Bagian2: Fungsi Ginjal Dan Kelenjar Saliva Setelah Tiga Siklus Terapi PSMA-617 Setiap Empat Minggu Pada Pasien Dengan Kanker Prostat Tahan Pengebirian Metastatik

Bentengadalah rimpang dari genus Cistanche dalam famili Lidangaceae. Rasanya manis dan asin dan sifatnya hangat. Itu milik ginjal dan meridian usus besar. Ini memiliki efek tertentu menyegarkan Yang ginjal dan esensi bergizi dan darah. Untuk impotensi yang disebabkan oleh impotensi, defisiensi ginjal, atau kekurangan esensi dan darah, Cistanche memiliki efek tertentu jika dikonsumsi dalam jumlah sedang. Oleh karena itu, Cistanche memiliki efek pengencang ginjal tertentu. Cistanche memiliki efek terapeutik yang baik pada defisiensi ginjal. Cistanche kaya akan alkaloid,echinacosida, polisakarida,zat netral kristal, asam amino, elemen, vitamin, dan komponen lainnya. Dapat menyegarkan Yang ginjal, mengisi kembali esensi dan darah, menghambat munculnya gejala "kekurangan Yang", dan mencegah penurunan berat badan. Secara efektif dapat mencegah dan mengobati penyakit seperti kekurangan ginjal pria,ketidakmampuan, emisi nokturnal, ejakulasi dini, dan menstruasi tidak teratur wanita, amenore, dan infertilitas.

3. Hasil

3.1. Populasi Studi

Sebanyak 27 pasien yang menjalani pemindaian PET [68Ga]Ga-PSMA yang tepat serta pemeriksaan saliva danginjal skintigrafi sebelum siklus pertama dan 4 minggu setelah siklus ketiga PSMA-RLT dimasukkan dalam penelitian ini. Usia rata-rata pasien adalah 71±7 tahun. Sebelum terapi, median dan kisaran kadar kreatinin untuk semua pasien adalah 0,95 0.71-1,16 mg/dL）, dan kadar PSA serum adalah 81,03 5 .91-3305 ug/L）, masing-masing. Karakteristik pasien yang diteliti dirangkum dalam Tabel 1. Dari pasien ini, 24 pasien menjalani skintigrafi saliva dan ginjal tambahan segera sebelum setiap siklus PSMA-RLT.

3.2.Scintigrafi Kelenjar Salioary

Secara total, 98 skintigrafi saliva dilakukan. Pada semua pasien (n: 27), dan seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, tidak ada perbedaan yang signifikan untuk EF sebelum serta antara setiap siklus terapi dan empat minggu setelah siklus PSMA-RLT ke-3 untuk kelenjar parotis kanan dan kiri sebagai serta untuk kelenjar submandibular kanan dan kiri dan untuk semua kelenjar bersama-sama. Mengenai waktu puncak skintigrafi saliva sebelum serta antara tiga siklus terapi dan satu bulan setelah siklus terapi terakhir, tidak ada perbedaan yang signifikan untuk kelenjar parotis kanan dan kiri, atau kelenjar submandibular kanan dan kiri. Namun, untuk semua kelenjar ludah yang digabungkan, tes ANOVA menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam nilai waktu puncak sebelum dimulainya terapi dibandingkan dengan nilai empat minggu setelah perawatan ketiga terakhir (p=0.03), dengan Scheffe uji post hoc kemudian menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan nilai rata-rata antar siklus, seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2. Selain itu, tidak ada perbedaan yang signifikan antara nilai RA setelah 5 menit untuk kelenjar parotis kiri dan kanan serta untuk kelenjar submandibular kiri dan kanan, dan untuk semua kelenjar bersama-sama sebelum inisiasi PSMA-RLT dan empat minggu setelah siklus ketiga terakhir, semua digambarkan pada Tabel 2 dan Gambar 2a.

