Part2: Efek Protektif Flavonoid Terhadap Mitokondriopati Dan Patologi Terkait: Fokus Pada Pendekatan Prediktif Dan Pencegahan Pribadi

Untuk informasi lebih lanjut. kontak{0}}

4. Efek Protektif Flavonoid terhadap Patologi Terkait dengan Mitokondriopati

Konsumsi rutin flavonoid memberikan efek kesehatan yang menguntungkan yang berpotensi dapat dimanfaatkan terhadap beberapa mitokondria, termasuk kanker, CVD seperti aterosklerosis, dan gangguan neurodegeneratif seperti AD [103.104].

4.1.Penelitian Praklinis

Berbagai studi in vitro dan in vivo mengevaluasi kemanjuran flavonoid dalam gangguan dan/atau penyakit terkait mitokondria.

4.1.1.Kanker

Penelitian kanker praklinis menunjukkan kapasitas yang kuat dariflavonoiduntuk memodulasi disfungsi mitokondria pro-karsinogenik, terutama dalam kaskade pensinyalan yang terkait dengan fenotipe Warburg dan jalur apoptosis intrinsik. Apigenin (4',5,7-trihydroxyflavone) memblokir glikolisis seluler dengan menghambat aktivitas dan ekspresi PKM2 spesifik tumor dalam sel kanker usus besar HCT116, HT29, dan DLD1. Selain itu, pengobatan apigenin menurunkan rasio PKM2/PKM1 dengan memblokir jalur pensinyalan -catenin/c-Myc/PTBP1 [105]. Lebih-lebih lagi,kuersetinmenekan glikolisis dengan menurunkan regulasi PKM2, transporter glukosa 1(GLUT1), dan laktat dehidrogenase A(LDHA) dalam lini sel kanker payudara manusia MCF-7 dan MDA-MB-231. Selain itu, pengobatan quercetin menghambat glikolisis dan menginduksi autophagy dengan menghambat p-Akt/Akt di murine MCF-7 xenografts [106]. Selain itu, pengobatan shikonin menghambat penyerapan glukosa, produksi laktat, dan produksi ATP pada karsinoma paru Lewis dan sel melanoma B16 dengan menurunkan aktivitas PKM2 dan akibatnya membalikkan efek Warburg [107]. Selanjutnya, enzim heksokinase 2(HK2) mengubah glukosa menjadi glukosa-6-fosfat pada langkah pertama metabolisme glukosa [108] dan meningkatkan efek Warburg pada sel kanker [109]. Namun, xanthohumol menurunkan regulasi HK2 dan glikolisis dan selanjutnya meningkatkan pelepasan sitokrom c untuk mengaktifkan jalur apoptosis intrinsik (mitokondria) di jalur sel kanker kolorektal HT29, SW480, LOVO, HCT116, dan SW620 [13]. Faktor penginduksi apoptosis (AF), protein mitokondria, terlibat dalam kematian sel terprogram yang tidak bergantung pada caspase setelah translokasinya ke nukleus [110]. Dalam penyelidikan in vitro menggunakan beberapa uji biokimia, xanthohumol terdeteksi menyebabkan penghambatan proliferasi dan kematian sel glioma C6 tikus (dalam cara yang tergantung waktu dan dosis) melalui mekanisme menginduksi apoptosis jalur AIF dengan memicu stres mitokondria [111 ]. Secara mengesankan, piruvat dehidrogenase kinase 1 (PDK1) adalah penjaga gerbang glikolisis dan OXPHOS mitokondria; penghambatannya dapat membalikkan fenotipe Warburg sel tumor [112]. Lic-chalcone A menekan HIF1, GLUT1, dan PDK1 pada kanker kolorektal HCT116, karsinoma paru non-sel kecil H1299, dan sel karsinoma bronkioalveolar primer H322. Selain itu, kandungan oksigen intraseluler yang lebih tinggi yang dihasilkan dari penghambatan langsung respirasi mitokondria diamati setelah pengobatan licochalcone A [113]. Selanjutnya, EGCG mempromosikan depolarisasi mitokondria dan menekan glikolisis dalam sel kanker payudara murine 4T1, seperti yang ditunjukkan melalui penurunan kadar glukosa, laktat, ATP, HIF-1, dan GLUT1. EGCG juga menghambat beberapa enzim glikolitik, termasuk HK, fosfofruktokinase, LDH, dan PK, dalam model yang sama [14]. Selain itu, Albano B, flavonoid benzofuran, memberikan efek antikanker yang kuat dengan menginduksi apoptosis melalui produksi mtROS dan terkait dengan peningkatan fosforilasi Akt dan kinase 1/2(ERK1/2) yang diatur sinyal ekstraseluler di A549, BZR, H1975, dan H226 garis sel kanker paru-paru manusia. Potensi anti-kanker Albano B dikaitkan dengan induksi apoptosis dan penghentian siklus sel fase G2/M melalui produksi mtROS [114]. Lysionotin, flavonoid bioaktif dari Li/sionofus pauciflorus Maxim., telah ditunjukkan dalam percobaan gabungan in vitro (HepG2 dan SMMC-7721) dan in vivo (HepG2 dan SMMC-7721-model tikus tumor xenograft) kemampuan untuk mengerahkan sifat anti-kanker hati yang luar biasa melalui mekanisme yang menyebabkan jalur apoptosis mitokondria yang dimediasi caspase-3. Hasil penelitian ini juga mengungkapkan bahwa lisionotin dapat mengontrol stres oksidatif, yang ditemukan terlibat dalam apoptosis mitokondria yang dimediasi lisionotin dengan mengatur jalur pensinyalan faktor nuklir eritroid 2-terkait faktor2 (Nrf2)[115]. BAS-4, flavonoid terprenilasi (terisolasi dari tanaman Amazon Brosimum acutifolium), diamati menyebabkan sifat antikanker terhadap sel glioma C6 dengan mempromosikan apoptosis yang dimediasi oleh kehilangan potensial transmembran mitokondria dan gangguan jalur Akt [116]. Lebih lanjut, pengobatan dengan isoquercitrin 25 M）, suatu flavonol bioaktif, menunjukkan efek anti-kanker terhadap sel melanoma manusia SK-Mel-2, dan mekanisme tersebut diamati terkait dengan efeknya pada apoptosis yang dimediasi mitokondria. Berbagai mekanisme dilaporkan, termasuk pengurangan kadar procaspase-8 dan-9, dan protein Bcl-2, dan peningkatan ekspresi PARP dan Bax yang terbelah. Apoptosis yang dimediasi mitokondria independen caspase ditemukan terkait dengan peningkatan ekspresi protein AIF dan Endo G. Selain itu, aktivitas anti-proliferatif ditentukan terkait dengan penurunan regulasi jalur pensinyalan PI3K/Akt/mTOR[117]. Dalam sebuah studi mekanistik yang menggunakan uji in vitro (sel A549) dan in silico, myricetin flavonoid (73ug/mL) menunjukkan kapasitas untuk menginduksi sifat antikanker terhadap sel kanker paru-paru dengan mempromosikan penghentian siklus sel dan apoptosis yang difasilitasi mitokondria yang bergantung pada ROS [118 ]. Selain itu, flavonoid silibinin, zat bioaktif dari Silybum marianum, memberikan efek sitotoksik terhadap SCC-25 sel karsinoma skuamosa mulut manusia. Uji in vitro mengungkapkan mekanisme aksi melalui menginduksi apoptosis dengan melepaskan sitokrom c mitokondria ke dalam sitosol diikuti dengan mengaktifkan caspases-3 dan -9 [119].

