Part2: Polifenol Sebagai Konsep Terapi Diet Untuk Endometriosis—Opini Saat Ini Dan Perspektif Masa Depan

Untuk informasi lebih lanjut hubungi{0}}

Klik tautan untuk Bagian 1:https://www.xjcistanche.com/news/polyphenols-as-a-diet-therapy-concept-for-endo-55045838.html

5. Potensi Senyawa Polifenol dalam Penatalaksanaan Endometriosis

Ada peningkatan penyelidikan tentang efek menguntungkan dari senyawa bioaktif dalam mencegah penyakit tidak menular kronis, termasuk penyakit kardiovaskular dan kanker. Beberapa penelitian telah mengevaluasi hubungan antarapolifenol' administrasi, seperti flavonoid dan fitoestrogen, dan risiko kanker wanita. Grosso dkk. (2016) mengamati bahwa konsumsi makanan kaya flavonoid secara teratur dikaitkan dengan penurunan risiko kanker payudara dan ovarium [80]. Dalam meta-analisis, Micek et al.(2020) telah menemukan bahwa asupan makanan yang lebih tinggi dari fitoestrogen (yaitu, isoflavon) berkorelasi terbalik dengan risiko kematian dan kekambuhan kanker payudara [81].Endometriosisdan kanker payudara adalah kondisi yang bergantung pada estrogen dan memiliki proses seluler yang serupa seperti proliferasi, invasi, neo-angiogenesis, metastasis, dan faktor risiko terkait reproduksi. Kesamaan yang signifikan antara endometriosis dan kanker mendorong penyelidikan efek perlindungan molekul bioaktif alami terhadap penyakit ini [82].

Selain itu, endometriosis telah dikaitkan dengan penyakit sistemik kronisperadangan, stres oksidatif, dan profil lipid aterogenik, yang memicu dan mempertahankan penyakit kardiovaskular [83]. Meta-analisis menunjukkan hubungan linier antara peningkatan asupan makanan dari total flavonoid dan risiko penyakit kardiovaskular yang lebih rendah [84]. Pola diet serupa yang kaya akan senyawa makanan bioaktif dapat memberikan efek menguntungkan terhadap endometriosis.

Senyawa bioaktif turunan tanaman tertentu, menunjukkan aktivitas anti-proliferatif, anti-oksidan, anti-inflamasi, anti-angiogenik, pro-apoptosis, imunomodulator, dan modulasi estrogen, dapat mempengaruhi jalur berbeda yang terlibat dalam etiopatogenesis endometriosis dan memberikan strategi baru untuk mengobati atau regresi endometriosis [85,86]. Sejumlah penelitian praklinis dan uji klinis dalam studi endometriosis telah dikaitkan dengan fitokimia berbagai kegiatan biologis yang bermanfaat dan dijelaskan mekanisme molekuler dan jalur melalui mana mereka dapat secara efektif mempengaruhi perkembangan penyakit [68,87]. Studi tentang fitokimia terapeutik potensial sebagian besar berfokus pada senyawa polifenol.

Klik di sini untuk mempelajari lebih detail

Polifenol terdiri dari kelompok besar senyawa bioaktif yang disintesis oleh tanaman yang merupakan bagian integral dari makanan manusia, yang dikenal luas untuk berbagai manfaat kesehatan fungsionalnya, terutama sifat anti-oksidan dan anti-inflamasi, dengan kepentingan dalamendometriosis[88]. Phenol-Explorer, database komprehensif pertama tentang kandungan polifenol dalam makanan (http://phenol-exploreu/) (diakses pada 12 April 2021), mengklasifikasikan polifenol menjadi enam kelompok utama: flavonoid, lignan, metabolit non-fenolik, polifenol lainnya, asam fenolik, dan stilbenes. Flavonoid yang merupakan kelompok terbesar dari polifenol makanan telah dibagi menjadi sembilan subkelompok, termasuk antosianin, kalkon, dihidrokalkon, dihidroflavonol, flavonol, flavanon, flavon, flavonol, dan isoflavonoid (http://phenol-explorer.eu/) (diakses pada 12 April 2021). Klasifikasi di atas telah diterapkan untuk mengatur senyawa polifenol yang berbeda secara struktural sebagai kandidat yang menjanjikan untuk mengembangkan strategi baru dalam mengobati endometriosis. Artikel ini menjelaskan profil aksi molekuler polifenol, yang menargetkan proses penyakit mendasar dalam patofisiologi kompleks. Tabel 1 merangkum mekanisme aksi polifenol dan target molekuler dalam pengelolaan endometriosis.

5.1. Flaconoids

5.1.1.Flavonol Quercetin

Quercetin adalah flavonol alami yang ditemukan di berbagai buah dan sayuran seperti bawang, kembang kol, apel, beri, dan cabai [89]. Quercetin memberikan efek antikanker dengan mengurangi viabilitas sel kanker dan meningkatkan apoptosis dan autophagy melalui modulasi Akt, target mamalia rapamycin (mTOR), dan jalur pensinyalan HIF-1 [130]. Sebuah studi in vitro menunjukkan bahwa quercetin menghambat proliferasi sel dan menginduksi penghentian siklus sel dan apoptosis pada garis sel endoserviks VK2/E6E7 dan End1/E6E7. Gejala apoptosis sel termasuk fragmentasi DNA, hilangnya potensial membran mitokondria, dan downregulation ekstraseluler signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2), p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK), dan molekul pensinyalan AKT [89].

