Part2: Potensi Manfaat Flavonoid Pada Perkembangan Aterosklerosis Dengan Pengaruhnya Terhadap Rangsangan Otot Halus Pembuluh Darah

Untuk lebih jelasnya, hubungi{0}}

Klik link untuk mempelajari bagian 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. Flavonoid dalam Aterosklerosis

3.1. Konsep Umum

3.1.1. Klasifikasi dan Struktur

Flavonoidmemiliki struktur dasar yang terdiri dari dua cincin aromatik atau fenil, A dan B, dan satu cincin heterosiklik C; cincin terakhir dibentuk dengan atom oksigen (Gambar 2). Struktur dasarnya mengandung 15 karbon yang dapat disingkat C6-C3-C6 [12,102], dan mereka mungkin memiliki lebih dari satu substituen yang membentuk senyawa yang berbeda karena struktur dasar flavonoid dapat mengalami modifikasi. Modifikasi tersebut meliputi penambahan atau pengurangan jumlah gugus hidroksil, inti flavonoid, atau metilasi gugus hidroksil, metilasi gugus orto hidroksil, dimerisasi, pembentukan bisulfat, dan glikosilasi gugus hidroksil untuk menghasilkan flavonoid O-glikosida atau glikosilasi inti flavonoid. menghasilkan flavonoid C-glikosida. Sebagian besar termasuk dalam kelompok berikut: kalkon, auron, flavanol, katekin, flavon, flavonol, flavanon, isoflavon, dan antosianidin. Beberapa karakteristik untuk membedakannya berdasarkan strukturnya, yaitu isoflavon, memiliki cincin B pada posisi 3 dari Cring [103](Tabel 3).

3.1.2.Sumber dan Penyerapan Diet Flavonoid

Antosianidin umumnya ditemukan dalam pigmen tumbuhan, sedangkan flavanol dalam buah-buahan dan teh, flavonol dalam sayuran dan buah-buahan, flavanon dalam jeruk, flavon dalam sayuran, isoflavon dalam kacang-kacangan, kalkon dalam sayuran dan buah-buahan, dan auron pada tanaman berbunga. Namun, efek fisiologisnya tergantung pada ketersediaan hayatinya, dimulai dengan proses penyerapan. Secara umum, kita mengonsumsi antosianin, flavonol, flavan-3-ol, dan flavanon dalam jumlah yang lebih tinggi. Bentuk alami dariflavonoidpada tumbuhan adalah glikosida. Kami mengkonsumsinya sebagai -glikosida, kecuali katekin. EnzVmes menghidrolisis senyawa ini di brush border sel epitel usus halus. Aglikon yang dilepaskan bersifat lipofilik, dan dapat melintasi membran dengan difusi pasif ke dalam sel tanpa bantuan pengangkut; namun, tingkat permeabilitas tergantung pada ukuran dan hidrofobisitas. Sebelum masuk ke aliran darah, mereka dimetabolisme oleh enzim dan diubah menjadi sulfat, glukuronida, dan/atau metabolit termetilasi. Penyerapan sebagian besar terjadi di usus halus (Tabel 3). Jika tidak diserap, mereka pindah ke bagian usus distal di mana interaksi dengan mikrobiota dan produksi metabolit lain terjadi [104,105]. Auron telah digunakan untuk pewarna dan pengembangan obat; penyerapan mereka diprediksi dalam usus ditunjukkan oleh parameter ADMET farmakokinetik in silico [106].

Klik di sini untuk mempelajari lebih banyak produk

3.1.3. Mekanisme Antioksidan Flavonoid

Struktur flavonoid yang khas memberi mereka sifat antioksidan. Dalam beberapa kasus, mereka memerangi dua target secara bersamaan; misalnya, telah diamati bahwa penghambatan oksidasi kolesterol-LDL [110.111] dan agregasi trombosit dapat terjadi hanya dengan satu senyawa [112]. Dalam kasus lain, mereka menghambat oksidase, yaitu lipoxygenase dan siklooksigenase [113,114], atau membuat khelasi logam transisi besi atau tembaga [115], mengatur kadar darah logam [116].