Seperti yang ditunjukkan dalam studi praklinis yang dibahas di atas, flavonoid memiliki potensi untuk membalikkan efek Warburg dengan menargetkan molekul pensinyalan yang terkait dengan defek pernapasan mitokondria. Selain itu, efek anti-Warburg dari flavonoid dapat dikalikan denganantioksidan, antiinflamasi, pemulungan ROS, imunomodulator, anti-angiogenik [82], dan aktivitas anti-kanker lainnya seperti partisipasi dalam penghentian siklus sel, induksi apoptosis, autophagy, dan penekanan proliferasi dan invasi sel kanker [83].

Klik di sini untuk mempelajari lebih banyak produk

4.1.2. Penyakit kardiovaskular

Flavonoid berpotensi mempengaruhi jalur kompleks yang terkait dengan disfungsi mitokondria terkait CVD. Faktor nuklir-kB (NF-kB), faktor transkripsi, mengatur banyak proses seluler, termasuk kekebalan, peradangan, dan kelangsungan hidup sel. Selain itu, pensinyalan NF-kB juga penting untuk proses mitokondria, seperti biogenesis, metabolisme, dan apoptosis [120]. Selanjutnya, NF-kB merupakan faktor transkripsi yang sensitif terhadap redoks karena ROS dapat mengatur aktivitasnya. Ekstrak Aronia melanocarpa yang kaya akan polifenol, terutama antosianin, mengaktifkan NF-kB oleh produksi ROS dalam sel endotel aorta manusia (HAEC), menghasilkan potensi perlindungan jantung [121]. Selain itu, keluarga peroksisom proliferasi-diaktifkan reseptor (PPAR) mengatur fungsi mitokondria, pergantian, dan metabolisme energi. Oleh karena itu, aktivitas PPAR dapat mewakili target terapi untuk mengembalikan fungsi mitokondria yang terganggu [122]. Buah ceri Cornelian (Cornus mas L.) yang kaya akan antosianin, asam fenolat, flavonol, dan iridoid menurunkan kadar trigliserida serum dan meningkatkan ekspresi protein PPARa di hati, menunjukkan efek perlindungan pada hipertrigliseridemia dan aterosklerosis yang diinduksi diet pada model kelinci hiperkolesterolemia. Selain itu, peningkatan ekspresi PPAR di hati menunjukkan efek hipolipidemik yang diperoleh dari peningkatan katabolisme asam lemak yang kemudian menyebabkan penurunan kadar trigliserida [123].