3.3. Fungsi Ginjal dan Skintigrafi

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kreatinin rata-rata antara 3 siklus terapi dan 4 minggu setelah siklus terakhir:(siklus terakhir 0.98±0.28;siklus ke-2: 0 .94± 0.27;siklus ke-3: 0.95±0.28; empat minggu setelah siklus ke-3: 1.02±0.35;p{{ 21}}.58), seperti yang ditunjukkan pada Tabel3. Selanjutnya, parameter relatiffungsi ginjaldiperoleh dari skintigrafi ginjal seperti lereng Patlak kanan dan kiri tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara tiga siklus terapi pertama dan satu bulan setelah siklus ketiga pada semua pasien yang diteliti: Patlak kanan siklus pertama: 47,3±11,9; CV ke-2:48.9±13.1;siklus ke-3:51.6±8.0; empat minggu setelah siklus ke-3:45.4±11.1;p{{20}}.28)dan (Patlak kiri:siklus ke-1:52,7 ±11.9;siklus ke-2:51.1±13.1;siklus ke-3:48,4±8. 0 empat minggu setelah siklus ke-3: 54,6±11.1;p=0.28). Juga tidak ada perbedaan yang signifikan untuk integral 0.7 hingga 2 menit selama kurva renogram yang dinormalisasi ke aktivitas yang disuntikkan sebagai ukuran pembersihan, serta tidak ada perbedaan yang signifikan antara nilai sebelum tiga siklus terapi dan nilai empat minggu setelah siklus ketiga hingga terakhir:(kedua ginjal digabungkan: siklus pertama: 94,5± 46,7;siklus kedua: 94.3±40.5;siklus ke-3: 101,5±36,5; empat minggu setelah siklus ke-3:83.1±32.7;p=0.16), (ginjal kanan:siklus ke-1: 88.7±42.3; siklus ke-2: 89.1±38.8;siklus ke-3: 100.8±31.7; empat minggu setelah siklus ke-3:77,0 ±34.2;p=0.20)dan (ginjal kiri: siklus ke-1: 100.4±50.5;siklus ke-2:99.7±43.0;siklus ke-3: 102.2±41.8; empat minggu setelah siklus ke-3:89.2±30.6;p{ {113}}.67), lihat Tabel 3 dan Gambar 2b.

3.4. 168Ga]Ga-PSMA PET Pencitraan

Kuantifikasi gambar [6Ga]Ga-PSMA PET menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam nilai SUVmax untuk seluruh kelenjar submandibular kedua sisi (20,2±5,5 vs.16.6±4.8;p= 0.001)sebelum siklus pertama dan 4 minggu setelah siklus terapi ketiga. Selanjutnya, SUVmaxvalues ​​kiri（20.5主 5.7vs.16.6±4.8; p=0.014） dan kanan 19.9 5.4 vs. 16.6主 4.9;p= 0.03） kelenjar submandibular menurun secara signifikan empat minggu setelah siklus terapi ketiga dibandingkan dengan nilai SUVmax sebelum terapi dimulai, Tabel 4.

Mengenai volume metabolisme, di sisi lain, hasil menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara pemindaian PSMA sebelum dan 4 minggu setelah siklus terapi terakhir, baik untuk sisi kanan maupun kiri, maupun untuk seluruh kelenjar submandibular, lihat Tabel 4 dan Gambar 2c.

3.5. Daftar pertanyaan

Dari 27 pasien, 21 menyelesaikan kuesioner tentang mulut kering sebelum mendapatkan siklus pertama, 20 sebelum siklus kedua, 14 sebelum siklus ketiga, dan 19 satu bulan setelah siklus ketiga. Dari jumlah tersebut, empat pasien menjawab "ya" (19 persen) dan tujuh belas (81 persen) menjawab "tidak" untuk pertanyaan tentang mulut kering sebelum menerima PSMA-RLT. Sebelum siklus kedua, tiga laki-laki (15 persen) menjawab “ya” dan tujuh belas (85 persen) menjawab “tidak”. Sebelum siklus ketiga, dua pasien (14 persen ) menjawab "ya" dan dua belas (86 persen ) menjawab "tidak". Empat minggu setelah siklus ketiga, tujuh pasien (37 persen) memberikan respons "ya" dan dua belas (63 persen) memberikan respons "tidak". Hasil uji Cochran's O test menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada pertanyaan mulut kering (ya atau tidak) sebelum memperoleh setiap siklus dan empat minggu setelah siklus ketiga terakhir, p=0.19.