Asupan flavonoid dalam diet sehat lebih tinggi dibandingkan antioksidan lain seperti vitamin C atau E dan karoten. Beberapa flavonoid memiliki kapasitas besar untuk bekerja pada radikal bebas yang menetralkannya melalui donasi elektron dan transfer hidrogen; ini adalah kasus quercetin dan myricetin karena mereka memiliki gugus orto hidroksil pada cincin B pada posisi C3'dan C4', atau C4'dan C5'(Gambar 3). Karakteristik ini, bersama dengan struktur flavonol, memberi mereka kapasitas antioksidan yang lebih baik [118].

Mekanisme antioksidan lain dimungkinkan untuk setiap flavon C3-OH atau C5-OH dengan donasi elektron di mana bentuk tautomerik dapat berperilaku sebagai antioksidan in vivo dengan menghambat enzim pro-oksidan (Gambar 4) [119] .

Pengkelat ion besi mencegah pengikatan besi ke komponen membran dan mencegah pengendapan Fe(OH)3; proses ini menghindari radikal hidroksil atau pembentukan peroksida (Gambar 5) [120].

Beberapa persyaratan telah dijelaskan agar flavonoid memiliki kemampuan untuk menghambat beberapa oksidase, seperti gugus OH setidaknya pada C7 atau satu tambahan OH pada C5, termasuk ikatan rangkap antara C2 dan C3 pada cincin benzopiron. Gugus katekol pada cincin B dapat memiliki aktivitas penghambatan pada xantin oksidase (Gambar 6). Enzim ini mengkatalisis oksidasi xantin dan hipoksantin menjadi asam urat [121-123]; ini dapat digunakan sebagai dasar untuk mensintesis inhibitor untuk enzim ini.

Flavonoid dapat menghambat lipoksigenase jika memenuhi spesifikasi struktural seperti ikatan rangkap antara C2 dan C3, gugus karbonil pada C4, dan gugus katekol pada cincin B (OH dalam C4'adalah fundamental, dalam kombinasi dengan OH dalam C3'atau C5) .Kelebihan gugus OH menurunkan afinitas lipofilik dari flavonoid (Gambar 7)[124].

Diketahui bahwa aglikon dapat melindungi lipid, karena flavonoid tanpa gugus glikosida kurang larut dalam air, lebih reaktif, dan dapat lebih dekat dengan lipid daripada glikosil-flavonoid. Mereka dapat berpartisipasi dalam reaksi lipoksigenase yang menyumbangkan hidrogen dengan satu elektron pada langkah terakhir reaksi untuk mendapatkan lipid stabil yang sebelumnya teroksidasi (Gambar 8) [125.126].

3.2.Pengaruh Flavonoid pada Aterosklerosis

Konsumsi flavonoid dalam diet teratur telah dikaitkan dengan pengurangan faktor risiko aterosklerosis, yang mungkin karena sifat antioksidan dan vasoaktifnya [127]. Efek menguntungkan terkait dengan kesehatan pembuluh darah, termasuk penghambatan oksidasi LDL [128], aktivitas anti-platelet [129], pengurangan lesi aterosklerotik [130], menurunkan tekanan darah [131], fungsi endotel yang lebih baik [132], dan meningkatkan fungsi otot polos pembuluh darah [133]. Efek pada VSMC dapat dikaitkan dengan modulasi aktivitas saluran ion karena efeknya memberikan vasodilatasi dalam banyak kasus. Efek apigenin atau Diocletian pada saluran kalium mengurangi aktivitasnya dan menghasilkan vasorelaksasi. Flavonoid lain menghasilkan vasorelaksasi penuh, misalnya, flavon dan flavanon seperti acacetin, chrysin, apigenin, hesperetin, pinocembrin, luteolin, 4'-hydroxyflavanone, 5-hydroxy flavone, 5-methoxyflavone, {{12} }hidroksiflavanon, dan 7-hidroksi flavon; relaksasi parsial diamati dengan quercetin, quercitrin, hesperidin, dan rhoifolin; dan beberapa dari mereka tidak menghasilkan relaksasi seperti querccetagetin dan baicalein [134].