Efek antiproliferatif dan anti-inflamasi dari quercetin yang disuntikkan secara intraperitoneal diamati pada model endometriosis tikus yang ditanam secara otomatis. Penurunan ekspresi cyclin D1 di epitel luminal dan kelenjar diamati sebagai respons terhadap injeksi quercetin [89]. Pada tikus dengan endometriosis yang diinduksi, pemberian quercetin secara signifikan menurunkan ukuran implan endometrium dan kadar serum E2 dan TNF- dibandingkan dengan kelompok kontrol terkait. Hasil penelitian menunjukkan bahwa perlakuan quercetin secara signifikan meningkatkan aktivitas antioksidan NAD(P)H enzim quinone oxidoreductase 1(NOO1) dan faktor transkripsi utamanya, faktor inti eritroid 2-yang berhubungan dengan ekspresi faktor 2(Nrf2). Studi tersebut menggambarkan bahwa quercetin, tidak seperti pengobatan endometriosis konvensional, tidak mempengaruhi produksi estrogen dan progesteron yang tidak diinginkan, menekankan keunggulan senyawa ini dibandingkan obat-obatan yang digunakan saat ini. Selanjutnya, regresi lesi endometrium ditemukan sebagai efek dari peningkatan autophagy melalui penghambatan mTOR dan penanda yang berhubungan dengan autophagy, termasuk Beclin-1 dan Atg5, setelah pengobatan kombinasi dengan quercetin dan metformin [90].

Efek menguntungkan dari bahan aktif alami yang mempengaruhi jalur patofisiologi utama endometriosis yang ditunjukkan dalam model praklinis memerlukan bukti dalam uji klinis. Signorile dkk. (2018) menyelidiki 30 pasien yang didefinisikan sebagai endometriosis stadium IV yang dirawat selama tiga bulan dengan suplemen makanan yang mengandung, misalnya, 200 mg quercetin. Dokter klinis menilai pengurangan respon inflamasi dan gejala endometriosis dan efek berbahaya pada organ yang terkena pada pasien dengan endometriosis. Data eksperimental yang diperoleh membuktikan efek yang signifikan dalam mengurangi rasa sakit dan gejala penyakit melumpuhkan lainnya pada pasien yang diobati dengan suplemen makanan. Penurunan substansial kadar PGE2 serum yang diamati setelah pengobatan menunjukkan potensi suplemen anti-inflamasi. Selain itu, pada pasien yang diobati, ukuran fokus endometriosis berkurang karena penurunan konsentrasi serum CA-125, seperti yang diyakini penulis. Para penulis menyarankan bahwa studi lebih lanjut dari suplemen makanan yang dikombinasikan dengan terapi standar diperlukan untuk menetapkan strategi pengobatan endometriosis baru yang berpotensi praktis [91].

5.1.2.Flavon Apigenin

Para ilmuwan menyarankan bahwa apigenin(4',5,6-trihidroksi flavon), hadir dalam jumlah yang signifikan dalam berbagai buah-buahan (apel, anggur, jeruk) dan sayuran (bawang, peterseli, seledri), cocok untuk pencegahan dan pengobatan. dari beragam penyakit seperti diabetes, gangguan metabolisme, penyakit kardiovaskular dan saraf, dan kanker [131]. Apigenin mencegah atau menghambat perkembangan penyakit dengan keterlibatan dalam penghentian siklus sel, induksi apoptosis, anti-inflamasi, dan mekanisme pemulungan radikal bebas; dengan demikian, juga diusulkan sebagai agen terapi potensial pada gangguan reproduksi [92]. Dalam konteks ini, apigenin mengurangi proliferasi dua garis sel endometriotik manusia dengan cara yang bergantung pada dosis dan menginduksi apoptosis dengan menghambat fosforilasi protein ERK1/2 dan c-Jun N-terminal kinase (JNK) dan meningkatkan protein pro-apoptosis, termasuk BAX dan sitokrom c. Selain itu, sel yang diobati dengan apigenin mengakumulasi ROS yang berlebihan mengalami peroksidasi lipid dan stres retikulum endoplasma, dan kehilangan potensi membran mitokondria dengan peningkatan ion kalsium dalam sitosol [92]. Dalam penelitian lain, apigenin mengurangi aktivitas mitogenik, respon inflamasi, dan proliferasi sel yang diinduksi TNF- -diinduksi dan sintesis COX-2/PGE2 melalui inaktivasi jalur NF-kB dalam sel stroma endometriotik [93]. Potensi biologis ekstrak kaya turunan apigenin yang diperoleh dari bunga A. austriaca telah ditunjukkan dalam model endometriosis tikus. Fraksi kaya apigenin yang paling aktif sangat menurunkan adhesi dan volume implan endometriosis dan tingkat TNF-, VEGF, dan I-6 [94]. Konsisten dengan hasil aktivitas biologis apigenin, flavon ini disarankan sebagai agen terapi baru yang potensial untuk mengatasi keterbatasan saat ini dalam mencegah atau mengobati endometriosis. Namun, penelitian dasar praklinis lebih lanjut dan uji klinis, khususnya, sangat diperlukan.

baicalein

Baicalein (5,6,7-trihidroksi flavon) adalah flavonoid yang berasal dari akar Scutellaria baicalensis Georgi, ramuan tradisional dalam pengobatan herbal Cina [132]. Sifat farmakologis Baicalein, seperti anti-tumor, anti-bakteri, anti-virus, anti-alergi, anti-oksidan, dan efek sitoprotektif, telah ditinjau baru-baru ini [95]. Efek anti-kanker, mekanisme target, dan jalur pensinyalan baicalein semakin menarik perhatian para ilmuwan. Baicalein telah dipelajari dalam banyak jenis keganasan, termasuk kanker kandung kemih, melanoma, prostat, dan payudara, serta pada tumor ginekologi seperti kanker serviks dan ovarium [133]. Baicalein sangat menghambat proliferasi sel MCF-7 kanker payudara dan menginduksi apoptosis melalui penekanan 17 -transaktivasi yang diinduksi estradiol [134]Penelitian in vivo lainnya mengungkapkan efek penghambatan baicalein terhadap kanker serviks [135]. Mekanisme molekuler yang dijelaskan sejauh ini termasuk regulasi siklus sel dengan menghambat beberapa cyclin atau cyclin-dependent kinases (CDK), proliferasi sel yang terhenti melalui jalur pensinyalan Wnt/-catenin, penekanan ekspresi PD-L1 untuk meningkatkan kekebalan anti-tumor, serta sebagai induksi apoptosis dan autophagy melalui jalur ERK/phosphatidylinositol-4,5-bifosfat 3-kinase (PI3K)/Akt dan aktivasi caspase [136-138]. Karena sifat anti-tumor yang dilaporkan, Jin et al. (2017) dan Ke et al. (2021) mengevaluasi potensi anti-endometriotik baicalein menggunakan sel stroma endometrium manusia secara in vitro. Hasilnya menunjukkan bahwa baicalein mengurangi viabilitas sel stroma endometrium ektopik dan menginduksi apoptosis melalui jalur pensinyalan NF-kB. Setelah pengobatan baicalein, tingkat protein anti-apoptosis BCL-2 menurun secara signifikan. Jumlah sel pada fase G1 meningkat dengan penurunan simultan jumlah sel pada fase S dan G2/M dibandingkan dengan sel kontrol yang tidak diberi perlakuan [95]. Temuan yang lebih baru menunjukkan bahwa baicalein mengurangi invasi sel stroma endometrium ektopik, seperti yang ditunjukkan oleh analisis protein terkait invasi, termasuk MMP-9, MMP-2, dan tipe membran 1-matrix metalloproteinase (MT 1-MMP)[96]. Dalam model tikus endometriosis, pemberian baicalein intraperitoneal menghambat pertumbuhan lesi ektopik, mengurangi MT1-MMP, proprotein convertase dari MMPs (FURIN), dan ekspresi TGFB1. Dengan demikian, baicalein dengan aktivitas pro-apoptosis dan anti-invasif yang kuat dapat memberikan strategi pengobatan baru untuk endometriosis, seperti yang disarankan penulis [96]. Hasil penelitian praklinis yang menjanjikan menunjukkan bahwa melakukan studi klinis pada pengobatan endometriosis dengan baicalein dibenarkan dan direkomendasikan untuk mendapatkan bukti kuat untuk potensi baicalein terapeutik.