4. Diskusi

Kelenjar ludah memiliki ekspresi reseptor PSMA yang tinggi dan, akibatnya, merupakan organ dengan dosis radiasi serapan tertinggi (1.0±0.6 Gy/GBq) setelah PSMA-RLT [43]. Penelitian ini adalah yang pertama menggunakan skintigrafi kelenjar ludah dan gambar [68Ga]Ga-PSMA PET untuk menilai efek rejimen PSMA-RLT intensif tiga siklus 7400 PSMA-RLT setiap empat minggu pada fungsi kelenjar ludah. Selain fakta bahwa nilai parameter skintigrafi saliva seperti EF, RA setelah 5 menit, dan waktu puncak tidak berubah secara signifikan sebelum dan sesudah pengobatan dengan rejimen terapi ini, hanya ada sedikit peningkatan tetapi secara statistik tidak signifikan dari 19 persen menjadi 37 persen pasien melaporkan mulut kering. Ini sesuai dengan gangguan ringan dan sementara dari kelenjar ludah yang sebelumnya dicatat dalam penelitian lain di bawah berbagai rejimen PSMA-RLT. Ahmadzarfar dkk. melaporkan bibir kering hanya pada 20 persen pasien 2 minggu setelah menerima siklus 4.1-6.1 GBq[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. Penelitian lain melaporkan xerostomia sementara atau hanya sedikit persentase xerostomia (sekitar 8,7 persen) pada pria yang memperoleh 1-2 siklus 4.1-7.1 GBq PSMA-RLT[44,45]. Selain itu, Scarpa et al. mencatat xerostomia pada tiga dari sepuluh pasien, yang bersifat sementara pada dua pasien dan permanen hanya pada satu pasien [46], dan Kratochwil dan rekan menggambarkan xerostomia yang relevan setelah tiga siklus PSMA-RLT dalam dua dari tiga puluh pasien [27]. Meskipun hanya ringan (yaitu, kelas 1) atau gangguan fungsional sementara, penelitian sebelumnya lainnya mendeteksi xerostomia pada sebagian besar pasien (87 persen) setelah hingga empat siklus 7,5 GBq PSMA-RLT [43,47]. Oleh karena itu, untuk pasien yang kami pelajari, waktu puncak rata-rata meningkat sekitar satu menit ketika kami membandingkan nilai sebelum dan empat minggu setelah siklus ketiga, menunjukkan sedikit gangguan fungsi kelenjar ludah setelah tiga siklus terapi.

Selanjutnya, hasil dari [6Ga]Ga-PSMA PET scan terkuantifikasi menunjukkan penurunan yang signifikan pada SUVmax untuk kelenjar submandibular kanan dan kiri dan untuk kedua kelenjar submandibular digabungkan. Hal ini sesuai dengan temuan penelitian sebelumnya [46] di mana penurunan signifikan pada SUVmax juga terbukti untuk kelenjar submandibular setelah 2-3 siklus 6,1±0.3 GBq PSMA-RLT. Memang, PSMA diketahui diekspresikan pada epitel sel kelenjar asinar dan bukan pada sel saluran [48]. Penurunan SUVmax, dengan demikian, mungkin dapat dijelaskan oleh kematian sel akibat toksisitas saliva, yang disertai dengan hilangnya fungsi. Berbeda dengan Scarpa et al. yang menemukan penurunan yang signifikan dalam volume kelenjar submandibular dari 7,5 mL menjadi 6,2 mL, kami tidak menemukan perubahan yang berarti dalam volume metabolisme, yang harus dikaitkan dengan hilangnya sel yang cukup besar. Hal ini juga didukung oleh pertimbangan bahwa dengan asumsi dosis yang diserap ke kelenjar ludah 0,8 hingga 2,5 Gy/GBq [49], dosis kumulatif maksimum di bawah rejimen terapi kami 3 siklus sebesar 7,4 GBq hanya sedikit. melebihi dosis kritis untuk kelenjar ludah 26-50 Gy[43]. Seperti disebutkan dalam pendahuluan, PSMA-RLT juga dapat dilakukan dengan pemancar alfa, khususnya dengan [225Ac]Actinium. Di sini, toksisitas kelenjar ludah juga merupakan faktor pembatas penting dari terapi ini [50,51. Dengan demikian, penelitian yang sebanding dengan penelitian kami dengan skintigrafi kelenjar ludah akan bermanfaat untuk menilai dampak yang tepat dari terapi tersebut pada fungsi kelenjar ludah.