Menariknya, disfungsi mitokondria berkontribusi pada apoptosis kardiomiosit yang diinduksi oleh iskemia-reperfusi. Yu dkk. baru-baru ini melaporkan bahwa naringenin dapat meringankan cedera reperfusi iskemia miokard dengan mengurangi kerusakan stres oksidatif mitokondria, pelepasan sitokrom c, dan penanda oksidatif. Selain itu, biogenesis mitokondria dipertahankan oleh peningkatan faktor pernapasan nuklir 1 (NRF1), TFAM, dan kompleks subunit OXPHOS I, II, dan IV in vitro (H9c2 cardiomyoblasts) dan model in vivo (tikus) [15].

Selain itu, disfungsi mitokondria memiliki peran penting dalam patogenesis hipertrofi jantung yang diinduksi fruktosa. Naringin bioflavonoid menghambat produksi mtROS dan dengan demikian meredakan disfungsi mitokondria pada myoblast tikus H9c2 setelah paparan fruktosa dan hipertrofi jantung yang diinduksi fruktosa tinggi. Memang, penekanan hipertrofi kardiomiosit oleh naringin dimediasi melalui downregulation dari AMP-activated protein kinase (AMPK)-target mekanistik dari sumbu sinyal rapamycin (mTOR) [124]. Lebih lanjut, protein yang terlibat dalam dinamika mitokondria, termasuk mitofusin 2 (Mfn2), GTPase (OPA1) seperti dinamin mitokondria, protein terkait dinamin 1 (Drp1), dan fisi 1 (Fis-1), mengatur homeostasis mitokondria di bawah tekanan kondisi [125]. Pengobatan tikus iskemik miokard dengan 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) membalikkan disfungsi jantung dan kelainan kardiomiosit melalui penekanan fisi mitokondria, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan kadar protein Fis-1 . Selain itu,7,8-DHF meningkatkan potensi membran mitokondria dan mengurangi kadar superoksida mitokondria dalam mioblas tikus H9c2 yang diberi hidrogen peroksida (H2O2).7,8-DHF juga mencegah pembelahan mitokondria dengan menghambat pembelahan proteolitik OPA1 dalam sel H9c2 [126]. Demikian pula, 7,8-DHF meningkatkan fungsi jantung dan menghambat cedera jantung yang dimediasi oleh peningkatan ekspresi protein OPAl, aktivasi Akt, OXPHOS, dan disregulasi potensial membran mitokondria pada kardiotoksisitas yang diinduksi doksorubisin pada tikus Kunming dan sel H9c2 [127].