Wogonin

Wogonin (O-methylated flavon), senyawa flavonoid lain yang ditemukan dalam ekstrak akar Scutellaria baicalensis Georgi, telah dilaporkan dalam studi praklinis sebagai agen anti-tumor [97]. Efek anti-proliferatif wogonin telah dianalisis dalam garis sel T-HESC stroma endometrium manusia dan kultur sel stroma primer yang dibuat dari biopsi endometrium dari wanita dengan endometriosis. Dalam model in vitro ini, wogonin secara signifikan menghambat proliferasi sel primer dan T-HESC yang menyebabkan penghentian siklus sel pada fase G2/M dan melemahkan ekspresi ERA. Dalam model endometriosis murine, wogonin mengurangi ukuran lesi dan menurunkan jumlah sel dalam keadaan proliferasi, secara bersamaan meningkatkan jumlah sel apoptosis [97].

5.1.3. Isoflavonoid Daidzein dan Genistein

Isoflavon, subkelompok flavonoid yang ditemukan dalam kedelai, memiliki struktur yang mirip dengan estradiol tetapi dilaporkan menunjukkan sifat estrogen antagonis [22]. Kesamaan struktural karena struktur fenolik heterosiklik mereka memfasilitasi isoflavon mengikat reseptor estrogen ER dan ER dan meniru tindakan estrogenik [139]. Isoflavon kedelai ditemukan terutama sebagai glikosida dengan daidzein dan genistein adalah perwakilan utama aglikon isoflavon yang berlimpah dalam kedelai, yang diubah oleh -glikosidase yang berasal dari bakteri yang menjajah usus kecil dan besar [140,141].

Beberapa studi in vitro dan in vivo telah menyelidiki efek isoflavon pada endometriosis. Isoflavon aglikon (DRIA) yang kaya daidzein menghambat proliferasi sel sel stroma endometriotik pada konsentrasi yang relevan secara klinis. DRIA menyebabkan penurunan ekspresi I-6, IL-8, COX-2, dan aktivitas aromatase yang terbatas, serta penurunan kadar kinase dan PGE yang diatur oleh glukokortikoid, dalam serum. DRIA juga mengurangi jumlah, berat, dan aktivitas proliferasi Ki-67 dari lesi mirip endometriosis pada model endometriotik murine [142]. Studi lain menunjukkan bahwa genistein menyebabkan regresi implan endometriosis pada model tikus. Dengan adanya estrogen, genistein telah menunjukkan aktivitas estrogen antagonis pada implan endometriotik [98]. Hasil dari penelitian pada hewan menunjukkan DRIA sebagai agen terapi potensial untuk meningkatkan strategi pengobatan pada endometriosis.

Penelitian klinis menunjukkan penurunan risiko perkembangan endometriosis setelah konsumsi isoflavon kedelai. Korelasi yang signifikan antara kadar isoflavon urin yang lebih tinggi (genistein dan daidzein) dan penurunan risiko endometriosis lanjut (stadium I dan IV), tetapi tidak terjadinya endometriosis dini (stadium I dan II), diamati dalam studi kasus-kontrol yang melibatkan wanita Jepang. 99]. Studi klinis di masa depan dan meta-analisis yang berfokus pada manfaat konsumsi produk kaya fitoestrogen oleh pasien endometriosis sangat diperlukan.

Puerarin

Puerarin adalah bahan bioaktif utama yang diisolasi dari akar Pueraria lobata. Ini telah terbukti potensi dalam mengelola penyakit kardiovaskular, gangguan serebrovaskular, kanker, penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer, diabetes, dan komplikasi diabetes [143]. Puerarin memberikan efek vasodilatasi dengan mengaktifkan tegangan konduktansi besar dan saluran kalium yang diaktifkan kalsium pada model tikus. Puerarin secara signifikan dapat menghambat komplikasi vaskular diabetes dengan menurunkan P-selectin, lipoprotein densitas rendah, dan kolesterol dalam darah dan menurunkan regulasi ekspresi mRNA molekul adhesi sel vaskular aorta pada tikus diabetes. Aktivitas pencegahan puerarin terhadap neurodegenerasi yang diinduksi stres oksidatif telah dikaitkan dengan memblokir kelebihan produksi ROS dan peroksidasi lipid, menginduksi ekspresi protein Nrf2 nuklir, dan mengaktifkan katalase dan GSH peroksidase dan tingkat transkripsi dan translasi heme oksigenase 1 [143].