Efek anti-aterosklerosis telah dipelajari terutama dalam dua kelompok utama flavonoid: flavonol dan flavan-3-ol karena mereka adalah senyawa yang paling melimpah dalam makanan manusia. Mereka juga secara struktural serupa; keduanya mengandung gugus hidroksil pada C3; namun, flavonol mengandung gugus karbonil pada C4 dan ikatan rangkap antara C2 dan C3 dari cincin heterosiklik, sedangkan flavan-3-ol tidak. Efeknya telah dipelajari di banyak aktivitas biologis dengan temuan berikut: oksidasi LDL berkurang ex vivo, menggunakan quercetin dan glabridin [93,94], oksidasi LDL serum pada apoE-/-mencit dikurangi dengan pengobatan myricitrin [91], ROS aorta berkurang dengan kaempferol [92], dan konsentrasi lemak plasma berkurang dengan quercetin [135].

Flavonoid berkurangstres oksidatifdengan mengais radikal bebas dan spesies oksigen reaktif [136], menurunkan regulasi siklooksigenase dan lipoksigenase[137-139], meningkatkan antioksidan seluler [140], dan meningkatkanantiinflamasitindakan[141].Dalam perkembangan aterosklerosis, flavonoid dapat menghindari pembentukan trombus dan meningkatkan metabolisme lipid dan glukosa [142-144].

Ketika kita mengonsumsi flavonoid, kita memetabolismenya menjadi glikosida atau aglikon. Agly-kerucut lebih liposoluble dan mampu berinteraksi dengan membran sel dari flavonoid glikosida [145,146]. Karakteristik ini membantu mereka untuk berhubungan dengan saluran ion.

3.3. Pengaruh Flavonoid dalam Saluran Ion VSMC

Kanal ion pada membran plasma VSMC dipengaruhi oleh flavonoid. Modulasi tergantung pada flavonoid mana yang memberikan efeknya pada mereka. Potensial membran sel otot polos dimodulasi secara langsung oleh pergerakan ion kalsium dari kompartemen ekstraseluler ke dalam ruang sitoplasma dan secara tidak langsung oleh pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma dan mitokondria, seperti yang telah disebutkan sebelumnya [86].

Jumlah yang tepat dari flavonoid makanan mempengaruhi perkembanganpenyakit kardiovaskulardengan melindungi bioaktivitas oksida nitrat endotel. Flavonoid juga mengganggu kaskade sinyal peradangan. Mereka dapat mencegah produksi NO yang berlebihan dan konsekuensinya yang berbahaya. Pada jaringan yang sehat, flavonoid dapat meningkatkan aktivitas endotel nitric oxide synthase (Enos), yang diperlukan untuk menghasilkan vasodilatasi. Dalam stres oksidatif dan kondisi inflamasi, flavonoid menghambat jalur NFkB untuk mencegahperadangan. Flavonoid mengurangi tingkat peroksinitrit dan superoksida dan mencegah ekspresi berlebih dari enzim penghasil ROS [147].

Fusi dkk. (2017) mempelajari analisis docking interaksi antara flavonoid dan subunit lc kanal Cav1.2. Mereka menganalisis dua kelompok flavonoid; kelompok pertama menghambat arus kalsium: scutellarein, morin, 5-hidroksi flavon, trihidroksiflavon, (±)-naringenin, daidzein, genistein, chrysin, resokaempferol, galangin, dan baicalein, dan kelompok kedua merangsang arus kalsium: myricetin, quercetin, isorhamnetin, luteolin, apigenin, kaempferol, dan tamarixetin. Penelitian ini menunjukkan perbedaan interaksi antara flavonoid; epigallocatechin gallate mempengaruhi arus Cav1.2 secara independen endotel, sedangkan epicatechin gallate tidak mempengaruhi mereka. Hesperetin dan cardamon dalam memblokir saluran Cav1.2 dan meningkatkan arus Kv, menghasilkan vasorelaksasi. Pada saat yang sama, kaempferol 3-O-(6'-trans-p-coumaroyl)- -D-glucopyranoside(salidroside) menyebabkan penghambatan parsial saluran Cav1.2 di otot polos pembuluh darah [148].