Dalam banyak kasus, kardiomiopati diabetik menyebabkan gagal jantung. Dihydromyricetin meningkatkan fungsi mitokondria pada tikus diabetes yang diinduksi streptozotocin, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan kandungan ATP, aktivitas sitrat sintase, dan aktivitas kompleks I, II, I, IV, dan V [128]. Selain itu, quercetin melindungi mitokondria dengan mengembalikan keseimbangan redoks seluler setelah hipertrofi jantung yang diinduksi isoproterenol pada tikus. Quercetin melemahkan hipertrofi jantung dengan meningkatkan ketersediaan kelompok sulfhidril dan aktivitas mitokondria superoksida dismutase dan mengurangi pembukaan pori transisi permeabilitas mitokondria dalam model yang sama [129]. Secara mengesankan, injeksi luteolin intraperitoneal pada tikus dengan cedera miokard yang diinduksi lipopolisakarida mengurangi cedera mitokondria dan stres oksidatif dengan mengurangi AMPKfosforilasi dalam jaringan jantung septik dan menstabilkan potensi membran mitokondria. Singkatnya, luteolin melemahkan cedera miokard yang diinduksi lipopolisakarida terkait dengan gangguan mitokondria pada tikus melalui penghambatan apoptosis dan meningkatkan autophagy melalui modulasi pensinyalan AMPK [16]. Selanjutnya, icariin, glikosida flavonol terprenilasi, melindungi kardiomiosit H9C2 dari stres oksidatif dengan mengais ROS dan mempromosikan fosforilasi jalur ERK. Icarian juga mempertahankan Ca2 plus homeostasis dan stabilitas potensial membran mitokondria [130]. Selain itu, cyanidin, pigmen antosianin, meningkatkan fungsi mitokondria pada tikus dengan cedera miokard yang diinduksi lipopolisakarida dengan mengurangi kerusakan oksidatif melalui faktor terkait Opal dan gen antioksidan thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, glikosida flavonoid alami, dikenal karena efek kardioprotektifnya terhadap cedera iskemia/reperfusi miokard (MIRI). Dalam studi praklinis yang komprehensif, mekanisme kerja senyawa ini telah ditentukan melalui penghambatan Ca2 plus /calmodulin-dependent protein kinase II. (CaMKII)-dimediasi apoptosis mitokondria dan c-Jun N-terminal kinase (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Selain itu, efek kardioprotektif dari fisetin, flavonoid alami, telah diselidiki secara komprehensif dalam percobaan gabungan (in vitro, in vivo, dan in silico). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pengobatan dengan fisetin dapat menekan stres oksidatif mitokondria dan disfungsi mitokondria dan menekan aktivitas glikogen sintase kinase 3 (GSK3), di mana efek yang diinduksi dilaporkan sebagai mekanisme aksi yang mungkin [133]. Dalam penelitian hewan lain, pemberian fisetin (20 mg/kg) melemahkan ukuran infark miokard, apoptosis, laktat dehidrogenase, dan kreatin kinase dalam serum/perfusat jantung tikus yang mengalami cedera iskemia/reperfusi. Hasilnya menyimpulkan bahwa aktivasi fosfoinositida 3-kinase(PI3K) diperlukan untuk memediasi proteksi kardio terkait fisetin terhadap cedera iskemia/reperfusi pada jantung tikus [134]. Selanjutnya, fosforilasi Drpl pada serin 616 dikaitkan dengan peningkatan aktivitas enzim Drpl yang akibatnya berkontribusi pada kematian sel. Diketahui bahwa cedera miokard setelah serangan jantung (CA) menyebabkan disfungsi miokard kritis dan

kematian, termasuk disfungsi mitokondria. Dalam hal ini, baicalin, molekul flavonoid alami, dipelajari in vivo untuk perlindungan jantungnya terhadap cedera yang diinduksi CA dengan mengatur disfungsi mitokondria. Tikus Sprague-Dawley jantan diobati dengan baicalin (100 mg/kg, diberikan secara intragastrik sekali sehari selama 4 minggu) dan hasilnya membuktikan bahwa senyawa ini berpotensi mengurangi disfungsi mitokondria dan menunjukkan efek kardioprotektif setelah CA melalui mekanisme penghambatan fosforilasi pada serin 616 dan translokasi Drp1 dan pembelahan mitokondria yang berlebihan. Kesimpulannya, penghambatan Drp1-memediasi pembelahan mitokondria mungkin merupakan mekanisme yang mungkin dari baicalin dalam mencegah cedera miokard yang diinduksi CA [135].

Beberapa studi praklinis (in vitro dan in vivo) menunjukkan bahwa flavonoid dapat membalikkan mitokondria terkait CVD dengan menargetkan berbagai molekul dan jalur pensinyalan.

4.1.3. Gangguan Neurodegeneratif

Aluminium, suatu neurotoksikan, menyebabkan kerusakan oksidatif seperti yang diamati pada berbagai gangguan neurodegeneratif seperti AD [136]. Namun, naringin mengurangi efek neurotoksik aluminium pada tikus. Pemberian dosis naringin yang lebih tinggi (80 mg/kg) secara signifikan meningkatkan kinerja kognitif, mengurangi kerusakan oksidatif mitokondria, dan menurunkan regulasi enzim mitokondria tertentu, termasuk NADH dehidrogenase, suksinat dehidrogenase, dan sitokrom oksidase, dibandingkan dengan tikus yang diberi perlakuan aluminium [137] . APP dan A melokalisasi bersama di mitokondria; A menghambat rantai pernapasan, dan perubahan fungsi mitokondria dapat mengakibatkan perubahan APP dan perubahan akhirnya dalam produksi turunan amiloidogenik [138]. Namun demikian, quercetin mengurangi pembelahan APP yang dimediasi oleh A dan BACE1-dalam model AD transgenik tripel murine (3xTg-AD)[139]. Pengobatan dengan quercetin juga menurunkan kadar ROS dan mengembalikan morfologi mitokondria normal pada neuron hipokampus yang dipengaruhi oleh toksisitas neuron yang diinduksi H2O{11}}, dan neurodegenerasi yang diinduksi A menunjukkan bahwa quercetin dapat mencegah disfungsi mitokondria neuronal [140].