Mengenai fungsi ginjal, tidak ada perubahan signifikan dalam tingkat kreatinin rata-rata selama seluruh durasi terapi dan empat minggu setelah siklus terakhir. Ini sesuai dengan hasil dari beberapa penelitian lain yang menggunakan rejimen terapi lain, di mana tidak ada perubahan signifikan pada fungsi ginjal yang juga dilaporkan setelah PSMA-RLT. Diantaranya adalah karya terbaru Rosar et al. yang menunjukkan peningkatan GFR ditentukan oleh rumus MDRD setelah enam siklus PSMA-RLT dengan aktivitas median 6,5 GBq [52]. Beberapa penelitian menggambarkan gangguan fungsi ginjal ringan tergantung dosis sekitar 4,5 persen setelah 2-5 lima siklus PSMA-RLT dengan rata-rata kumulatif [//Lu]dosis Lutetium 18,8± 6,7 GBq pada 6-10 minggu interval [53,54]. Dalam penelitian sebelumnya lainnya, seperti penelitian oleh Yadav et al., tidak ada nefrotoksisitas yang terdeteksi pada 31 pasien setelah 1,11-5.55 GBq [177LulLu-PSMA-617 [55]. Proporsi pasien dengan peningkatan cystatin C yang memiliki sensitivitas diagnostik lebih tinggi daripada kreatinin serum dan bahkan dapat mendeteksi batasan GFR sedang, meningkat dari 25 persen pada awal menjadi 58 persen setelah pengobatan dalam sebuah penelitian oleh Yordanova et al. [23], yang selanjutnya mungkin menunjukkan sedikit pengurangan hanya sekitar 30 persen dari baseline dan beban terapi yang rendah pada fungsi ginjal pasien mCRPC. Meskipun demikian, Rahbar dkk. tidak menemukan perubahan signifikan pada kreatinin median dan laju ekstraksi tubulus median pada pasien pria yang mengalami hingga dua dosis PSMA-RLT dengan aktivitas rata-rata 5,9 ± 0,5 GBq [56].

Pada dasarnya, bahkan di bawah interval terapi kami yang lebih ketat hanya 4 minggu, tidak ada nefrotoksisitas yang relevan, yang juga dikonfirmasi oleh hasil skintigrafi ginjal.

Secara khusus, temuan bahwa integral ({{0}}.7-2.0 menit)/aktivitas, sebagai parameter pengganti fungsi ginjal, tidak berubah secara signifikan menunjukkan bahwa tidak ada pembatasan fungsi ginjal yang relevan secara klinis terjadi setelah PSMA-RLT. Demikian juga, implikasi [51Cr]Cr-EDTA GFR dalam studi Hofman et al.untuk mengevaluasi toksisitas ginjal di bawah pengaruh PSMA-RLT mengungkapkan tidak ada efek toksik ginjal dari terapi ini pada pasien mCRPC setelah mendapatkan hingga 4 siklus dengan aktivitas rata-rata 7,5 GBq dan waktu rata-rata antara siklus pengobatan 6,1 minggu [47].

Meskipun penggunaan skintigrafi sebagai investigasi yang dapat diandalkan untuk menilai fungsi saliva dan ginjal dalam kohort pasien yang semuanya memperoleh protokol terapi homogen dengan dosis aktivitas yang sama dan interval antara siklus, desain retrospektif penelitian dan ukuran sampel kecil pasien dianalisis mungkin membatasi temuan penelitian ini. Oleh karena itu, perbedaan dalam populasi pasien mengenai perawatan pra-PSMA-RLT mereka termasuk kemoterapi, yang mungkin berdampak negatif pada fungsi ginjal, dan stadium tumor dapat mempengaruhi kejadian toksisitas pengobatan yang diamati pada pasien yang termasuk dalam penelitian ini. Selain itu, periode tindak lanjut yang singkat hanya 4 minggu setelah siklus terapi terakhir adalah masalah lain yang dapat menghambat kesimpulan dari penelitian ini.

5. Kesimpulan

Secara keseluruhan, kami menyimpulkan bahwa kelenjar ludah dan fungsi ginjal pasien mCRPC hanya sedikit terpengaruh di bawah rejimen pengobatan yang lebih ketat sebesar 7,4 GBq per siklus dan interval hanya 4 minggu antara siklus. Ini lebih lanjut mendukung tolerabilitas yang baik dan innocuitas PSMA-RLT pada pasien pria dengan mCRPC, meskipun studi longitudinal fungsi kelenjar ludah setelah PSMA-RLT mungkin memberikan penilaian yang lebih baik tentang efek jangka panjang dari terapi ini.