Puerarin umumnya dianggap sebagai fitoestrogen karena mengikat reseptor estrogen dan bersaing dengan estradiol untuk menunjukkan efek anti-estrogenik [144]. Perannya dalam mengobati endometriosis, gangguan yang bergantung pada estrogen, telah dijelaskan dengan baik dalam beberapa penelitian. Puerarin menekan invasi dan vaskularisasi jaringan endometriosis yang diaktifkan oleh E2 dengan mengurangi akumulasi MMP-9, ICAM-1, dan VEGF dan meningkatkan level penghambat jaringan metalloproteinase 1(TIMP-1) dalam sel stroma endometriotik primer dan pada membran korioallantoik anak ayam model in vivo [100]. Puerarin dapat menekan proliferasi sel stroma endometriotik yang dirangsang oleh estrogen dan menurunkan regulasi transkripsi dan tingkat protein cyclin D1 dan cdc25A dengan mempromosikan rekrutmen korepresor ER dan membatasi rekrutmen koaktivator. Penyelidikan menunjukkan bahwa interaksi yang bergantung pada puerarin antara ER dan kompleks korepresor mungkin penting untuk efek anti-estrogenik puerarin, yang menunjukkan bahwa isoflavon ini bisa menjadi senyawa terapi potensial untuk pengobatan endometriosis [101]. Penyelidikan in vivo menunjukkan bahwa puerarin menghambat aromatase dan COX-2 di endometrium ektopik, sehingga mengurangi E2 dan PGE2 dan akibatnya mencegah pertumbuhan sel-sel endometriotik ektopik [102]. Studi klinis tentang potensi puerarin dalam pengobatan endometriosis belum dilakukan sampai saat ini.

5.1.4. Flavanon Naringenin

Naringenin, terutama ditemukan dalam buah jeruk, dikenal memiliki sifat antioksidan, anti-proliferatif, anti-inflamasi, dan anti-angiogenik pada penyakit kronis dan metabolik [145.146]. Pada kanker, seperti yang dilaporkan studi praklinis, naringenin menginduksi kematian sel yang dimediasi ROS dan menghambat migrasi dan invasi sel [146.147]. Naringenin menjadi fitoestrogen, mengganggu pensinyalan ERo dengan mengganggu jalur pensinyalan MAPK, PI3K, dan ERK1/2 [148]. Mempertimbangkan potensi biologis, para ilmuwan melakukan penyelidikan untuk mengevaluasi peran perbaikan naringenin dalam endometriosis.

Studi in vitro menunjukkan bahwa naringenin menekan proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel endometriosis dengan menurunkan potensial membran mitokondria dan pembentukan ROS. Efek apoptosis naringenin melibatkan aktivasi jalur pensinyalan sel PI3K dan MAPK [103]. Sebuah penelitian pada hewan mengungkapkan potensi naringenin terhadap endometriosis dengan mengurangi ekspresi berbagai penanda prognostik endometriosis (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2, dan MMP-9) pada lesi endometriosis yang berkembang pada tikus. Naringenin mencegah propagasi endometriosis melalui mekanisme anti-inflamasi dengan memodulasi serum TNF-, NOlevel, dan efek proapoptosis sebagai kelebihan produksi ROS dan hilangnya potensi membran mitokondria. Lebih lanjut, naringenin memicu penipisan Nrf2, faktor transkripsi yang mengendalikan transkripsi enzim antioksidan endogen, yang melindungi sel dari kerusakan oksidatif dan akibatnya menurunkan regulasi gen sitoprotektif, sehingga menghambat proliferasi sel endometriotik [104]. Arah utama untuk studi masa depan yang ditunjukkan oleh para ilmuwan menyangkut kelanjutan penelitian tentang potensi naringenin dalam pengobatan endometriosis dengan menerapkan sampel endometrium dari populasi pasien endometriosis yang lebih besar [104].

5.1.5. Chalcones Xanthohumol

Xanthohumol, suatu flavonoid terprenilasi, berasal dari naringenin chalcone dan ditemukan dalam perbungaan betina hop (Humulus lupulus L.)[149]. Sejumlah penelitian telah menunjukkan aktivitas kemopreventif pleiotropiknya untuk kanker karena sifat anti-proliferatif, anti-inflamasi, dan anti-angiogeniknya [149]. Xanthohumol secara efektif menghambat perkembangan lesi endometriosis dan mengurangi tingkat protein PI3K dalam model tikus BALB/c endometriosis. Selain itu, xanthohumol menurunkan kepadatan pembuluh mikro dan tidak mempengaruhi organ saluran reproduksi, menunjukkan potensinya untuk pengobatan selektif endometriosis [105].

5.1.6. Flavanols Epigallocatechin Gallate

Epigallocatechin gallate (EGCG) adalah flavanol utama yang ditemukan dalam teh hitam dan putih, terutama pada teh hijau [150]. Senyawa ini telah menerima perhatian farmakologis yang sangat besar karena diduga memiliki efek kesehatan yang menguntungkan untuk mengobati berbagai jenis kanker, berdasarkan sifat antioksidan, anti-angiogenik, dan anti-proliferatifnya [151,152]. Studi ex vivo menunjukkan bahwa EGCG menekan proliferasi sel dan menginduksi kematian sel pada sel epitel endometrium dari biopsi manusia [119]. Menariknya, EGCG lebih efektif menghambat proliferasi sel sel stroma endometrium daripada rekan normal mereka, seperti sel stroma endometrium [152]. Studi yang dilakukan oleh Matsuzaki dan Darcha (2014) mengungkapkan bahwa pengobatan dengan EGCG secara signifikan menghambat proliferasi,