Lebih lanjut, quercetin meningkatkan protein kinase D1 (PKD1), Akt, protein pengikat elemen respons cAMP (CREB), dan gen target CREB BDNF — semuanya terkait dengan disfungsi mitokondria terkait dengan gangguan neurodegeneratif [141,142] —-dalam murine MN9D sel dopaminergik. Selain itu, quercetin meningkatkan kapasitas bioenergi mitokondria dan melindungi sel MN9D terhadap neurotoksisitas yang diinduksi 6-hidroksidopamin (6-OHDA [143]. Menariknya, aktivitas asetilkolinesterase menyebabkan gangguan mitokondria; namun, cholinesterase inhibitor meningkatkan biogenesis mitokondria melalui AMP-Activated PK di hippocampus [144]. y-secretase mitokondria berpartisipasi dalam metabolisme mitokondria terkait APP [145]. Dalam hal ini, meta-analisis dari 17 studi praklinis pada model hewan AD mengungkapkan bahwa EGCG memberikan efek neuroprotektif dengan mengurangi aktivitas asetilkolinesterase, meningkatkan aktivitas -, -, dan y-secretase, menurunkan tingkat A42 dan fosforilasi tau, dan memodulasi anti- proses oksidatif, anti-inflamasi, dan anti-apoptosis [146]. Selain itu, isoquercitrin flavonoid meningkatkan fungsi mitokondria dengan melemahkan kehilangan potensial membran mitokondria, menurunkan regulasi saluran anion yang bergantung pada tegangan membran mitokondria luar (VDAC), dan mencegah akumulasi mtROS dalam model AD yang diinduksi streptozotocin di Neuro murine -2a sel neuroblastoma [18]. Dua flavonoid lain, mangiferin, dan morin meringankan gangguan mitokondria yang diinduksi A seperti penurunan kapasitas pernapasan, depolarisasi membran mitokondria, dan pelepasan sitokrom c di neuron kortikal pada model AD [147].

Quercetin meningkatkan aktivitas kompleks I mitokondria (ditunjukkan oleh peningkatan oksidasi NADH), membatasi produksi mtROS dalam model tikus yang diinduksi rotenone dari PD [17]. Baru-baru ini, efek neuroprotektif quercetin telah diselidiki dalam 6-sel pheochromocytoma tikus PC12 yang diobati dengan OHDA dan model tikus dengan lesi 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dari PD. Hasil uji in vitro menunjukkan bahwa pengobatan dengan quercetin (20 uM) meningkatkan kontrol kualitas mitokondria, mengurangi stres oksidatif, meningkatkan kadar penanda mitofag (Parkin dan PINK1), dan menurunkan ekspresi protein -syn di6-OHDA -diobati sel PC12. Selain itu, hasil uji in vivo membuktikan bahwa pengobatan tikus PD dengan quercetin (10 mg/kg/hari dan 30 mg/kg/hari) selama dua minggu dengan gavage oral telah menghasilkan perilaku motorik seperti PD yang progresif, mengurangi gangguan saraf. kematian, dan mengurangi kerusakan mitokondria dan akumulasi -syn. Semua hasil eksperimen mengasumsikan bahwa efek neuroprotektif quercetin dikalahkan oleh knockdown PINK1 dan Parkin[148]. Selanjutnya, pada sel kelenjar adrenal tikus PC12, hidroksi flavonoid myricitrin yang terjadi secara alami memperbaiki 6-kerusakan mitokondria yang diinduksi OHDA melalui penghambatan oksidasi mitokondria, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan produksi ROS dan peroksidasi lipid pada mitokondria otak tikus [149]. Myricitrin juga mengurangi disfungsi mitokondria dengan meningkatkan aktivitas DJ-1 di sel dopaminergik substansia nigra SN4741 dengan 1-metil-4-fenilpiridinium yang diinduksi disfungsi mitokondria [150]. Studi lain mengungkapkan bahwa hesperidin, flavanol jeruk, memberikan sifat antioksidan dan antiapoptosis dengan mempertahankan fungsi mitokondria melawan apoptosis yang diinduksi rotenon dalam model seluler neuroblastoma SK-N-SH dari PD [151].