Mekanisme lain yang mungkin mempengaruhi aterosklerosis termasuk efek flavonoid pada saluran ion untuk pengaturan tekanan darah. Marunaka (2017) melaporkan aktivitas quercetin di luar jaringan vaskular yang merangsang Na plus -K plus -2Cl-cotransporter 1 (NKCC1), yang mengatur konsentrasi Cl-sitosol dalam sel endotel paru. Konsentrasi klorida yang meningkat menurunkan regulasi ekspresi saluran Na* epitel, mengontrol volume darah dengan reabsorpsi Nat dengan konsekuensi penurunan tekanan darah [149].

Baru-baru ini, Fusi et al. (2020) mempelajari efek menguntungkan dari flavonoid pada sistem kardiovaskular, menekankan studi saluran kalium dengan analisis docking. Mereka menggambarkan interaksi saluran flavonoid pada tingkat molekuler dan menghubungkannya dengan bukti eksperimental. Mereka mengamati bahwa efek vasodilator utama berhubungan dengan pembukaan saluran K. Dalam beberapa percobaan, efeknya bergantung pada dosis; misalnya, baicalin pada dosis harian 50 hingga 200 mg/kg berat badan menurunkan tekanan darah dalam percobaan dengan tikus hipertensi karena aktivasi ATP-dependent K plus (KATp) [150].

4. Pengaruh Flavonoid terhadap Aterosklerosis melalui Modulasi Kanal Ion pada Aktivitas VSMC

Flavonoid dapat memberikan efek pada saluran ion yang berbeda di VSMC dan menghasilkan perubahan dalam perkembangan aterosklerosis. Efek dapat memodulasi aktivitas saluran ion dan membuat perubahan arus ion dan tonus pembuluh darah. Beberapa flavonoid menghambat aliran kalsium, menghasilkan vasorelaksasi; ini adalah kasus genistein, phloretin, dan biochanin-A, yang bekerja melalui mekanisme yang tidak bergantung pada endotelium; mekanisme ini tidak melibatkan saluran kalium ATP-sensitif tetapi mungkin melibatkan saluran lain [151]. Scutellarin melemaskan cincin aorta tikus dalam bentuk tergantung dosis dengan menghambat arus kalsium; proses ini tidak tergantung pada tegangan saluran kalsium, menunjukkan partisipasi saluran kalsium lain untuk mediasi masuknya kalsium selama kontraksi. Kandidat untuk tindakan ini termasuk saluran kation non-selektif, saluran kalsium yang dioperasikan reseptor (ROCC), dan saluran kalsium yang dioperasikan toko (SOCC), antara lain. Sebagai hasil dari efek ini, scutellarin digunakan untuk mengobati penyakit iskemik atau hipertensi yang berhubungan dengan aterosklerosis [152]. Aktivitas biologis lain yang terkait dengan aksi relaksan flavonoid adalah agregasi anti-platelet dan penghambatan proliferasi sel otot polos [153]. Daidzein, genistein, apigenin, dan trans-resveratrol menghambat SOCCs dan menghambat agregasi platelet dan pembentukan trombus, dengan efek yang berhubungan dengan second messenger [154].