migrasi, dan invasi sel stroma endometrium dan endometrium melalui penghambatan jalur pensinyalan MAPK dan Smad. EGCG juga melemahkan kontraksi gel kolagen yang diperantarai sel menurut sel-sel endometrium dan endometrium. Pengobatan EGCG secara substansial menurunkan ekspresi penanda SMA, kolagen-I, fibronektin (FN), dan faktor pertumbuhan jaringan ikat (CTGF) yang diketahui terlibat dalam fibrogenesis dalam sel stroma endometriotik [106]. Studi lain menunjukkan bahwa pengobatan dengan EGCG selama dua minggu mengurangi lesi endometriosis dengan menurunkan regulasi ekspresi mRNA VEGFA angiogenik dan meningkatkan ekspresi mRNA NF-kB dan MAPK1 [153]. Eksperimen selanjutnya menunjukkan bahwa EGCG memberikan efek penghambatan pada angiogenesis terkait endometriosis dengan mengurangi jumlah dan ukuran pembuluh darah mikro dan ekspresi dan sinyal reseptor VEGF-C/VEGF 2 (VEGFR-2). Pro-obat EGCG (pro-EGCG. EGCG out acetate) dengan stabilitas dan bioavailabilitas yang lebih baik menunjukkan aktivitas antioksidan, antiangiogenik, dan penghambatan yang lebih tinggi daripada EGCG pada model tikus. Pengobatan dengan pro-EGCG menghasilkan neovaskularisasi lesi yang buruk dan penurunan konsentrasi VEGF plasma [108]. EGCG, yang memberikan efek antikanker yang kuat, dapat mewakili agen anti-angiogenik untuk endometriosis.

Saat ini, Chinese University of Hong Kong telah memulai uji klinis untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan teh hijau pada endometriosis. Dalam studi tersebut, 185 pasien dengan endometrioma akan diacak menjadi kelompok eksperimen, yang akan menerima EGCG kemurnian tinggi (400 mg SUNPHENON EGCG) dua kali sehari, atau kelompok plasebo. Pemberian suplemen akan memakan waktu tiga bulan sebelum operasi yang direncanakan. Perubahan ukuran lesi endometriosis akan menjadi hasil pengukuran utama dari penelitian ini. Selanjutnya, pemantauan nyeri, kualitas hidup, lesi endometriotik yang dikumpulkan sebagai biopsi, jumlah dan kepadatan neovaskularisasi, dan efek samping yang parah serta efek samping dijadwalkan sebagai hasil sekunder (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Polifenol Curcumin lainnya

Kurkumin adalah monomer polifenol yang diekstraksi dari kunyit Curcuma longa L. Penelitian ilmiah menunjukkan bahwa kurkumin mewakili beberapa peran terapeutik potensial sebagai agen anti-inflamasi, anti-kanker, dan anti-penuaan [154]. Beberapa penelitian in vitro dan in vivo telah membuktikan aktivitas farmakologinya dalam manajemen endometriosis.

Dalam sel stroma endometriotik manusia, kurkumin melemahkan TNF- -merangsang ekspresi ICAM-1, VCAM-1, dan sekresi IL-6, IL-8, dan MCP -1 dengan menghambat aktivasi faktor transkripsi NF-kB [109]. Selain itu, kurkumin mengurangi proliferasi sel endometrium dengan menurunkan kadar estrogen [110]. Selain itu, pengobatan dengan kurkumin mengubah morfologi sel stroma endometriotik dan endometrium manusia, dan mengganggu proliferasi sel dan pembelahan sel. Curcumin menahan siklus sel pada fase G1 dan menginduksi apoptosis melalui penurunan regulasi ekspresi VEGF pada sel stroma endometriotik dan endometrium manusia [111]. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa kurkumin adalah penghambat kuat sekresi kemokin dan sitokin pro-inflamasi dan pro-angiogenik oleh sel stroma yang berasal dari endometrium eutopik pada endometriosis dan oleh sel stroma endometrium normal [112].

Dalam model murine, pemberian kurkumin dikaitkan dengan pengurangan perkembangan endometriosis dan aktivasi apoptosis. Kurkumin menyebabkan regresi endometriosis terutama melalui jalur apoptosis mitokondria yang dimediasi sitokrom c, dan respons apoptosis mencakup jalur p53-dependen dan independen. Kurkumin bertindak sebagai penghambat translokasi NF-kB dan menurunkan regulasi MMP-3, sehingga memediasi regresi endometriosis [113]. Selain itu, terapi kurkumin pada tikus endometriosis menunjukkan peran protektif terhadap peroksidasi lipid dan oksidasi protein [114]. Pada model tikus percobaan, kurkumin menurunkan berat dan volume jaringan endometriotik dengan cara yang bergantung pada dosis melalui penurunan regulasi ekspresi VEGF [115]. Kurkumin menghambat perkembangan fokus endometriosis dengan mengganggu kepadatan pembuluh mikro, menunjukkan aktivitas antiangiogenik yang kuat [116]. Singkatnya, kurkumin menargetkan banyak molekul

dan mekanisme seluler dalam patogenesis endometriosis, seperti peradangan, perlekatan, dan angiogenesis, yang mungkin sangat meningkatkan dan meringankan manajemen endometriosis.

Menariknya, Universitas Kedokteran Wina merekrut pasien endometriosis untuk uji klinis intervensi acak dari suplemen makanan kurkumin yang disebut Flexofytol, diberikan dalam dua kapsul yang mengandung 42 mg kurkumin dua kali sehari selama empat bulan. Dokter berasumsi bahwa skor nyeri rata-rata dari awal hingga empat bulan setelah pengobatan dimulai akan menjadi hasil utama yang diukur. Sebagai hasil sekunder, mereka mendefinisikan penurunan jumlah hari dengan rasa sakit, pengurangan dispareunia, disuria, diskezia, dan perubahan kualitas hidup dan fungsi seksual (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Asam Fenolik Asam Rosmarinic

Asam rosmarinic, ditemukan di beberapa tanaman seperti Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis, dan Thymus sp., adalah senyawa fenolik dengan berbagai khasiat yang meningkatkan kesehatan dan terapeutik [155.156]. Fungsi antioksidan, anti-inflamasi, anti-tumor, dan anti-angiogeniknya mungkin relevan untuk pengobatan endometriosis. Tim Farella (2018) menilai potensi anti-endometriosis asam rosmarinic dan asam carnosic (fenolik diterpene), yang terjadi bersama-sama dalam rosemary (Rosmarinus officinalis) dan sage umum (Salvia officinalis). Mereka menerapkan kultur sel stroma endometrium manusia dan model BALB/c dengan lesi mirip endometriotik yang diinduksi. Dalam studi tersebut, kedua senyawa tersebut menekan proliferasi sel dan mengurangi ukuran lesi endometriosis pada tikus. Selanjutnya, asam rosmarinic mempromosikan apoptosis pada jaringan endometriotik dan mengurangi akumulasi ROS intraseluler dalam sel stroma endometrium manusia [97].