Mekanisme efek neuroprotektif Italiani terhadap iskemia serebral menggunakan protokol kekurangan oksigen-glukosa (OGD) dirinci, di mana Italiani ditemukan mempengaruhi fungsi mitokondria dan peradangan dengan mengurangi apoptosis yang dimediasi mitokondria yang bergantung pada CaMKII dan aktivasi inflamasi MAPK / NF-kB berikut cedera OGD seluler [152]. Dalam pengobatan tradisional Cina, hydroxysafflor yellow A (HSYA; sebuah C-glucosylquinochalcone yang termasuk dalam keluarga flavonoid) telah digunakan secara luas sebagai agen pelindung terhadap cedera iskemia/reperfusi. Senyawa ini juga telah diperhatikan untuk mengurangi kadar ROS dan menekan apoptosis seluler. Dalam sebuah studi mekanistik, HSYA ditemukan menurunkan kadar fenilalanin dan meningkatkan fungsi mitokondria melalui upregulasi protein fisi mitokondria Drp1, yang menyebabkan efek neuroprotektif terhadap cedera iskemia/reperfusi serebral [153]. Sebuah studi in vivo baru-baru ini menggunakan tikus Sprague Dawley jantan dirancang untuk menilai efek perlindungan dari pori transisi permeabilitas mitokondria (mPTP) yang dimediasi HSYA pada cedera iskemia / reperfusi serebral dan mekanismenya. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa pengobatan HSYA sangat meningkatkan kelangsungan hidup sel mikrovaskular otak (BMECs), menurunkan produksi ROS, pembukaan mPTP, dan translokasi sitokrom c. HSYA juga terdeteksi untuk mempotensiasi MEK dan meningkatkan fosforilasi ekspresi ERK di BMEC, menghambat apoptosis yang dimediasi oleh mitokondria, dan menekan cyclophilin D (CypD). Menariknya, HSYA telah ditemukan untuk mengurangi ukuran infark pada model hewan [154]. Nobiletin, flavonoid polymethoxylated, umumnya terdeteksi dalam genus Citrus. Dalam beberapa investigasi biokimia, nobiletin ditemukan untuk mengatur disfungsi mitokondria yang dimediasi oleh downregulasi sistem ETC dengan menghambat kompleks dan I dalam mitokondria murni dan neuron kortikal tikus. Molekul ini pada berbagai konsentrasi dalam rentang mikromolar diketahui berpotensi mengurangi produksi ROS mitokondria, meregangkan kembali pensinyalan apoptosis, meningkatkan produksi ATP, dan meningkatkan viabilitas neuron dalam kondisi represi kompleks I. Efek yang diinduksi terkait dengan penurunan regulasi translokasi AI, peningkatan regulasi aktivitas kompleks I, dan ekspresi faktor antioksidan seperti Nrf2 dan heme oksigenase 1(H2O-1). Berdasarkan data yang diperoleh, penelitian ini menunjukkan bahwa nobiletin mungkin memiliki tindakan neuroprotektif yang menjanjikan terhadap penyakit neurodegeneratif seperti AD dan PD [155].

Seperti dibahas di atas, flavonoid dapat meringankan kerusakan mitokondria terutama dengan mengurangi ROS atau mempertahankan fungsi mitokondria; kemampuan ini dapat meningkatkan fungsi kognitif yang terkait dengan dua gangguan neurodegeneratif yang paling umum, AD dan PD (Tabel 1).

4.2.Data Klinis

Selain studi praklinis, penelitian klinis juga menyoroti kemanjuran flavonoid dalam etiopatologi mitokondria, termasuk kanker, CVD, dan gangguan neurodegeneratif.

4.2.1.Kanker

Meskipun efek menguntungkan dari flavonoid dijelaskan dalam penelitian praklinis,kankerstudi, tidak ada studi klinis sampai saat ini yang secara langsung berfokus pada efek mekanistik flavonoid pada gangguan mitokondria. Otto Warburg berhipotesis bahwa disfungsi mitokondria memulai pembentukan kanker yang ditandai dengan penurunan produksi energi glikolitik berbeda dengan respirasi mitokondria [156]. Terapi yang ditargetkan menggunakan flavonoid terhadap efek Warburg bisa memiliki aplikasi penting dalam manajemen kanker masa depan [157]. Suplemen flavonoid dapat mendukung pencegahan kanker, terutama pada individu yang berisiko tinggi; faktor risiko utama termasuk obesitas (karena aktivitas fisik yang rendah dan/atau gaya hidup yang kurang gerak)[158.159], paparan stres [160], sindrom Flammer [161], proses penuaan yang dipercepat [162], dan peradangan kronis [163]. Selain itu, predisposisi genetik [164], deteksi dini kerusakan mitokondria [156], dan deteksi kanker dengan potensi metastasis]165|sangat prediktif dalam manajemen kanker. Oleh karena itu, profil pasien individual adalah alat penting untuk predisposisi kanker dan diagnostik awal [166]. Dalam mengevaluasi aplikasi flavonoid dalam stratifikasi pasien dan terapi individual, penting untuk mempertimbangkan berbagai mekanisme yang mendasari kanker, karena kanker yang terkait dengan gangguan mitokondria mungkin berbeda dari yang terkait dengan mutasi nuklir [167-169].