Epigallocatechin dari teh hijau dapat bertindak pada dua tingkat: pertama, meningkatkan masuknya kalsium untuk menghasilkan vasokonstriksi endotelium-independen, dan kedua, dengan menghambat saluran kalsium voltage-gated untuk menginduksi vasodilatasi. Perawatan panjang 200 mg/kg/hari epigallocatechin secara signifikan mengurangi tekanan darah sistolik pada tikus hipertensi spontan; pada tikus normotensif, efek ditunjukkan pada dosis 25-100 mg/kg/hari[155,156]. -Epigallocatechin-3-gallate dan（-）-epicatechin-3-gallate mengurangi aktivitas saluran Karp pada konsentrasi rendah, tetapi konsentrasi yang lebih tinggi benar-benar menghambat saluran [157]. Quercetin adalah flavonoid yang mengaktifkan saluran Ca2 plus tipe-L di VSMC; namun, mekanisme vasorelaksan yang diinduksi quercetin lebih relevan daripada peningkatan masuknya Ca2. Di sisi lain, rutin, bentuk glikosida dari quercetin, hanya bekerja selama relaksasi yang bergantung pada endotel karena liposolubilitasnya yang lebih rendah [158]. Quercetin menurunkan ekspresi permukaan sel daripembuluh darahmolekul adhesi sel dan mengurangi peroksidasi lipid [109]. Efek quercetin yang signifikan diamati pada arteri resistensi dibandingkan dengan arteri konduktif [107].

Aktivasi saluran kalium yang diaktifkan kalsium adalah mekanisme kunci dalam vasorelaksasi yang diinduksi oleh flavonoid. Kaempferol mengaktifkan saluran BKCa sel endotel, menghasilkan hiperpolarisasi membran, dan mekanisme ini berkontribusi pada vasodilatasi [159], sementara puerarin mengaktifkan saluran BKCa pada sel otot polos, menghasilkan vasodilatasi [160]. Diocletian menyebabkan hipotensi pada tikus normal, yang disebabkan oleh pembukaan saluran KCa [161. Saponara dkk. (2006) menunjukkan bahwa naringenin mengaktifkan saluran BKCa dan melebarkan cincin aorta [162]. Hasil yang sama diperoleh dengan quercetin, puerarin, epigallocatechin, dan proanthocyanidins melalui aktivasi saluran ion, hiperpolarisasi, dan vasorelaksasi [162-164]. Kontribusi agonis BKCa dalam aterosklerosis adalah untuk menurunkan tekanan darah dan memperbaiki gejala kardiovaskular lainnya [160].

Genistein menghambat arus Kv dengan pemulihan yang lambat dari saluran kalium berpintu tegangan [165]. Aktivasi saluran kalium menunjukkan efek vasodilatasi. Tilianin menghasilkan vasorelaksasi yang mungkin dihasilkan karena pembukaan saluran kalium ini [166]. Kolaviron, amentoflavon, pinocembrin, luteolin, dan cardamon bekerja melalui dua efek: pertama, dengan mengurangi arus kalsium dan, kedua, dengan meningkatkan arus kalium, keduanya meningkatkan vasodilatasi [167-171].

Calderon dkk. (2004) menyelidiki efek vasorelaxant endotelium-independen dari flavonoid yang dimediasi oleh saluran kalium. Hasil mereka menunjukkan bahwa dua flavonoid hampir seluruhnya tidak efektif: baicalein dan quercetagetin. Quercetin, quercitrin, rhoifolin, dan hesperidin memiliki efek vasorelaxant parsial, sedangkan sisanya menunjukkan efek vasorelaxant penuh, seperti acacetin, apigenin, chrysin, hesperetin, luteolin, pinocembrin, 4'-hydroxyflavanone, 5-hydroxy flavone, {{ 5}}metoksiflavon, 6-hidroksiflavanon, dan 7-hidroksi flavon, semuanya termasuk dalam golongan flavanon dan flavon. Studi ini menyimpulkan hubungan antara struktur flavonoid dan saluran kalium yang diaktifkan kalsium dengan konduktansi besar. Tampaknya keberadaan gugus C5-OH diperlukan untuk interaksi dan juga untuk keterlibatan saluran kalium yang sensitif terhadap ATP [134].

Di sisi lain, acacetin mencegah fibrilasi atrium, menghambat arus kalium penyearah tertunda ultrarapid, dan memblokir arus kalium yang diaktifkan asetilkolin, mencapai perpanjangan potensial aksi dan periode refraktori efektif, mencegah fibrilasi atrium [172]. Penelitian telah menunjukkan bahwa isoliquiritigenin menghambat aterosklerosis dengan memblokir ekspresi saluran TRPC5 di VSMCs. Saluran yang dioperasikan toko ini mengaktifkan transkripsi gen respon awal untuk berkembang biak dan bermigrasi [108].