5.4.Stilbenes Resv ertrol

Resveratrol adalah polifenol phytoalexin, yang diproduksi berbagai tanaman secara alami sebagai respons terhadap radiasi ultraviolet dan infeksi jamur [157l. Resveratrol secara alami terjadi pada banyak spesies tanaman, termasuk kacang tanah, beri, kacang polong, dan rumput; Namun, sumber terkaya resveratrol adalah anggur dan anggur merah. Laporan ilmiah pertama tentang fenomena resveratrol yang disajikan pada tahun 1992 menunjukkan resveratrol sebagai agen kardioprotektif yang ditujukan kepada paradoks Prancis dan memulai aktivitas penelitian ekstensif pada senyawa ini [158]. Selain efek kardioprotektifnya, resveratrol telah menjadi terkenal karena potensi anti-kankernya, pertama kali ditunjukkan beberapa tahun kemudian, seperti yang ditunjukkan oleh kemampuannya untuk menekan semua tahap karsinogenesis [159]. Sejak itu, banyak penelitian menunjukkan bahwa resveratrol memiliki berbagai khasiat yang bermanfaat bagi kesehatan, termasuk fungsi anti-kanker, anti-inflamasi, anti-oksidan, anti-mikroba, dan anti-angiogenik[160]. Itu juga dapat melindungi terhadap banyak penyakit terkait usia, seperti penyakit kardiovaskular, diabetes, radang sendi, dan gangguan neurodegeneratif [161].

Beberapa target molekuler yang mungkin untuk efek perlindungan resveratrol telah diusulkan. COX-2, pengatur utama perkembangan tumorigenesis dan homeostasis sirkulasi, telah dihambat oleh resveratrol dalam model kanker in vitro dan in vivo. Manfaat kardiovaskular resveratrol mengacu pada propertinya untuk memfasilitasi produksi NO endotel, mencegah proses trombogenik dan aterogenik dengan merelaksasi sel otot polos pembuluh darah dan meningkatkan aliran darah [161]. Kapasitas resveratrol untuk memperpanjang umur mendasari aktivasi regulasi informasi tipe kawin diam homolog 1 (SIRT1), histone deacetylase kelas IⅢI yang bertanggung jawab untuk mengontrol ekspresi gen, perbaikan DNA, metabolisme, respons terhadap stres oksidatif, fungsi mitokondria, dan biogenesis. SIRT1 melindungi sel dari transformasi onkogenik dan bekerja pada target spesifik dalam jalur pensinyalan seluler yang ditentukan pada tumor. Resveratrol telah dilaporkan memiliki fungsi neuroprotektif, anti-tumorigenik melalui aktivasi SIRT1 [162].

Resveratrol secara luas dianggap sebagai agen alami yang inovatif dalam terapi alternatif dan komplementer dari kondisi parah dengan mempengaruhi beberapa jalur transduksi penting yang terlibat dalam perkembangan penyakit. Potensi anti-inflamasi resveratrol, termasuk penghambatan sintesis prostaglandin, telah disarankan untuk berkontribusi pada pencegahan dan pengobatan endometriosis [163]. Efek terapeutik resveratrol pada endometriosis pertama kali dievaluasi oleh Bruner-Tran et al. (2011). Mereka melaporkan bahwa resveratrol dapat mengurangi jumlah dan ukuran lesi endometriosis pada model tikus telanjang. Efek resveratrol berkorelasi dengan penurunan proliferasi sel endometrium dan peningkatan kematian sel apoptosis pada lesi. Dalam sebuah penelitian in vitro, resveratrol menginduksi pengurangan tergantung konsentrasi dalam invasi sel stroma endometrium [117]. Sejak laporan itu, minat pada resveratrol telah tumbuh secara signifikan, termasuk mekanisme perlindungan resveratrol pada endometriosis.

Dalam penelitian selanjutnya, resveratrol mengurangi proliferasi sel epitel endometrium manusia dan meningkatkan apoptosis pada kultur primer |119]. Dibandingkan dengan estrogen, resveratrol bertindak sebagai agonis pada konsentrasi rendah, sedangkan pada konsentrasi tinggi memainkan peran antagonis. Pada model tikus endometriosis yang immunocompromised, penurunan proliferasi sel pada lesi telah diamati dengan penurunan level ERA epitel secara bersamaan [118]. Selain itu, penelitian terbaru mengungkapkan bahwa pengobatan resveratrol mengurangi ekspresi IGF-1 dan HGF, molekul penting dalam pertumbuhan lesi endometriosis dan angiogenesis, dalam sel stroma endometrium eutopik dan ektopik yang berasal dari pasien endometriosis [120]. Studi terbaru lainnya melihat efek resveratrol pada konsentrasi yang berbeda pada pertumbuhan jaringan, angiogenesis dan sekresi NO, dan ekspresi gen terkait apoptosis pada jaringan endometrium dan endometrium manusia dalam kultur 3D. Pertumbuhan rata-rata jaringan endometrium dan endometrium menunjukkan penghambatan tergantung dosis yang signifikan selama pengobatan dengan resveratrol. Selanjutnya, dosis resveratrol dan ketergantungan waktu mengurangi konsentrasi NO dalam jaringan endometrium dan endometrium. Data eksperimental juga menunjukkan bahwa ekspresi gen proapoptosis P53, BAX, CASP3, dan SIRT1 meningkat secara signifikan pada jaringan endometrium dan endometrium setelah pengobatan dengan berbagai dosis resveratrol [121]. Studi in vitro menunjukkan efek anti-inflamasi resveratrol tercermin dalam penekanan MCP-1, I-6, I-8, dan RANTES dalam sel stroma endometrium ektopik wanita endometriotik [122] .