Akhirnya, penerapan zat alami yang berasal dari tumbuhan seperti flavonoid saja atau dalam kombinasi dengan obat antikanker dapat merupakan strategi yang menjanjikan melawan fenotipe Warburg dalam kerangka 3 PM.

4.2.2.Penyakit Kardiovaskular

Mitokondria memainkan peran penting dalam patogenesis berbagai CVD. Namun, penelitian klinis saat ini yang bertujuan untuk menemukan molekul baru yang dapat diterapkan terhadap CVD berfokus terutama pada sifat pelindung umum flavonoid daripada dampak langsungnya pada kerusakan mitokondria.

Pengobatan isoflavon selama 12 minggu mengurangi tingkat serum high-sensitivity (hs)-C-reactive protein (CRP) dan meningkatkan dilatasi aliran brakialis pada pasien dengan manifestasi klinis aterosklerosis dan stroke iskemik sebelumnya [170]. Selain itu, asupan makanan kaya flavonoid dapat mencegah mitokondria yang berhubungan dengan CVD. Flavonoid, termasuk flavonol, flavon, flavanones, anthocyanidins, dan proanthocyanidins, secara signifikan menurunkan risiko kematian CVD [171]. Menariknya, flavonoid dalam teh hitam, hijau, herbal, dan berry memiliki efek perlindungan terhadap berbagai CVD, termasuk stroke, infark miokard, dan penyakit jantung koroner [172].

Selain itu, amiloidosis transthyretin adalah penyakit sistemik progresif langka yang ditandai dengan peningkatan ketebalan dinding ventrikel kiri dan disfungsi diastolik. Dalam banyak kasus, penyakit ini menyebabkan kardiomiopati mitokondria transthyretin amyloidotic [173]. Setelah 12 bulan pengobatan dengan teh hijau dan ekstraknya, di mana EGCG berlimpah, ekokardiografi mengungkapkan tidak ada perubahan dalam ketebalan dinding jantung dan perkembangan massa, menunjukkan bahwa teh hijau memberikan efek perlindungan terhadap kardiomiopati mitokondria transthyretin amiloidosis [174]. Selanjutnya, menopause pada wanita sering dikaitkan dengan proses penuaan dan risiko CVD yang lebih tinggi dengan kemungkinan koneksi mitokondria [175.176]. Pada wanita dengan menopause dini, suplementasi dengan protein kedelai dan isoflavon secara signifikan menurunkan berbagai penanda risiko CVD [177].

Selain itu, perubahan fungsi mitokondria juga menyebabkan hiperinsulinemia, intoleransi glukosa, dislipidemia, obesitas, dan peningkatan tekanan darah, yang secara kolektif dikenal sebagai sindrom metabolik [178]. Blueberry yang kaya akan flavonoid menurunkan plasma oksidasi low-density lipoprotein (LDL), serum malondialdehid, dan konsentrasi hidroksinonenal pada pasien dengan sindrom metabolik. Hasil ini menunjukkan bahwa blueberry memiliki efek kardioprotektif dan meringankan sindrom metabolik [179]. Selanjutnya, cranberry (Vaccinium macrocarpon Ait.) yang kaya polifenol, termasuk flavonoid dan asam ellagic, meningkatkan kapasitas antioksidan plasma dan mengurangi oksidasi lipid dengan menurunkan LDL teroksidasi dan malondialdehid pada wanita dengan sindrom metabolik [180].

Selanjutnya, struktur mitokondria dan/atau perubahan fungsi dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari berbagai CVD, termasuk kardiomiopati iskemik, gagal jantung, dan stroke [53]. Oleh karena itu, asupan yang lebih tinggi dari flavonoid berbasis buah, terutama melalui makanan yang kaya antosianin (sianidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) dan kaya flavanon (eriodictyol, hesperetin, naringenin), mengurangi risiko infark miokard nonfatal dan iskemik. stroke pada pria [181]. Flavonoid juga memiliki potensi dalam pencegahan sekunder penyakit jantung iskemik. Flavonoid dalam ekstrak chokeberry (Aronia melanocarpa) menurunkan kadar serum 8-isoprostan, LDL teroksidasi, hsCRP, dan monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1) tingkat dan meningkatkan kadar adiponektin pada pasien yang selamat dari infark miokard dan telah menerima terapi statin [182]. Kesimpulannya, studi klinis saat ini menyediakan data umum yang dominan tentang kemanjuran flavonoid terhadap CVD daripada mekanisme yang tepat terkait dengan fungsi mitokondria.