Referensi
1. Dinyanyikan, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Statistik Kanker Global 2020: Perkiraan Insiden dan Kematian GLOBOCAN di Seluruh Dunia untuk 36 Kanker di 185 Negara. Kanker CA J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef] [PubMed]
2. Keringat, SD; Pacelli, A.; Murphy, GP; Bostwick, DG Ekspresi antigen membran spesifik prostat paling besar pada adenokarsinoma prostat dan metastasis kelenjar getah bening. Urologi 1998, 52, 637–640. [CrossRef]
3. Astaga, A.; Heston, WD Tumor menargetkan antigen membran spesifik prostat (PSMA) dan regulasinya pada kanker prostat. J. Sel. Biokimia. 2004, 91, 528–539. [CrossRef]
4. O'Keefe, DS; Bacich, DJ; Huang, SS; Heston, WD Sebuah Perspektif tentang Kisah Berkembang Biologi PSMA, Pencitraan Berbasis PSMA, dan Strategi Endoradioterapi. J. Nuklir. Med. 2018, 59, 1007–1013. [CrossRef] [PubMed]
5. Perak, DA; Pellicer, saya.; Adil, WR; Heston, WD; Cordon-Cardo, C. Ekspresi antigen membran spesifik prostat pada jaringan manusia normal dan ganas. klinik Kanker Res. 1997, 3, 81–85. [PubMed]
6. Bostwick, Ditjen; Pacelli, A.; Biru, M.; Roche, P.; Murphy, GP Ekspresi antigen membran spesifik prostat pada neoplasia intraepitel prostat dan adenokarsinoma: Sebuah studi terhadap 184 kasus. Kanker 1998, 82, 2256-2261. [CrossRef]
7. Hillier, SM; Maresca, KP; Lu, G.; Merkin, RD; Marquis, JC; Zimmerman, CN; Eckelman, WC; Joyal, JL; Babich, inhibitor molekul kecil berlabel JW 99mTc dari antigen membran spesifik prostat untuk pencitraan molekuler kanker prostat. J. Nuklir. Med. 2013, 54, 1369–1376. [CrossRef] [PubMed]
8. Eder, M.; Schfer, M.; Bauder-Wüst, U.; Lambung, W.-E.; Wängler, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Eisenhut, M. 68Ga-Complex Lipophilicity dan Properti Penargetan Inhibitor PSMA Berbasis Urea untuk Pencitraan PET. Biokonjugasi. Kimia 2012, 23, 688–697. [CrossRef] [PubMed]
9. Weineisen, M.; Schottelius, M.; Simecek, J.; Baum, RP; Yildiz, A.; Beykan, S.; Kulkarni, HR; Lasman, M.; Klette, aku.; Eiber, M.; dkk. 68Ga- dan 177Lu-Labeled PSMA I&T: Optimalisasi Konsep Theranostic Bertarget PSMA dan Studi Manusia Proof-of-Concept Pertama. J. Nuklir. Med. 2015, 56, 1169–1176.
10. Mease, RC; Dusich, CL; Foss, CA; Ravert, HT; Dannal, RF; Seidel, J.; Prideaux, A.; Fox, JJ; Sgouros, G.; Kozikowski, AP; dkk. N-[N-[(S)-1,3-Dicarboxypropyl]Carbamoyl]-4-[18F]Fluorobenzyl-l-Cysteine, [18F]DCFBC: Pemeriksaan Pencitraan Baru untuk Kanker Prostat . klinik Kanker Res. 2008, 14, 3036–3043. [CrossRef]
11. Kratochwil, C.; Bruchertseifer, F.; Giesel, FL; Weis, M.; Verburg, FA; Mottagy, F.; Kopka, K.; Apostolidis, C.; Haberkorn, U.; Morgenstern, A. 225Ac-PSMA-617 untuk Terapi Radiasi Bertarget PSMA dari Kanker Prostat Tahan Pengebirian Metastatik. J. Nuklir. Med. 2016, 57, 1941–1944. [CrossRef]
12. Nasi, M.; Malhotra, SV; Stoyanova, T. Antiandrogen Generasi Kedua: Dari Penemuan hingga Standar Perawatan pada Kanker Prostat Tahan Pengebirian. Depan. Onkol. 2019, 9, 801. [CrossRef]
13. Nuhn, P.; De Bono, JS; Fizazi, K.; Freedland, SJ; Grill, M.; Kantoff, PW; Sonpavde, G.; Sternberg, CN; Yegnasubramanian, S.; Antonarakis, ES Update tentang Terapi Kanker Prostat Sistemik: Penatalaksanaan Kanker Prostat Kebiri Metastatik di Era Onkologi Presisi. eur. Url. 2018, 75, 88–99. [CrossRef] [PubMed]
14. Nguyen-Nielsen, M.; Borre, M. Diagnostik dan Strategi Terapi untuk Kanker Prostat. mani. inti Med. 2016, 46, 484–490. [CrossRef] [PubMed]

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}