Beberapa penelitian in vivo yang menjanjikan dan konsisten melaporkan efek menguntungkan dari resveratrol pada lesi endometriosis pada model hewan. Yaitu, resveratrol melemahkan respons inflamasi di lingkungan peritoneum dan menurunkan perkembangan endometriosis melalui sifat anti-angiogenik dan anti-inflamasinya. Efek penghambatan resveratrol dievaluasi menggunakan model tikus endometriosis yang diinduksi secara eksperimental. Hasil menunjukkan pengurangan yang signifikan dalam ukuran implan, penurunan VEGF dan MCP-1 dalam cairan peritoneum dan VEGF dalam plasma, dan sangat tertekannya ekspresi VEGF dalam jaringan endometrium dalam perubahan histologis yang cukup besar pada fokus endometriotik berikut { {3}}hari pengobatan dengan resveratrol dengan dosis 10 mg/kg [123]. Dalam model tikus serupa dengan endometriosis yang diinduksi, efektivitas resveratrol dievaluasi berdasarkan kemampuannya untuk menghambat angiogenesis dan peradangan. Setelah pemberian 21-hari, resveratrol dalam dosis 60 mg/kg mengurangi area implan dan menurunkan tingkat VEGF dan MCP-1. Menariknya, potensi terapeutik resveratrol sebanding dengan leuprolide asetat, yang digunakan sebagai obat dalam pengobatan endometriosis konvensional |124]. Dalam studi lain pada model endometriosis tikus, resveratrol menunjukkan efek perbaikan pada implan endometriosis karena sifat antioksidannya yang kuat. Setelah pengobatan, para ilmuwan mengamati pengurangan tergantung dosis pada volume implan endometriosis dan peningkatan aktivitas SOD dan GPX dalam serum dan jaringan tikus [125]. Dalam studi yang lebih baru, Kong et al. (2020) mempresentasikan peran transisi epitel-mesenkimal dalam patogenesis endometriosis dan potensi supresi resveratrol dalam jalur terkait metastasis pada endometriosis. Resveratrol menghambat proliferasi, migrasi, dan invasi sel stroma endometrium dalam kultur in vitro, dan menekan pertumbuhan endometrium ektopik pada model endometriosis tikus. Tim Kong mengamati bahwa resveratrol menekan proses transisi epitel-mesenkimal pada tikus endometriosis dan sel-sel endometrium. Dalam model eksperimental ini, resveratrol menurunkan regulasi ekspresi protein terkait metastasis 1 (MTAl) dan faktor transkripsi zinc finger E-box-binding homeobox 2 (ZEB2), komponen penting yang berkontribusi pada metastasis dengan mempromosikan transformasi sel epitel menjadi sel mesenkim [126].

Dokter juga menyelidiki potensi terapeutik resveratrol pada endometriosis dalam beberapa uji klinis. Kebanyakan studi klinis umumnya mengandaikan kapasitas resveratrol untuk mempotensiasi tindakan kontrasepsi oral dalam pengobatan endometriosis melalui tindakan hipo-estrogeniknya [164]. Maia dkk. (2012) menilai keuntungan dari hubungan resveratrol dengan kontrasepsi oral untuk pengelolaan nyeri terkait endometriosis. Mereka memantau efek resveratrol pada 12 pasien yang gagal mendapatkan penghilang rasa sakit setelah pengobatan dengan kontrasepsi oral yang mengandung drospirenone dengan etinilestradiol. Setelah dua bulan menggunakan 30 mg resveratrol untuk terapi hormon standar, 82 persen pasien melaporkan resolusi lengkap dismenore dan pengurangan yang signifikan dalam kejadian nyeri. Dalam percobaan terpisah, penulis yang sama menyelidiki potensi resveratrol untuk mengatur COX-2 dan ekspresi aromatase, karena pengurangan enzim ini signifikan dalam mengatasi nyeri panggul kronis. Dokter menganalisis aromatase dan ekspresi COX-2 di jaringan endometrium dari 42 pasien, di mana 26 pasien diberikan kombinasi resveratrol dengan kontrasepsi oral. Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi kombinasi berhasil menurunkan ekspresi aromatase dan COX-2 dibandingkan dengan terapi hormon saja [127].

Uji klinis lain yang menyelidiki penggunaan resveratrol sebagai pengobatan adjuvant nyeri mengasumsikan perbandingan acak, double-blind, terkontrol resveratrol versus plasebo untuk mengobati nyeri terkait endometriosis. Penelitian ini melibatkan 44 wanita yang memenuhi syarat dengan diagnosis laparoskopi endometriosis. Ini menyelidiki apakah resveratrol 40 mg/hari dengan pil kontrasepsi monofasik dapat mengurangi skor nyeri setelah 42 hari pemberian. Hasilnya menunjukkan tidak ada perbedaan antara perlakuan ketika membandingkan skor nyeri antara kelompok setelah pengobatan dengan resveratrol plus kontrasepsi dan kontrasepsi dengan plasebo. Hasil sekunder penelitian ini mengukur CA-125 dan kadar prolaktin. Data yang diperoleh mendokumentasikan penurunan kadar CA-125 plasma pada kelompok plasebo dan resveratrol tetapi tidak menemukan perubahan kadar prolaktin [165].

Baru-baru ini, para peneliti di Universitas Ilmu Kedokteran Teheran melakukan uji klinis eksplorasi, yang mencakup 34 pasien dengan infertilitas terkait endometriosis. Peserta penelitian, secara acak dan dibagi rata ke dalam kelompok kontrol dan perlakuan, mengonsumsi 400 mg resveratrol dua kali sehari selama 12-14 minggu bersama dengan kontrasepsi oral dalam tiga minggu terakhir. Uji klinis menunjukkan bahwa resveratrol dapat memodifikasi proses peradangan pada endometrium wanita dengan endometriosis. Hasil yang diperoleh menunjukkan penurunan regulasi mRNA dan ekspresi protein MMP-2 dan MMP-9 di jaringan endometrium, cairan endometrium, dan serum setelah pengobatan resveratrol. Sebagai kesimpulan, penulis menekankan perlunya penelitian lebih lanjut tentang efek resveratrol pada ekspresi MMP-2 dan MMP-9 pada wanita dengan endometriosis [128].