4.2.3. Gangguan Neurodegeneratif

Gangguan neurodegeneratif terkait erat dengan deregulasi mitokondria [69]. Flavonoid dapat berpotensi melemahkan dampak negatif dari disfungsi mitokondria pada patogenesis gangguan neurodegeneratif, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian praklinis.

Namun, studi klinis saat ini terutama menawarkan hasil yang berhubungan dengan efek umum flavonoid pada penyakit neurodegeneratif. Peningkatan stres oksidatif seluler menyebabkan akumulasi -syn dan selanjutnya disfungsi mitokondria [183]. Flavonoid EGCG menghambat agregasi -syn dan mengurangi toksisitas terkait. Oleh karena itu, pengobatan EGCG berpotensi dapat menunda atau mencegah berbagai mitokondria yang terkait dengan gangguan neurodegeneratif [184]. Namun, pengobatan EGCG tidak mengubah perkembangan atrofi sistem ganda, penyakit neurodegeneratif yang terkait dengan agregasi -syn pada neuron dan oligodendrosit. Selain itu, dosis yang lebih tinggi (1200 mg) dihubungkan dengan efek hepatotoksik pada beberapa pasien [185].

Selain itu, disfungsi mitokondria dikaitkan dengan gangguan metabolisme homosistein, yang menyebabkan degenerasi jaringan penuaan [186]. Oleh karena itu, peningkatan kadar homosistein plasma khas pada pasien DA pada fase sedang dibandingkan dengan pasien DA pada kelompok awal dan kontrol. Minuman antioksidan kaya polifenol menurunkan kadar total homosistein plasma pada pasien AD, terutama pada fase sedang [187]. Ekstrak Ginkgo biloba yang kaya flavonoid (EGb 761) meningkatkan kognisi, kehidupan sehari-hari, dan perilaku sosial pada pasien dengan demensia multi-infark AD tanpa komplikasi—yang keduanya terkait dengan gangguan mitokondria [188]. Selanjutnya, pemberian EGCG pada pasien menunda perkembangan beberapa sistem cacat terkait atrofi |189].

Meskipun efek menguntungkan dari flavonoid diamati dalam studi klinis yang disebutkan, mekanisme rinci mengenai kerusakan mitokondria tidak dievaluasi. Oleh karena itu, penelitian klinis saat ini menunjukkan efek positif yang signifikan dari flavonoid pada penyakit neurodegeneratif, tetapi efek langsung dari flavonoid pada fungsi mitokondria tetap tidak jelas. Tabel 2 memberikan gambaran rinci tentang studi klinis yang dibahas tentang peran flavonoid dalam etiopatologi mitokondria, termasuk kanker, CVD, dan gangguan neurodegeneratif.

5. Kesimpulan

Kemajuan terbaru dalam pengobatan 3P menunjukkan bahwa stratifikasi pasien dan profil pasien individual berperan penting untuk pencegahan dan perawatan yang ditargetkan dengan biaya efektif yang disesuaikan dengan orang tersebut [4,5,7,9]. Evaluasi individual dari kerusakan mitokondria [190.191] sangat penting untuk penilaian risiko yang terkait dengan mitokondria dan patologi terkait, termasuk namun tidak terbatas pada kanker, CVD, dan gangguan neurodegeneratif [192-194]. Menargetkan homeostasis mitokondria adalah inovasi yang menjanjikan dalam strategi terapi keseluruhan.

Pengobatan dan pencegahan penyakit pada pasien dengan mitokondria telah menarik banyak perhatian dalam penelitian saat ini, strategi terapi baru. Secara kontekstual, flavonoid, senyawa polifenol alami yang menarik memberikan manfaat kesehatan yang signifikan dalam perawatan primer, sekunder, dan tersier melindungi terhadap stres yang berlebihan, genotoksisitas, disfungsi mitokondria, dan patologi terkait [195-199].

Kedua studi praklinis dan klinis menunjukkan flavonoid sebagai agen yang sangat protektif mengurangi gangguan mitokondria dan mengurangi risiko patologi terkait. Untuk meningkatkan hasil individu dan meningkatkan efektivitas biaya, pendekatan 3 PM sangat disarankan untuk menerapkan manfaat ini dalam perawatan kesehatan yang memberikan peluang baru untuk pencegahan dan pengobatan gangguan terkait stres, onkologi, kardiologi, dan neurologi, antara lain [4,5, 7.9.200.201].