Tabel 4 menjelaskan efek flavonoid pada saluran ion dan dampaknya terhadap perkembangan aterosklerosis; Gambar 9 menggambarkan lokalisasi saluran ion yang merangkum efek flavonoid.

Endotel, otot polos atrium dan sel otot polos pembuluh darah disajikan. Saluran dihambat (garis merah) atau dirangsang (panah hijau) oleh flavonoid, menghasilkan efek yang berbeda selama perkembangan aterosklerosis. IKur: penyearah tertunda ultrarapid K plus arus; IK: arus kalium; ICa: arus kalsium; Kv1.5: saluran kalium yang bergantung pada tegangan; BKCa: saluran kalium yang diaktifkan kalsium dengan konduktansi besar; Karp: saluran kalium yang diaktifkan oleh ATP; Cav1.2: saluran kalsium yang bergantung pada tegangan; SKCa: saluran kalium konduktansi kecil; KCa: saluran kalium yang diaktifkan kalsium; TRPC5: potensial reseptor sementara kanonik 5 saluran.

5. Perspektif Masa Depan dalam Perawatan

Efek berbahaya dari oksidan telah diakui selama beberapa dekade, dan banyak mekanisme patogen telah diidentifikasi dalam berbagai penyakit. Kasus aterosklerosis adalah contoh khas karena perkembangan penyakit tidak akan terjadi tanpa oksidasi lipid, seperti yang telah ditinjau secara ekstensif di sini. Namun, di bawah kondisi stres oksidatif, lipid bukan satu-satunya molekul yang terpengaruh. Peran struktur molekul lain yang berubah perlu dipertimbangkan untuk pemahaman fisiopatologi yang tepat dan desain obat di masa depan. Dengan ulasan ini, kami mencoba untuk menekankan peran saluran ion berpintu tegangan dalam VSMC. Regulasi potensial membran bersifat transendental untuk fungsi otot dan bergantung pada fungsi yang tepat dari setiap konduktansi ionik. Masih banyak pertanyaan yang belum terjawab tentang peran spesifik saluran teroksidasi selama permulaan dan perkembangan aterosklerosis. Mengungkap mekanisme patogen spesifik dari setiap jenis saluran akan membuka target terapi baru yang dapat mencegah komplikasi kardiovaskular. Di sini, kami telah menunjukkan saluran ion utama yang dipengaruhi oleh oksidasi; upaya lebih lanjut untuk menggambarkan bagaimana dan kapan kesalahan fungsi mereka mempengaruhi perkembangan penyakit diperlukan.

Di sisi lain, efek menguntungkan dari makanan memperluas pilihan kita untuk menemukan senyawa alami baru yang dapat digunakan pada berbagai tahap aterosklerosis. Meskipun mekanisme antioksidan, antitrombotik, antiinflamasi, dan vasorelaksan dari flavonoid diketahui, cakupan manfaatnya perlu diperluas ke target molekuler baru yang biasanya tidak dipertimbangkan. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 4, efek flavonoid pada saluran ion telah dijelaskan secara luas; namun, hubungan antara restorasi fungsional dan perbaikan penyakit perlu didekati secara rinci.

Mekanisme antioksidan flavonoid dianggap sebagai bagian dari kimia obat; perlu untuk memperdalam hubungan struktural dan fungsional mereka dan peran farmakokinetik dan farmakodinamik untuk efeknya [173]. Nanoteknologi mungkin memainkan peran kunci segera untuk meningkatkan bioavailabilitas senyawa. Pekerjaan di masa depan dengan bantuan pendekatan farmakologi jaringan akan diperlukan untuk menemukan target yang signifikan dalam pengobatan aterosklerosis. Dalam kasus quercetin, salah satu flavonoid yang paling banyak dipelajari, sebuah studi farmakologi jaringan baru-baru ini mengidentifikasi 47 target terkait penyakit kardiovaskular dan 12 jalur Kyoto Encyclopedia of Gens and Genomes, yang bahkan mungkin menampilkan efek terapeutik sinergis. Studi seperti analisis docking akan mengungkap mekanisme yang tepat dimana flavonoid berinteraksi dengan lipid spesifik dan target protein [174]. Pekerjaan kami menunjukkan bagaimana nutrisi dan obat tradisional dapat dikombinasikan dengan pendekatan bioinformatika yang canggih untuk menunjukkan target molekul spesifik dari senyawa alami dengan presisi tinggi untuk mendukung pengembangan obat.

6. Kesimpulan

Kesimpulannya, flavonoid memiliki efek langsung atau tidak langsung pada saluran ion dan fungsi otot polos pembuluh darah; mereka adalah senyawa vasodilator,antioksidan, mengurangi reaksi peroksidatif, menghambat agregasi trombosit, dan menurunkan kecenderungan trombotik.

Di antara aktivitas ini, mereka memiliki kapasitas antioksidan untuk melindungi LDL, mengurangi spesies oksigen reaktif dan enzim pengoksidasi, aktivitas mereka menjebak ion logam, memperkuat kapasitas antioksidan endogen. Menggabungkan tindakan tersebut, bekerja pada target yang berbeda, termasuk saluran ion, mempengaruhi perkembangan aterosklerosis secara signifikan, meningkatkan fungsi otot polos pembuluh darah.

Referensi

1. Buckley, ML; Ramji, DP Pengaruh pensinyalan disfungsional dan homeostasis lipid dalam memediasi respons inflamasi selama aterosklerosis. Biokim. Biofis. Akta Mol. Dasar Dis. 2015, 1852, 1498–1510. [CrossRef] [PubMed]

2. Benyamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, Statistik Penyakit Jantung dan Stroke MS—Pembaruan 2019: Laporan dari American Heart Association. Sirkulasi 2019, 139, e56–e528. [CrossRef]

3. WHO—Organisasi Kesehatan Dunia. Hari Jantung Sedunia 2017; WHO: Jenewa, Swiss, 2017; Tersedia secara online: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (diakses pada 15 April 2021).

4. Stocker, R.; Keaney, JF Peran Modifikasi Oksidatif di Aterosklerosis. Fisiol. Wahyu 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. Galkina, E.; Ley, K. Imunitas dan mekanisme inflamasi aterosklerosis. annu. Pdt. Imunol. 2009, 27, 165–197. [CrossRef]

6. Wang, S.; Petzold, M.; Cao, J.; Zhang, Y.; Wang, W. Biaya medis langsung rawat inap untuk penyakit kardiovaskular di Shanghai, Cina: Tren dan proyeksi. Kedokteran 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhao, Y.; Chen, BN; Wang, SB; Wang, SH; Du, GH Efek vasorelaksan dari formononetin pada aorta toraks tikus dan mekanismenya. J. Asia Nat. Melecut. Res. 2012, 14, 46–54. [CrossRef]

8. Wang, M.; Zhao, H.; Wen, X.; Ho, C.-T.; Li, S. Flavonoid jeruk dan penghalang usus: Interaksi dan efek. Kompr. Pdt. Ilmu Pangan. Makanan Saf. 2021, 20, 225–251. [CrossRef]

9. Rusznyak, S.; Szent-Györgyi, A. Vitamin P: Flavonol sebagai Vitamin. Alam 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. Crozier, A.; Jaganath, IB; Clifford, MN Fenolik diet: kimia, bioavailabilitas dan efek pada kesehatan. Nat. Melecut. Rep. 2009, 26, 1001–1043. [CrossRef] [PubMed]

11. Scarano, A.; Chieppa, M.; Santino, A. Melihat Keanekaragaman Hayati Flavonoid Pada Tanaman Hortikultura: Tambang Berwarna dengan Manfaat Gizi. Tanaman 2018, 7, 98. [CrossRef]

12. Bondonno, CP; Croft, KD; Bangsal, N.; Considine, MJ; Hodgson, JM Flavonoid makanan dan nitrat: Efek pada oksida nitrat dan fungsi vaskular. nutrisi Wahyu 2015, 73, 216–235. [CrossRef]