatur produksi sitokin pro-inflamasi ini, yang menyebabkan peradangan dan kerusakan sendi [35]. Karena keterlibatan mereka dalam berbagai mekanisme patofisiologi, mereka telah menjadi target terapi potensial untuk pengobatan RA. TNF- x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab), dan IL-6 inhibitor (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) adalah obat biologis yang tersedia di pasar farmasi untuk pengobatan RA. Selanjutnya, p38 MAPK merupakan target yang menjanjikan untuk banyak agen terapeutik yang berada dalam pengujian fase kedua [36].

Aktivator reseptor faktor nuklir kappa-B-ligand (RANKL) dan reseptor Thrombin receptor-activating peptide (TRAP) reseptor mendukung sitokin inflamasi IL-1b, IL-6,IL-17, dan iNOS(COX-2) yang merangsang sintesis senyawa dan NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos, dan NF-KB-p65, dan NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Struktur kimia dari beberapa asam fenolik disajikan pada Gambar 1.

3.2. stilbenes

Stilben, 1,2-difeniletilen, dibagi lagi menjadi dua jenis: Isomer trans adalah (E)-stilben, sedangkan isomer cis adalah (Z)-stilben [38]. Stilbene adalah polifenol yang memiliki sifat anti-inflamasi, kelangsungan hidup sel, dan antioksidan. Yang paling menonjol dari 400 stilbenes alami di atas adalah resveratrol (RSV). RSV baru-baru ini telah diidentifikasi sebagai pilihan terapi baru yang mungkin untuk menekan peradangan pada model tikus arthritis yang diinduksi kolagen. Selain itu, mulai dari hasil ini, uji klinis telah dikembangkan untuk menunjukkan efek menguntungkan dari RSV pada pasien RA.

Sebuah uji klinis terkontrol secara acak yang melibatkan 100 pasien RA telah menunjukkan bahwa menambahkan RSV sebagai adjuvant pada obat antirematik konvensional (leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexate) secara signifikan meningkatkan nilai klinis (28 hitungan sendi) dan penanda biokimia (protein C-reaktif). , TNF- , laju sedimentasi eritrosit, IL-6), serta skor aktivitas penyakit [39]. Mekanisme aksi RSV yang mungkin terdiri dari penghambatan jalur pensinyalan MAPK dengan mengurangi akumulasi ROS, bersama dengan pengurangan angiogenesis yang dimediasi hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) ​​[40].

Fibroblast-like synoviocytes (FLSs) adalah sel khusus yang terletak di sinovium. Dalam konteks RA, FLS diaktifkan dan dapat menghasilkan MMP, tetapi juga dapat merangsang ekspresi RANKL, yang menyebabkan erosi tulang dan destruksi tulang rawan. Peran penting FLS dalam patogenesis RA dan interaksinya dengan sel lain menunjukkan bahwa jenis sel ini bisa menjadi target baru untuk pengobatan RA [41].

Inhibitor glikolitik tidak hanya mengurangi fenotipe FLS yang agresif tetapi juga mencegah kerusakan jaringan dan tulang rawan pada beberapa model artritis. Zat tersebut menekan Beclin one, LC3A/B, dan mangan-subordinated superoxide dismutase (MnSOD), dan mendorong MtROSs dalam FLSs dari amiloid reaktif (AA) yang diberikan pada dosis lima, lima belas, dan empat puluh lima mg/kg RSV selama dua minggu [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandin E2 (PGE2), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases (ROS) [43], dan NF-kB semuanya ditekan dalam FLS pada manusia setelah a dosis 50 g selama 24 jam. Dalam pengujian menggunakan resveratrol pada dosis 6,25, 12,5, 25, dan 50 M pada membran sinovial manusia, resveratrol memiliki efek yang sama melalui modulasi IL-1, MMP-3, p-Akt, dan PI3K -Akt [39]. Data literatur menunjukkan bahwa percobaan klinis terkontrol acak selama tiga bulan dilakukan di mana lima puluh pasien diberikan 1 g kapsul RSV. Perawatan RSV memiliki manfaat terapeutik yang cukup besar pada RA, menurut penelitian ini [39]. Pembengkakan 28-hitungan sendi (SJC-28), Lembut 28-hitungan sendi (TJC-28), CRP, laju sedimentasi eritrosit (ESR), uncarboxylated osteocalcin (UCOC), MMP -3, TNF, IL-6, dan DAS28-ESR (Skor Aktivitas Penyakit-28 untuk Rheumatoid Arthritis dengan ESR) juga menurun [44].

