Part3: Aktivitas Antikanker Kalkon Alami Dan Sintetis

Klik tautan untuk mempelajari Bagian 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Klik tautan untuk mempelajari Bagian 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Untuk informasi lebih lanjut hubungi{0}}

4. Derivatif Sintetis Chalcones dengan Sifat Antikanker

Kegiatan antikankerchalcones alami telah menyebabkan peningkatan minat dalam mengidentifikasi chalcones sintetis baru dengan sifat antikanker. Tujuan sintesis kalkon aktif biologis baru adalah identifikasi senyawa dengan sifat fisikokimia dan biologi yang unggul. Untuk mendapatkan kalkon dengan sifat antikanker yang unggul, tiga metode modulasi kalkon alami digunakan: (1) modulasi dua residu aromatik (aldehida dan asetofenon) kalkon; (2) penggantian residu aromatik dengan residu heteroaromatik; dan (3) memperoleh hibrida melalui konjugasi dengan molekul lain denganantitumorproperti. Substituen yang berbeda pada dua residu aromatik kalkon, tergantung pada posisinya, mempengaruhiantikankerkapasitas dengan mengganggu target biologis yang berbeda [158]. Diketahui bahwa sifat biologis kalkon bergantung pada keberadaan dan jumlah gugus hidroksi dan metoksi pada dua subunit aromatik. Misalnya, chalcones dengan tiga kelompok metoksi dalam molekul pada posisi 3,4, dan 5 dari asetofenon menghambat aktivitas transportasi P-glikoprotein dan mencegah timbulnya resistensi terhadap terapi [155.159].

Klik di sini untuk mempelajari lebih lanjut tentang produk

4.1.XN Asil Turunan

Berawal dari gagasan bahwa esterifikasiflavonoidadalah cara untuk memodifikasi karakter hidrofobik senyawa, serangkaian turunan mono- dan diasetilasi dari XN (senyawa 14-20, Tabel S1 dan S2) disintesis oleh Zolnierczyk et al. Aktivitas antiproliferatif XN dan turunannya diuji secara in vitro pada garis sel HT-29. Tiga senyawa dari deret (senyawa 14-16) menunjukkan bioaktivitas mirip XN dan empat senyawa uji (senyawa 17-20) memiliki bioaktivitas yang lebih rendah. Dari seri yang diperoleh, tidak ada senyawa yang memiliki aktivitas lebih tinggi dari XN [215].

Serangkaian turunan XN lainnya diperoleh dengan mensikluskan gugus prenyl dari strukturnya. Dengan demikian, serangkaian enam turunan siklik dari kalkon (Tabel S1 dan S2, senyawa 21-26) diperoleh oleh Poplonski et al. Aktivitas antiproliferatif dari senyawa yang diperoleh dievaluasi pada tiga lini sel manusia (MCF-7, PC-3, dan HT-27). Potensi turunan XN dievaluasi dengan metode SRB. Semua senyawa yang diperoleh menunjukkan bioaktivitas sedang/meningkat, garis sel yang paling rentan adalah MCF-7. Senyawa 21dan 23((E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi-2,2-dimetil-2H-chromen-6- yl)-3-(4-hidroksifenil)prop-2-en-1-satu dan(E)-1-(5-hidroksi-7-metoksi -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hidroksi fenil) prop-2-en-1-satu)menunjukkan yang terbaik aktivitas pada jalur PC-3, aksinya sebanding dengan aktivitas standar (cis-platinum) [216].