Kelompok ilmuwan yang sama meneliti efek resveratrol pada ekspresi VEGF dan TNF- pada endometrium eutopik pasien infertil dengan endometriosis dalam jendela implantasi dalam percobaan eksplorasi acak. Seperti sebelumnya, penelitian ini melibatkan 34 pasien, dibagi menjadi kelompok terkontrol plasebo dan kelompok perlakuan 17 pasien yang diberikan resveratrol 400 mg selama 12 hingga 14 minggu. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa resveratrol menurunkan ekspresi VEGF dan TNF- sebagai penanda angiogenesis dan inflamasi. Menurut penulis, uji klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengungkapkan keterlibatan resveratrol dalam jalur yang berbeda seperti angiogenesis, peradangan, dan stres oksidatif untuk mengkonfirmasi potensi resveratrol sebagai pendekatan terapeutik dalam pengobatan endometriosis [129].

6. Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Mekanisme patofisiologi yang terlibat dalam mengembangkan penyakit yang sangat heterogen, seperti endometriosis, belum sepenuhnya dijelaskan, dan intervensi pengobatan yang tersedia saat ini terbatas. Penemuan agen terapeutik baru dan perbaikan dalam strategi pengobatan yang ada tampaknya diperlukan. Polifenol alami menunjukkan profil aksi pleiotropik dan dapat memberikan efek anti-endometriotik melalui interaksi komprehensif dengan beberapa target molekuler yang terkait dengan endometriosis, seperti proliferasi sel, apoptosis, peradangan, stres oksidatif, angiogenesis, dan invasi. Selain itu, beberapa dari fitokimia ini dapat memberikan efek fitoestrogen kuat yang memodulasi jaringan estrogen tanpa menyebabkan efek samping yang parah yang bertentangan dengan terapi anti-estrogenik konvensional terhadap endometriosis. Hasil yang tersedia dari beberapa penelitian mengungkapkan bahwa senyawa bioaktif alami tidak mempengaruhi kesuburan, organ reproduksi, dan perkembangan keturunan [105,108]. Selain itu, pendekatan terapi endometriosis alternatif dengan potensi terapeutik serupa dengan manajemen konvensional tidak mahal dan cocok untuk pengobatan pasien endometriosis jangka panjang dan aman.

Namun, bukti yang ada menunjukkan daya tarik zat alami untuk mengobati endometriosis telah disediakan terutama oleh penelitian in vitro pra-klinis dan penelitian pada hewan. Meskipun beberapa uji klinis dilakukan, masih ada cukup bukti untuk merekomendasikan penerapan strategi pengobatan alami dalam aplikasi klinis sehari-hari. Selain itu, data farmakokinetik dan farmakodinamik rinci tentang pemberian banyak polifenol masih belum tersedia; dengan demikian, studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi kemanjuran senyawa ini dalam pengobatan endometriosis. Keterbatasan signifikan lainnya adalah kurangnya relevansi fisiologis dosis polifenol tinggi yang tidak dapat dicapai pada konsumsi makanan rutin, biasanya diterapkan dalam model eksperimental endometriosis in vitro. Selain itu, sebagian besar studi in vitro menunjukkan potensi terapeutik polifenol alami tanpa mempertimbangkan pencernaan gastrointestinal dan metabolisme oleh mikroorganisme usus. Metabolisme gastrointestinal yang ekstensif dari senyawa polifenol mempengaruhi bioavailabilitas dan penyerapan usus dan, akibatnya, kemanjuran terapeutik mereka dalam jaringan dan organ. Selanjutnya, dalam menggabungkan agen alami dengan farmakoterapi konvensional, studi tentang interaksi obat-senyawa bioaktif adalah wajib. Pengetahuan tentang mekanisme kerja yang tepat dari senyawa alami dalam jaringan endometriosis dari beberapa jalur pensinyalan sel diperlukan, dan studi lebih lanjut tentang topik ini diperlukan.

Perlu ditekankan bahwa konsumsi polifenol yang berlebihan, terutama sebagai suplemen dengan konsentrasi tinggi yang diisolasi dari matriks makanan, dapat menyebabkan efek kesehatan yang berbahaya [166]. Pengurangan transportasi thiamin dan asam folat telah dilaporkan karena interaksi pra-penyerapan polifenol selama pencernaan di saluran pencernaan. Demikian pula, perubahan signifikan dalam bioavailabilitas beberapa obat dapat diamati karena interaksi polifenol dengan transporter obat atau enzim pencernaan [167]. Selain itu, polifenol dapat memberikan efek pengkelat besi dan mengurangi penyerapan zat besi, yang menyebabkan penurunan status zat besi. Penelitian yang diterbitkan sebelumnya berhipotesis bahwa isoflavon yang diturunkan dari kedelai berdampak buruk pada pasien dengan endometriosis dan kanker payudara dan endometrium yang sensitif terhadap estrogen karena aktivitas biologis seperti estrogen dan sifat pengganggu hormon [168.169]. Namun, uji klinis terbaru belum mengkonfirmasi efek samping isoflavon dan fitoestrogen lainnya pada wanita dengan risiko dan kanker aktif yang bergantung pada estrogen [170.171]. Menurut laporan terbaru, makanan dan suplemen yang kaya isoflavon merupakan faktor diet yang aman untuk wanita peri dan pasca menopause dan pasien endometriosis [99,172].

Menurut pendapat kami, terapi endometriosis berbasis alam tidak mungkin berfungsi sebagai strategi terapi eksklusif dan memberikan efek kuratif yang kuat, tetapi mereka dapat mengatasi gejala terkait endometriosis. Dikombinasikan dengan metode medis presisi yang dirancang secara individual untuk menyesuaikan kebutuhan pasien, senyawa alami dapat menjadi bagian integral dan arah utama pengembangan konsep terapi endometriosis di masa depan.

Pendanaan: Publikasi ini dibiayai bersama dalam kerangka program Kementerian Ilmu Pengetahuan dan Pendidikan Tinggi Polandia: "Regional Initiative Excellence" pada tahun 2019-2022(No. 005/RID/2018/19)", jumlah pembiayaan 12 000 000 PLN Benturan Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada benturan kepentingan.