Selain itu, pada dosis 20 mg/kg, RSV mengurangi indikasi RA dengan menurunkan regulasi imunoglobulin G(lgG1, IgG2a). Aliran keluar I-17 dan interferon (IFN)- berkurang setelah merawat tikus yang mengeringkan sel kelenjar getah bening (DLN) dan sel Th dengan empat puluh M RSV selama 3 hari. Infus 30 M atau 50 M selama 3 hari menahan TH-17 dan IL-17 dalam garis sel yang sama. Struktur kimia 1,2-difenilmetana dan resveratrol disajikan pada Gambar 2.

3.3. Flavonoid

Flavonoid adalah sejenis polifenol yang tersusun dari dua cincin fenil yang tersusun dalam 15-struktur karbon. Mungkin flavonoid yang paling menonjol adalah quercetin dan epigallocatechin-3-gallate (EGCG), flavonoid yang ditemukan dalam teh. Struktur quercetin dan epigallocatechin-3-gallate ditunjukkan pada Gambar 3.

Senyawa alami ini memiliki sifat anti-inflamasi dan memusuhi kolinesterase dan oleh karena itu digunakan untuk mengobati berbagai gangguan. Diet kaya flavonoid, misalnya, telah dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular yang lebih rendah [45]. Flavonoid jeruk dapat mempengaruhi metabolisme lipid dan dapat digunakan untuk mengobati gangguan metabolisme. Sifat anti-inflamasi flavonoid digunakan untuk meringankan karakteristik RA [46]. Ketika 3 mg per 0.3 mL -glucosyl hesperidin diberikan tiga kali seminggu selama 31 hari untuk model tikus colagen-induced arthritis (CIA), itu menunjukkan efek anti-RA melalui faktor nekrosis tumor yang mengatur turun ( TNF)[47,48]. EGCG, senyawa kuat dari Camellia sinensis, memiliki sifat anti-RA untuk nyeri sendi rheumatoid manusia yang memperburuk fibroblas sinovial (RASF), bila diberikan selama 12 jam, dengan menurunkan regulasi epitel neutrofil-starting peptide (ENA)-78, Diatur Aktivasi, Sel T Normal Diekspresikan dan Disekresikan (RANTES), dan onkogen yang diatur pertumbuhan (GRO)-IL-1-mendorong MMP-2 [49]. Pada fibroblas sinovial RA manusia (RASF), dosis EGCG 125.250, dan 500nM selama 24 jam menghambat sintesis MAPK, MMP-1, MMP-3, p-extracellular regulated kinases (ERK)1/2, p-JNK, p-p38, dan AP-1 (RASF) [50].

Ketika tikus CIA diperlakukan dengan dosis 10 mg untuk setiap kg berat badan selama tiga minggu, IL-6, TNF, dan interferon (IFN)- ditahan, sedangkan kolagen anti-tipe II (CII) secara eksplisit antibodi IgG1 diaktifkan [51]. Pengekangan myeloperoxidase oleh EGCG pada sepuluh mg/kg selama lima hari mengungkap antagonis manfaat RA pada pristane-induced arthritis (PIA), myeloperoxidase (MPO)[52], CTR, carbonic anhydrase II, cathepsins K, alpha- dan beta -integrin, dan NF-ATcl semuanya memberikan respons negatif pada osteoklas manusia dan mencit setelah 15 hari pengobatan pada 20 dan 50 M [53].

3.4.Senyawa Lainnya

Polifenol yang berbeda diperiksa dengan cara yang sama karena sifat kontradiktifnya terhadap RA. Minyak zaitun extra virgin (EVOO) polifenol, yang diekstraksi dari minyak extra virgin, menghambat RA pada tikus dengan arthritis yang diinduksi kolagen (CIA). EVOOpolifenol

diinduksi selama sekitar 2 minggu dengan menurunkan regulasi TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, TINTA, dan P65[54,55]. Strategi lain untuk memperluas bioavailabilitas CA adalah dengan memproduksi CM-stacked Ns(CM-Ns). Mereka juga menggunakan tiga kelompok eksplorasi yang berbeda dan satu kelompok patokan untuk mempersiapkan uji coba mereka. Meskipun demikian, tidak ada pemeriksaan komponen sub-atom dari antagonis CM-N dari efek RA [56]. Studi lain meneliti bagaimana emodin mempengaruhi jalur apoptosis, berkonsentrasi pada protein B-sel limfoma 2 (Bcl-2)-terkait X (Bax) ketidakteraturan dan caspase 3 dan caspase 9 inisiasi [57].