4.2. Derioatioes Chalcone Mengandung Bagian Diaryl Ether

Wang dkk. mensintesis turunan kalkon dengan residu diaril eter (Tabel S1 dan S2, senyawa 27-42) dalam molekul dan mengevaluasi aktivitas antiproliferatifnya pada tiga baris sel (MCF-7, HepG2, dan HCT116). Hasil penelitian menunjukkan bahwa sebagian besar senyawa memiliki aktivitas sedang/baik, pada tiga baris sel, dengan IC50 antara 3,44 ±0.19 dan 8,89±0.42μM. Dari deret yang diperoleh, senyawa tersubstitusi dengan 4-metoksi pada aldehida (Tabel S1 dan S2, senyawa 28) merupakan senyawa yang paling aktif (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23, dan6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2, dan HCT116, berturut-turut). Penggantian gugus 4-metoksi dengan 4-dialkilamino (Tabel S1 dan S2, senyawa 29) menghasilkan penurunan inaktivitas yang signifikan. Senyawa ini merupakan penghambat potensial polimerisasi tubulin, dengan mekanisme mirip kolkisin. Selain itu, 4-methoxychalcone (senyawa 28) memiliki sifat antiproliferatif pada sel MCF-7 dengan meningkatkan persentase sel dalam fase G2/M. Selain itu, chalcone menginduksi apoptosis sel MCF-7, sebagaimana ditentukan oleh metode Annexin V-FITC/PI. Studi docking menunjukkan energi ikat -8.0 kkal/mol untuk mengikat senyawa tubulin 28, di kantong yang mengadopsi konformasi berbentuk Y. Gugus 4-metoksi dan trimetoksifenil dari senyawa membentuk ikatan hidrofobik yang kuat dengan residu Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318, dan Ala354. Selain itu, gugus fenil senyawa membentuk kation-Interaksi dengan residu Lys254. Selain itu, senyawa tersebut membentuk dua ikatan hidrogen dengan residu Asn101 dan Ser178. Interaksi ini memfasilitasi penahan senyawa 28 ke situs pengikatan tubulin [150.217].

4.3. Derioatioes Kalkon Mengandung Bagian Sulfonamida

, -Diperoleh turunan tak jenuh dari sulfonamida (Tabel S1 dan S2, senyawa 43-54) dan dikarakterisasi secara fisikokimia oleh Castano et al. Dari rangkaian senyawa, senyawa 43,44, 45, dan 50 memiliki efek sitotoksik pada 10 M. Semua molekul hibrid aktif pada garis sel HTC-116 (-78.33-44,62 persen )dan U251(garis sel glioblastoma,-4.20-35 0,40 persen). Senyawa 44 dan 50 adalah yang paling aktif pada sebagian besar baris sel IC50=0.57-12.4 M untuk senyawa 44 dan 1.56-40.1 uM untuk senyawa 37）. Chalcone 44 memiliki aktivitas terbaik pada sel leukemia K562（IC50=0.57 M）. Senyawa tersebut juga memiliki kemampuan yang baik untuk menghambat jalur HCT-116 (IC50=1.36 uM, LOX IMVI melanoma lines IC50=1.28 M）, dan MCF-7 IC50 =1.30 M） 218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Senyawa yang memiliki dua subunit kalkon dalam molekulnya disebut bis-kalkon. Beberapa bis-kalkon adalah agen sitotoksik pada berbagai lini sel manusia (A549, DU145, KB (garis sel tumor pembentuk keratin), HeLa, dan KB-VN). Bis-kalkon dengan residu bifenil dalam molekul aktif pada garis sel MCF-7, MDA-MB 231, HeLa, dan HEK-293 (ginjal embrionik manusia). Mulai dari premis ini, serangkaian delapan bis-kalkon (Tabel S1 dan S2, senyawa 55-62) disintesis, yang aktivitas antikankernya dievaluasi pada garis sel MCF-7 dan Caco2 dengan metode MTT. Semua senyawa dari seri memiliki aktivitas cis-platinum yang unggul pada garis sel yang diuji. Bis-kalkon yang disubstitusi dengan dua gugus fluoro pada posisi 2 dan 5 (senyawa 61) memiliki nilai IC50 terbaik pada garis sel MCF-7（1,9 M）, menunjukkan aktivitas sekitar tiga kali lipat lebih baik daripada senyawa lain dari seri. Perubahan morfologi yang ditentukan pada sel MCF-7 pada 24 jam oleh bis-kalkon menunjukkan penurunan yang signifikan dalam tingkat pertemuan sel dibandingkan dengan senyawa lain. Untuk garis sel Caco2, hasilnya mirip dengan MCF-7. Selain itu, senyawa 61 dan 62 memiliki toksisitas tertinggi pada garis sel, dan senyawa 58 dan 59 memiliki aktivitas terendah [140].

4.5. Kalkon dengan Nitrogen dalam Molekul

Aminochalcones diketahui memiliki efek sitotoksik yang kuat. Misalnya,2-amino chalcones dengan residu metilendioksi dalam molekul menunjukkan aktivitas yang sangat baik pada garis sel karsinoma sel skuamosa nasofaring (KB-VIN) manusia. Selain itu, penelitian lain menunjukkan bahwa 2-kalkon amino yang tidak tersubstitusi pada aldehida memiliki efek pro-apoptosis pada 20 penanda apoptosis [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (senyawa 77). Juga diamati bahwa penggabungan gugus nitro pada posisi 4 dari aldehida (senyawa 66, 72, dan 78) menyebabkan penurunan aktivitas [220].

Serangkaian amino chalcones dan nitrochalcones diperoleh untuk mengevaluasi sitotoksisitasnya. Aktivitas ditentukan dengan metode MTT pada garis sel melanoma. Dibandingkan dengan nitrokalkon, amino kalkon (Tabel S1 dan S2, senyawa 81-91) memiliki keuntungan meningkatkan kelarutan dalam media biologis. Ditentukan bahwa substitusi kalkon dengan gugus amino menguntungkan, aktivitas senyawa ini lebih unggul daripada nitrokalkon. Nilai IC50 menunjukkan bahwa adanya gugus amino pada aldehid menyebabkan peningkatan sitotoksisitas dan senyawa gugus amino pada asetofenon memiliki aktivitas yang lebih lemah. Misalnya, senyawa 87 (di mana gugus amino berada pada residu aldehida) memiliki sitotoksisitas yang lebih tinggi daripada senyawa 86 (di mana gugus amino berada pada residu asetofenon). Selain itu, jumlah gugus metoksi pada asetofenon menentukan potensi penghambatan senyawa ini. Data yang diperoleh menunjukkan bahwa amino chalcones yang disubstitusi dengan dua atau tiga gugus metoksi lebih aktif. Dalam hal kalkon tersubstitusi dengan gugus amino pada posisi 3 aldehida (senyawa 87 dan 90), sitotoksisitasnya lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa tersubstitusi amino pada posisi 4 (senyawa 88 dan 89). Dari kalkon yang diperoleh, senyawa 87 (dengan gugus amino pada posisi 3 dari asetofenon dan dengan empat gugus metoksi) memiliki aktivitas yang paling baik [221].

Wang dkk. memperoleh serangkaian chalcones amino (senyawa {{0}}, Tabel S1 dan S2) yang dievaluasi untuk aktivitas antikanker pada garis sel (HTC116 dan HepG2) dengan metode MTT. Semua senyawa ditemukan memiliki kapasitas sitotoksik yang baik/sedang. Senyawa nitrogen tak tersubstitusi (senyawa 92) memiliki aktivitas terbaik (IC50=0.28 ± 0.06 untuk HCT116 dan 0.19 ± 0,04 untuk HepG2). Substitusi amina dengan gugus alkil (senyawa 93,94,96, dan 98) menyebabkan penurunan aktivitas antiproliferatif yang signifikan. Penurunan aktivitas yang nyata diamati pada amino kalkon dengan dua residu 4-(tertbutil)benzil (senyawa 99). Hasil yang diperoleh dari evaluasi in vitro kapasitas penghambatan tubulin untuk senyawa 92 menunjukkan bahwa target molekulernya adalah tubulin, nilai IC50 untuk amino chalcone adalah 7,1 uM dan untuk colchicine adalah 9,0 M. Juga diamati bahwa amino chalcone (senyawa 92) memiliki kemampuan untuk meningkatkan proporsi sel dalam fase G2/M dan untuk memblokir siklus sel. Studi docking untuk senyawa 92 menunjukkan bahwa ia mengikat tempat pengikatan colchicine di tubulin. Amino chalcone mengadopsi konformasi "berbentuk L" di kantong tubulin. Gugus 4-methoxynaphthyl dari amino chalcone terletak di kantong hidrofobik, dikelilingi oleh residu Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318, dan Ala354, yang dengannya ia membentuk ikatan hidrofobik yang kuat [222].

Modifikasi gugus amino pada struktur amino chalcone menentukan setiap kali terjadi peningkatan aktivitas antikanker senyawa [223]. Mulai dari premis ini, kami melakukan studi literatur tentang aktivitas antitumor beberapa kalkon heterosiklik dengan nitrogen dalam molekul (azol).

4.5.1.Azoles

Azoles (imidazol, oksazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol, dan 1,2,4-triazol, Gambar 8) merupakan kelas heterosiklik nitrogen yang paling penting. Azoles adalah farmakofor penting untuk identifikasi agen antikanker baru. Beberapa turunan azole (cicatrizing, carboxyamidotriazole, dan AZD8835) digunakan secara klinis atau dalam uji klinis untuk pengobatan berbagai jenis kanker. Hibridisasi chalcones dengan azoles dianggap sebagai cara penting untuk mengidentifikasi agen antikanker baru [162].

4.5.2. imidazol

Imidazol (Gambar8), heterosiklik lima atom, memiliki polaritas yang meningkat karena adanya dua atom nitrogen. Sistem memiliki sifat amfoter (dapat bersifat basa atau asam). Imidazol diketahui hadir dalam banyak senyawa biologis aktif dengan sifat antikanker [224,225]. Berbagai turunan 2-benzimidazole tersubstitusi aktif pada garis sel adenokarsinoma payudara, karsinoma hepatoseluler manusia, dan karsinoma usus besar manusia [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei dkk. memperoleh imidazolkalkon (Tabel S1 dan S2, senyawa 104-121) untuk mengevaluasi kemampuannya dalam menghambat tubulin. Aktivitas antiproliferatif senyawa dievaluasi pada empat garis sel kanker yang berbeda (A549, MCF-7, MCF-7/MX (garis sel kanker payudara manusia yang resistan terhadap mitoxantrone), dan HepG2). Banyak senyawa dari seri yang diperoleh menunjukkan aktivitas antiproliferatif sedang/tinggi pada konsentrasi mikromolar. Secara umum, imidazol chalcones memiliki sitotoksisitas yang lebih tinggi pada garis sel A549 dibandingkan dengan jenis sel lain yang dianalisis. Senyawa yang disubstitusi dengan tiga gugus metoksi pada asetofenon (Tabel S1 dan S2, senyawa 121) memiliki aktivitas terbaik, yang dapat dijelaskan dengan adanya subunit trimetoksifenil sebagai farmakofor penting untuk penghambat tubulin yang poten (misalnya, combretastatin A4, Gambar 1). 7). Peningkatan sitotoksisitas imidazolkalkon dengan residu trimetoksifenil (senyawa 121) adalah karena interaksinya dengan tubulin. Senyawa di mana residu fenil pada asetofenon digantikan oleh residu naftil (senyawa 108, senyawa 117) memiliki potensi yang baik. Hal ini dapat dijelaskan dengan kemampuan chalcones ini untuk menembus membran sel karena peningkatan lipofilia. Senyawa ini memiliki interaksi yang menguntungkan dengan situs aktif tubulin. Penerapan metode polimerisasi tubulin menunjukkan bahwa kalkon imidazol yang diperoleh menghambat, dengan cara yang bergantung pada konsentrasi, polimerisasi tubulin dengan cara yang mirip dengan combretastatin A4. Selain itu, sitotoksisitas senyawa paling aktif dalam seri berkorelasi dengan blokade siklus sel pada fase G2/M dan induksi apoptosis seluler. Studi docking menunjukkan bahwa imidazolkalkon dengan tiga gugus metoksi (senyawa 121) pada asetofenon memiliki kemampuan terbaik untuk berikatan dengan tempat pengikatan kolkisin tubulin. Senyawa ini memiliki dua interaksi melalui ikatan hidrogen dengan residu katalitik aktif (Ser178 dan Ala316) dan interaksi kation-II dengan Asn258. Interaksi hidrofobik lainnya diamati antara senyawa dan residu Glu183 , Thr224 , Lys254 , Asn101 , Val351 , Lys352 , dan Leu248 . Interaksi hidrofobik dan ikatan hidrogen yang terbentuk antara senyawa dan tubulin ditemukan bertanggung jawab atas efek penghambatannya [227].

4.6.1. Pirazol

Pyrazole (Gambar 8) adalah komponen penting dari heterosiklik beranggota lima dalam molekul. Dua atom nitrogen berada pada posisi yang berdekatan. Dari jumlah tersebut, satu adalah dasar dan satu netral. Banyak metode telah diidentifikasi untuk memperoleh turunan pirazol, yang merupakan elemen penting dari kimia obat. Penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa turunan pirazol memiliki sifat antikanker. Misalnya, pirazol sebagai farmakofor untuk senyawa antikanker seperti Ruxolitinib (kanker darah), Axitinib(ginjalkanker), dan Crizotinib (kanker paru-paru) [228-231].

4.6.2. Turunan Pyrazole Chalcone

Serangkaian sembilan chalcones dengan pyrazole dalam molekul (Tabel S1 dan S2, senyawa 122-130) disintesis untuk mengevaluasi potensi antikankernya. Sitotoksisitas dievaluasi secara in vitro pada garis sel A549 menggunakan metode MTT. Senyawa tersubstitusi dengan residu trimetoksifenil pada asetofenon (senyawa 124) adalah yang paling aktif, potensi antikankernya hadir pada konsentrasi makromolekul. Hasil yang diperoleh sesuai dengan data dari literatur yang menunjukkan aktivitas farmakologi pirazol dengan residu trimetoksifenil dalam molekul (antikanker, antikanker,

antiproliferatif, dan sifat anti-tubulin). Untuk senyawa yang diperoleh, studi docking memperkirakan interaksi pengikatan antara Lys347, Lys356, dan Glu354. Hasil penelitian menunjukkan adanya interaksi ikatan yang kuat antara gugus metoksi senyawa dengan residu trimetoksifenil pada asetofenon dan atom hidrogen Lys356, antara oksigen karbonil dengan atom hidrogen Lys356 dan LYS347, dan antara hidrogen dari benzopiron dengan atom Lys4747 [232]. Hawas dkk. diperoleh molekul kalkon hibrid dengan 1,{{10}}pirazol tersubstitusi (Tabel S1, senyawa 131-172)dengan heterosiklus. Bioaktivitas turunan dianalisis untuk garis sel HCT116, hepatoseluler (Hub7), dan MCF-7. Secara umum, senyawa yang memiliki subunit thienyl pada posisi ke-3 dari pirazol (senyawa 131-138) memiliki aktivitas antiproliferatif yang sangat baik. Senyawa dengan gugus metoksi pada posisi 3 dan 4 atau 2 dan 5 dari fenil pada kalkon (senyawa 135.136.143.144.160, dan 170) memiliki nilai IC50 sebesar 0,4-3.4 uM pada Hub7, MCF-7, dan sel HCT116. Penggantian residu thienyl dengan benzo[d][1,3]dioxo-5-yl(senyawa 139-150) menghasilkan penurunan sitotoksisitas yang signifikan [233].

4.6.3. Tetrazole

Tetrazole, heterosiklik ganda tak jenuh dengan lima atom, mengandung empat atom nitrogen dan satu atom karbon. Zat aktif secara biologis dengan tetrazol dalam molekul telah meningkatkan bioavailabilitas, dan penggantian asam karboksilat dengan tetrazol menyebabkan peningkatan bioavailabilitas dan pengurangan efek samping. Letrozole turunan tetrazole digunakan secara klinis untuk pengobatan kanker payudara yang tahan terhadap tamoxifen [234].

Turunan Tetrazole Chalcone

Monaem dkk. memperoleh serangkaian kalkon tetrazol (Tabel S1 dan S2, senyawa 173-179). Untuk senyawa yang diperoleh, sitotoksisitas dievaluasi dengan metode MTT pada garis sel HCT116, PC3, dan MCF-7 dan pada Vero B(monyet hijau Afrika).ginjal). Hasilnya dibandingkan dengan cisplatin dan 5-fluorouracil. Banyak senyawa yang diperoleh memiliki aktivitas yang lebih tinggi daripada standar pada jalur sel HCT-116 dan PC-3. Siklisasi chalcones ke pyrazolines yang sesuai mengakibatkan penurunan aktivitas [235].

4.6.4. Tiazol

Tiazol, suatu heterosiklik yang diturunkan dari tiosemikarbazida, terdapat dalam senyawa dengan sifat antiparasit, antijamur, dan antiproliferatif. Senyawa dengan 1,3-triazol tersubstitusi pada posisi 2 dan 4 adalah farmakofor untuk agen tumor dengan aktivitas signifikan. Derivatif tiazol memiliki sifat antiproliferatif yang berkorelasi dengan penghambatan metaloprotease, beberapa kinase, dan protein keluarga Bdl2 [236]. Dua heteroatom (nitrogen dan belerang) memiliki pasangan elektron yang memiliki kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen dengan residu asam amino dari protein reseptor. Interaksi ini bertanggung jawab atas aksi apoptosis senyawa tiazol pada sel kanker. Heterocycle adalah farmakofor untuk agen antikanker seperti epothilones, ixabepilone, bleomycin, thiazofurine, dasatinib, dan kud773[237].

Derivatif Tiazol Kalkon

Farghali dkk. diperoleh tiazol kalkon (Tabel S1 dan S2, senyawa 173-178). Aktivitas antiproliferatif dari senyawa yang diperoleh ditentukan pada tiga baris sel (HepG2, A549, dan MCF-7). Senyawa 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({ {10}}metil-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-satu) memiliki aktivitas antikanker yang lebih unggul daripada doksorubisin dan berbagai aktivitas Kalkon memiliki IC50=1.56, 1,39, dan 1,97 M masing-masing pada garis HepG2, A549, dan MCF-7, dengan nilai setengah dari nilai doksorubisin IC50=3. 54,3,19, dan 4,39 M, masing-masing） Dari enam kalkon tiazol, lima senyawa menunjukkan sitotoksisitas yang sangat baik pada garis sel yang diuji, dan senyawa yang disubstitusi dengan residu 2,4-klorofenil (senyawa 178) memiliki tingkat aktivitas sedang. Untuk mengevaluasi selektivitas antara tumor dan sel normal, tiga chalcones dengan potensi sitotoksik yang sangat baik diuji pada jalur sel paru non-kanker WI-38. Nilai IC50 yang meningkat(93.44-137 0,36 uM) menunjukkan sitotoksisitas selektif pada sel paru-paru ganas kalkon yang paling aman ditemukan adalah yang tersubstitusi dengan 4-metoksifenil (senyawa 173). Kalkon ini menghambat sel HepG2, A549, dan MCF-7 88.04,98.8, dan 69,72 kali lebih banyak daripada sel WI38. Derivatif juga secara signifikan memblokir siklus sel dalam fase G2/M. Kalkon meningkatkan kandungan DNA pada fase G2/M sebesar 2,6 kali dan menurunkan jumlah DNA pada fase G0/G1 dan S dibandingkan dengan sel kontrol. Selain itu, senyawa tersebut menyebabkan peningkatan 14,3-kali lipat dalam persentase sel pra-G1 dibandingkan dengan kelompok kontrol, yang menunjukkan kemungkinan peran chalcone dalam apoptosis. Kapasitas apoptosis senyawa dinilai dengan metode Annexin V-FITC. Persentase sel apoptosis meningkat secara signifikan, menunjukkan kemampuan senyawa untuk menginduksi apoptosis. Studi docking dari tiga chalcones paling aktif menunjukkan bahwa mereka mengikat ATP di situs pengikatan CDK1, energi pengikatannya adalah -6.373, -5.857, dan 5.519. Senyawa tersebut mengikat dengan cara yang sama pada asam amino Leu83, dengan membentuk dua ikatan hidrogen antara belerang tiazol dan antara gugus 2-aminometil dan Leu83. Selain itu, dua kalkon memiliki kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen lain dengan residu Glu81 dari enzim target pada tingkat sulfur pada tiazol [238].

Suma dkk memperoleh dan secara fisikokimia dan biologis mengkarakterisasi sepuluh kalkon dengan residu tiazol-imidazopiridin dalam molekul (Tabel S1 dan S2, senyawa 179-188). Senyawa yang diperoleh diuji pada empat garis sel (MCF-7, A549, DU-145 (garis sel karsinoma prostat), dan MDA MB231 (garis sel karsinoma payudara)). Metode pengujian aktivitas antikanker adalah metode MTT, dan standar yang digunakan adalah etoposida. Senyawa paling aktif dari deret tersebut memiliki tiga gugus metoksi pada posisi 3, 4, dan 5 dari asetofenon (senyawa 180). Nilai IC5{{20}} senyawa 18{{24 }} untuk MCF-7, A549,DU-145, dan MDA MB-231 adalah 0.18± {{30}}.094 M, 0,66 ± 0,071 M, 1,03± 0,45 M, dan 0,065±0,082 M, masing-masing.

Senyawa dengan gugus metoksi tunggal pada asetofenon (senyawa 182) memiliki aktivitas antikanker yang jauh lebih rendah. Dari studi SAR, diamati bahwa kehadiran tiga kelompok metoksi (donor elektron) menentukan peningkatan signifikan dalam bioaktivitas dalam kasus turunan tiazol-imidazopiridin. Studi docking dilakukan pada tiga target potensial: protein kinase CLK1 (5X81), EGFR (2J5F), dan tubulin (1SAO). Skor yang diperoleh menunjukkan adanya korelasi antara aktivitas senyawa dan aksinya pada CLK1 [239].

4.6.5.Triasol

Triazol adalah senyawa organik heterosiklik penta-atomik yang mengandung tiga atom nitrogen dan dua atom karbon. Ini hadir dalam dua bentuk isomer, 1,2,3-triazol dan 1,2,4-triazol [240]. Heterocycle adalah farmakofor penting untuk molekul dengan sifat antikanker, anti-HIV, anti-inflamasi, dan antituberkulosis. Senyawa 1,2,3-Triazole merupakan unsur dasar kimia obat karena memiliki kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen dengan target biologis penting [241]. Senyawa 1,2,4-triazol juga mempengaruhi lipofilia, polaritas, dan kemampuan molekul untuk membentuk ikatan hidrogen [242].

Derivatif Triazol Chalcone

Studi dari literatur menunjukkan bahwa 1,2,3-molekul hibrida triazol-kalkon memiliki aktivitas antikanker yang dapat ditandai kembali pada garis sel SK-N-SH (IC50=1.52 uM) dengan menginduksi apoptosis [243] . Hibridisasi cincin 1,2,4-triazole dengan chalcone juga menyebabkan penghambatan pertumbuhan sel kanker yang signifikan dan menginduksi apoptosis sel A549 yang bergantung pada aktivitas caspase 3 dengan IC50=4.4 M（senyawa 189） dibandingkan dengan IC platin50=15.3 M【244】. Gurrapu dkk. mensintesis 1,2,3-triazole chalcones Tabel S1 dan S2, senyawa 190-198) dan sitotoksisitasnya ditentukan secara eksperimental dan in silico. Garis sel kanker yang ditentukan sitotoksisitasnya adalah MCF-7, HeLa, dan MDA MB231, dan metode yang digunakan adalah metode MTT. Dari sembilan senyawa yang diuji, turunan triazol dengan klorin pada posisi meta dari substituen yang melekat pada triazol dan dua gugus metoksi pada asetofenon (senyawa 196) menunjukkan aktivitas terbaik pada semua lini yang diuji eg, IC50 untuk MCF-7=1.27 M dan 0,02 M masing-masing pada 24 dan 48 jam）, hasil yang diperoleh untuk senyawa ini sebanding dengan cis-platin. Penurunan sel hidup diamati dengan meningkatkan konsentrasi. Hasil penerapan metode viabilitas sel menunjukkan bahwa triazol chalcones memiliki bioavailabilitas oral yang baik. Keserupaan obat ditentukan oleh jumlah ikatan bebas yang berputar dan aturan Lipinski, Veber, Eagan, dan Mugge. Semua senyawa dari seri tersebut memiliki profil farmakokinetik yang baik dan memenuhi kriteria obat. Seri terdiri dari farmakofor yang memiliki inti triazol yang terikat pada residu -OCH2-. Senyawa yang memiliki gugus donor elektron, khususnya molekul yang disubstitusi dengan klorin pada posisi meta cincin triazol dan dua gugus metoksi pada posisi meta dan para asetofenon (senyawa 150), dengan klorin pada posisi meta substituen pada triazol dan hidroksi kelompok dalam posisi meta chalcone (senyawa 194), atau metil dalam posisi meta dari substituen yang melekat pada triazol dan dengan dua residu metoksi (senyawa 193) adalah agen sitotoksik paling aktif dari seri. Mode pengikatan yang mungkin untuk senyawa yang diperoleh ditentukan untuk EGFR kinase. Molekul memiliki kisaran antara -8.102 dan -6.008 kkal/mol dan nilai energi ikat antara -83.05 dan 43.696 kkal/mol. Senyawa dengan klor pada posisi meta substituen yang terikat pada triazol dan gugus hidroksi pada posisi meta kalkon (senyawa 198) menunjukkan nilai tertinggi (-8.102 dan -83.05 kkal/mol). Senyawa ini membentuk interaksi ikatan hidrogen dengan Asp800, interaksi I-II yang kuat dengan Phe856 dan Phe997, dan interaksi kation II dengan Lys745. Untuk semua senyawa dari deret tersebut, fenil yang terikat pada triazol membentuk interaksi II-II dengan Phe856. Gugus hidroksi fenolik membentuk interaksi melalui ikatan hidrogen dengan asam amino Asp800 [245].

5. Kesimpulan

Kankeradalah penyakit yang dipicu oleh banyak mekanisme dan merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama. Kalkon adalah prekursor untuk semua flavonoid lain dan banyak senyawa heterosiklik lainnya. Keuntungan dari senyawa ini terkait dengan banyak sifat biologisnya, kurangnya efek samping, kemungkinan memperolehnya dengan mudah, dan kemungkinan membentuk banyak senyawa aktif biologis dengan memodulasi struktur dasarnya. Selain itu, kalkon merupakan titik awal untuk identifikasi senyawa antikanker baru. Kalkon alami dan sintetis memiliki sifat antitumor in vivo dan in vitro dan juga aktif pada kanker yang resistan terhadap obat.

Mekanisme penting dari aktivitas antiproliferatif kalkon adalah penghambatan tubulin dan interferensi senyawa ini dengan perakitan mikrotubulus. Substitusi chalcones dengan tiga gugus metoksi menguntungkan untuk aktivitas anti-tubulinnya, karena senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan combretastatin A4. Hibridisasi chalcones dengan farmakofor antikanker menguntungkan untuk aktivitasnya. Misalnya, pengenalan azol ke dalam molekul senyawa ini telah menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam sifat biologisnya. Fakta ini dapat dikorelasikan dengan pengikatan senyawa-senyawa ini dan dengan perubahan yang menguntungkan dalam parameter lipofilik.

Referensi

1. Yang, L.; Mengirimkan.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; dkk. Menargetkan jalur sel induk kanker untuk terapi kanker. Transduksi Sinyal. Target. Ada. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Analisis sistem kerentanan pH intraseluler untuk terapi kanker. Nat. Kom. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Pandangan tentang resistensi obat pada kanker. Alam 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Dia, C.; Wang, M.; Bu, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Menargetkan regulator epigenetik untuk terapi kanker: Mekanisme dan kemajuan dalam uji klinis. Transduksi Sinyal. Target. Ada. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Regulasi epigenetik pada kanker manusia: Peran potensial obat epi dalam terapi kanker. mol. Kanker 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Sejarah mengeksplorasi kanker dalam konteks. Nat. Rev. Kanker 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Senjata, SY; Lee, SWL; Siew, JL; Wong, SC Menargetkan sel imun untuk terapi kanker. Biol Redoks. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolisme sel imun pada kanker. Nat. Rev. Kanker 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Tarif, J.; Tarif, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Tarif, Y. Prinsip molekuler dari metastasis: Sebuah ciri khas kanker ditinjau kembali. Transduksi Sinyal. Target. Ada. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Pengganti, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, asam J. Amino pada kanker. Eks. mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Peradangan dan kanker. Mengepung. Kesehatan Sebelumnya Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; dkk. Turunan chalcone baru S17 menginduksi apoptosis melalui regulasi DR5 yang bergantung pada ROS dalam sel kanker lambung. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Taman, SM; Cho, YS; Cha, JI; dkk. Licochalcone D secara langsung menargetkan JAK2 untuk menginduksi apoptosis pada karsinoma sel skuamosa oral manusia. J. Sel. Fisiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Heat Shock Proteins: Agen Pengembangan Kanker dan Target Terapi dalam Terapi Anti-Kanker. Sel 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Coklat, M.; Recht, L.; Strober, S. Janji Penargetan Makrofag dalam Terapi Kanker. klinik Kanker Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, diterpen isopimarane baru dari Boesenbergia pandurata dengan aktivitas mengatasi TRAIL-resistance. Lett tetrahedron. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Matahari, Y.; Xu, H. Licochalcone A menghambat proliferasi sel, migrasi, dan invasi melalui pengaturan jalur pensinyalan PI3K/AKT pada karsinoma sel skuamosa oral. OncoMenargetkan Ada. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, saya.; Ceylon, M. Sintesis turunan chalcone-imide dan penyelidikan aktivitas antikanker dan antimikroba mereka, profil penghambatan enzim karbonat anhidrase dan asetilkolinesterase. Lengkungan. Fisiol. Biokimia. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Tumor mikro yang ditargetkan nanotherapeutics untuk terapi kanker dan diagnosis: Sebuah tinjauan. Akta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin dalam terapi kanker: Efek anti-kanker dan mekanisme aksi. Biosci Sel. 2017, 7, 50. [CrossRef]