Polifenol memainkan peran utama dalam mengurangi gejala RA. Namun, sistem oksidatif, dan apoptosis tidak umum dibahas dalam penelitian. Sifat anti-RA polifenol terutama telah dipelajari mengenai jalur inflamasi. Beberapa penelitian berfokus pada efek antioksidan dan apoptosis polifenol, yang mengurangi gejala RA, tetapi hanya sedikit. Eksplorasi lebih diharapkan untuk memahami sistem atom polifenol antioksidan dan aktivitas apoptosis di jalur patogen RA [58]. 4. Polifenol Tanaman Menargetkan Stres Oksidatif dan Peradangan

Polifenol adalah metabolit yang dikembangkan oleh tanaman, termasuk produk organik, daun, dan kulit kayu. Polifenol berlimpah dalam berbagai produk alami normal (anggur, ceri, apel, delima, dan jeruk)[59], rempah-rempah, dan rasa. Efek anti-inflamasi dan antioksidan, serta dampak agen pencegahan, diberikan oleh zat-zat ini. Sifat antioksidan polifenol 'tergantung pada kapasitas untuk mengais molekul ROS, menekan ekspresi gen prooksidan dalam artikulasi, dan memajukan pernyataan gen antioksidan seperti SOD dan katalase [60,61].

Mereka juga memanifestasikan sifat anti-inflamasi yang bergantung pada kapasitasnya untuk menghambat jalur pensinyalan pro-inflamasi termasuk (MAPK), AP-1, dan NF-kB. Berbagai percobaan telah menunjukkan bahwa bahan kimia polifenol, sebagian besar dikenal karena karakteristik antioksidan dan anti-inflamasinya, dapat membantu mencegah OA [61-63]. Banyak polifenol telah dipelajari secara in vitro dan in vivo model OA, termasuk ekstrak delima, Butlin, polifenol teh hijau, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetin, harpagoside, curcumin, morin, dll. Baru-baru ini menunjukkan bahwa Butein, chalcone- konsentrat kaya bunga Butea monosperma, seperti Butein murni, memiliki sifat pencegahan kanker yang signifikan dan menekan penciptaan IL-enam dan metalloprotease dalam kondrosit dengan memperluas autophagy melalui jalur sinyal protein kinase (AMPK)/mTOR yang diaktifkan [62]. Butein mengaktifkan AMPK melalui perluasan fosforilasi AMPKThr172 dan menghambat pergerakan mTOR dengan mengurangi fosforilasi MTORSer-2448 [63].

Selain itu, ditemukan bahwa mengkonsolidasikan ekstrak Scutellaria baicalensis dengan wogonin murni menahan aliran keluar IL-6, COX-2,iNOS, dan metalloprotease yang dipicu oleh IL-1, serta pengembangan PGE2 dan NO. Dalam kondrosit manusia yang esensial, wogonin membantu pergerakan Nrf2, pengontrol rekor ahli protein pertahanan antioksidan, karena penciptaan HO1 menawarkan perlindungan dari stres oksidatif yang diinduksi IL-1-[64]. Harpagoside, suatu iridoid, IL yang ditekan-1, menginduksi pembentukan MMP-13 dan sejumlah besar sitokin dan kemokin pro-inflamasi, termasuk IL-6, pada kondrosit OA manusia yang esensial dengan menahan jalur pensinyalan cFos/AP-1, yang bebas dari jalur c-Jun dan NF-kB [65]. Harpagoside, ketika dikombinasikan dengan glukosamin hidroklorida, kondroitin sulfat, metil sulfonil metana, dan ekstrak bromelain, menekan produksi IL-1 dan TNF-a dalam model OA tikus yang diinduksi formalin]66).

Kurkumin, fenilpropanoid dan unsur utama kunyit, memiliki rasa yang menyenangkan, dengan karakteristik anti-inflamasi yang telah diilustrasikan. Curcumin dan resveratrol adalah beberapa senyawa paling terkenal yang dikenal karena sifat anti-inflamasi dan obatnya, juga menunjukkan berbagai target molekul pensinyalan yang bekerja pada tingkat sel yang mendukung patogen OA dan RA. TNF- adalah regulator utama pada OA dan RA dan efek ini dipertahankan oleh aktivasi NF-kB. Meskipun, TNF- dikenal sebagai aktivator NF-kB poten utama [67-69]. Gerakan kondroprotektif kurkumin telah ditunjukkan dalam berbagai pemeriksaan in vitro dan in vivo menggunakan kondrosit, eksplan tulang rawan, dan berbagai model hewan [70-72]. Pemberian oral curcumin dan tetrahydro-curcumin mengurangi produksi IL-1, IL-six, dan metalloprotease pada model tikus dan tikus percobaan OA, sementara juga menghilangkan rasa sakit dan degenerasi tulang rawan [71]. Kurkumin yang diubah secara enzimatik menurunkan peradangan dan memperlambat perjalanan OA pada OA yang diinduksi oleh anterior cruciate ligament transection (ACLT) pada model kelinci [73]. Asam ferulat (FA)[74], turunan kurkumin yang ditemukan dalam pembagi sel tanaman yang berbeda, yang meliputi gandum, beras, dan biji jeruk dan apel, memiliki karakteristik anti-inflamasi dan antioksidan dan telah terbukti menghambat TNF dan IL{ {16}} ekspresi saat terkena H2O2[75]. Resveratrol telah terbukti mengurangi sifat penyakit [76].

Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene) ditemukan terutama di kulit anggur dan anggur, kacang tanah, pistachio, blueberry, mulberry, kakao dan coklat, kedelai, dll. Ekspresi iNOS dan NO di Artesunate attenuates (ACLT) kelinci OA berkurang dengan infus resveratrol intra-artikular [77]. Pada hewan pengerat dengan OA eksperimental, resveratrol menurunkan ekspresi IL-1, TNF-, dan IL6. Resveratrol menekan jalur pensinyalan NF-kB dan AP1 [78], yang menurunkan penciptaan iNOS, COX-2, dan MMP-13 yang dipicu oleh AGE di kondrosit [79]. Resveratrol memberlakukan SIRT1 di kondrosit menekan inisiasi NF-kB dan mengurangi pembuatan iNOS yang diaktifkan IL-1-di kondrosit manusia [80]. Minyak zaitun tinggi polifenol dan secara teratur dikonsumsi dalam diet Mediterania [81,82]. Minyak zaitun telah terbukti bekerja pada kesejahteraan dan kapasitas sendi dalam beberapa pemeriksaan in vitro dan in vivo. Polifenol hidroksitirosol dalam minyak zaitun mengaktifkan autophagy dan menghentikan kematian kondrosit [83]. Dalam model hewan pengerat OA yang dipicu oleh ACLT, pemberian oral dari rejimen makan kaya minyak zaitun memiliki dampak yang mengurangi, artikulasi IL-6 yang berkurang , dan artikulasi lubricin yang diperluas [84,85]. Penelitian ini dan penelitian lain mendukung penggunaan diet kaya minyak zaitun sebagai pilihan yang layak untuk menjaga fungsi sendi yang sehat [83-85].

Selain senyawa ekstrak tumbuhan yang dibahas di atas, beberapa polifenol tambahan telah terbukti mengurangi tekanan oksidatif dan kejengkelan di kondrosit, seperti pada patogenesis OA. Imperatorin (metabolit sekunder yang ditemukan pada tanaman keluarga Apiaceae dan Rutaceae) terbukti membatasi artikulasi iNOS dan usia NO dengan menahan jalur ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; itu menempel pada iNOS dan menghambat aksinya, menurut temuan penelitian [87].

Genistein, sebuah isoflavon, menurunkan generasi COX-2, iNOS, dan NO dalam kondrosit setelah terpapar LPS dan IL-1 dalam penyelidikan in vitro. Dalam OA yang diinduksi monosodium iodoacetate (MIA) pada tikus, ekstrak air teh Jawa (Orthsiphonstamineus) menurunkan peradangan dan mengurangi keseriusan OA pada eksplan tulang rawan [88,89].

Ekstrak biji zaitun dan anggur tinggi hidroksitirosol dan procyanidins (HT/PCy) menghambat produksi iNOS, COX-2, dan metalloprotease dalam kondrosit yang dipicu dengan IL-1 dan menunjukkan efek kondroprotektif pada model OA pasca-trauma pada tikus dan kelinci [90]. Penelitian in vivo menunjukkan bahwa diet yang diperkaya oleuropein secara efektif mengurangi peradangan sinovial dan kadar PGE2 dalam darah dalam model OA spontan marmut. Dalam kondrosit manusia, terapi asam klorogenat menurunkan sintesis PGE2 dan NO dan menghambat ekspresi iNOS dan COX-2 yang dihasilkan oleh IL-1 [91].

Oleh karena itu, polifenol ditemukan untuk mengais ROS, mengaktifkan sistem pertahanan antioksidan di kondrosit, dan memblokir jalur pensinyalan pro-inflamasi, yang menurunkan peradangan. Penelitian di masa depan harus fokus pada pemberian tingkat terapeutik bahan kimia polifenol ke sendi yang rusak, yang merupakan batasan mendasar dari pengobatan OA. Ini akan meningkatkan kemanjuran pengobatan dan kesehatan serta fungsi sendi. Kesimpulannya, senyawa polifenol memiliki potensi untuk dikembangkan sebagai pengobatan yang efektif untuk OA, menurut penelitian terbaru.

Artikel ini disarikan dari Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules