Bagian Ⅰ: Patologi Biosintesis Aldosteron Dan Aksinya
Apr 14, 2023
Abstrak
Aldosteron memainkan peran kunci dalam sistem renin-angiotensin-aldosteron untuk mempertahankan volume cairan dan homeostasis metabolisme elektrolit. Tindakan aldosteron dimediasi oleh reseptor mineralokortikoid dan 11 -hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 (11 -HSD2). Tindakannya yang berlebihan dapat menyebabkan kerusakan jaringan pada organ target, seperti fibrosis miokard dan pembuluh darah, selain penyakit ginjal kronis, secara langsung. Tindakan aldosteron yang berlebihan juga telah dilaporkan terkait dengan ketidakseimbangan metabolisme elektrolit pada penyakit radang usus dan perkembangan penyakit paru. Aldosteronisme awalnya diklasifikasikan sebagai primer dan sekunder. Aldosteronisme primer lebih umum dan diketahui menyebabkan hipertensi sekunder dan kerusakan kardiovaskular selanjutnya. Aldosteronisme primer juga dibagi menjadi subtipe yang berbeda, dengan adenoma penghasil aldosteron menjadi yang paling umum dan merupakan mayoritas aldosteronisme primer unilateral. Aldosteronisme bilateral didominasi oleh hiperplasia penghasil aldosteron difus dan nodul atau nodul penghasil aldosteron kecil sebagai subtipe utama. Semua lesi penghasil aldosteron ini telah dilaporkan memiliki mutasi somatik termasuk KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, dan ATP2B3, yang semuanya terkait dengan produksi aldosteron yang berlebihan. Di antara mutasi di atas, mutasi somatik pada KCNJ5 paling sering terjadi pada adenoma penghasil aldosteron dan sebagian besar terdiri dari sel bening dengan ekspresi aldosteron sintase yang melimpah. Sebaliknya, mutasi cacna1d pada nodul penghasil aldosteron atau nodul penghasil aldosteron sering ditemukan tidak hanya pada pasien dengan hiperaldosteronisme primer tetapi juga di daerah glomerulus kelenjar adrenal normal, yang pada akhirnya dapat menyebabkan produksi aldosteron otonom yang menghasilkan produksi aldosteron primer yang normal atau tampak. hiperaldosteronisme, tetapi detailnya masih belum jelas.
Kata kunci
aldosteron; 11 -hidroksisteroid dehidrogenase; reseptor mineralokortikoid; patologi; aldosteronisme primer;Ekstrak cistanche.
Klik di sini untuk membeliSuplemen cistanche
Perkenalan
Aldosteron adalah komponen kunci dari sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), menjaga homeostasis volume cairan dan metabolisme elektrolit (Laragh et al. 1972, Laragh dan Sealey 2011, Patel et al. 2017), dan diproduksi di adrenal zona glomerulus (ZG) dari korteks. Aldosteron dapat mengikat reseptor mineralokortikoid (MR) dan mengatur reabsorpsi air, natrium, dan kalium (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Namun, MR dapat diaktifkan tidak hanya oleh mineralokortikoid seperti aldosteron tetapi juga oleh glukokortikoid, termasuk kortisol dan kortikosteron, karena keduanya memiliki afinitas pengikatan yang mirip dengan MR (Krozowski dan Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard dan Funder 1987). Dengan demikian, 11 -hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2 (11 -HSD2) memainkan peran kunci dalam memberikan spesifisitas mineralokortikoid melalui degradasi kortisol in situ atau konversi kortisol menjadi kortison, dan enzim ini memiliki sedikit afinitas pengikatan untuk MR dan , seperti yang dilaporkan oleh kelompok kami, co-localizes dengan MR di hampir semua jaringan manusia (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Selain itu, aldosteron telah dilaporkan mempengaruhi fungsi banyak organ selain ginjal, termasuk jaringan jantung, otot polos pembuluh darah, usus besar, kelenjar lakrimal, kelenjar keringat, dan epitel bronkial, dan memiliki efek merusak atau kompensasi pada organ tersebut. .
Overproduksi otonom aldosteron atau aldosteronisme primer (PA) umumnya dikaitkan dengan mutasi somatik pada gen termasuk subfamili saluran penyearah internal kalium anggota J 5 (KCNJ5), subunit saluran tegangan-gated kalsium 1D (CACNA1D), ATPase Na plus / K plus subunit transportasi 1 (ATP1A1), dan membran plasma ATPase Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) saling terkait (Zennaro et al., 2017). Selain itu, mutasi somatik ini sering terdeteksi pada adenoma penghasil aldosteron (APA) unilateral atau bilateral, mikrosfer penghasil aldosteron (APM), dan nodul penghasil aldosteron (APN), yang semuanya dapat menyebabkan tekanan darah normal atau PA yang signifikan secara klinis. , meskipun detailnya masih belum diketahui. Oleh karena itu, sangat penting untuk menyoroti poin-poin berikut pada saat ini; 1. aldosteron bekerja di berbagai jaringan dan memainkan peran kunci dalam patologinya; dan 2. PA adalah kondisi umum yang harus dideteksi dan diobati pada tahap klinis awal untuk menghindari kerusakan organ yang segera dan membandel. Oleh karena itu, artikel ini memberikan ulasan tentang patofisiologi biosintesis aldosteron dan perannya serta patologi PA.
Peran fisiologis aldosteron dalam sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
RAAS memainkan peran kunci dalam pengaturan volume ekstraseluler, keseimbangan natrium-kalium, dan nada sistem vaskular dalam keadaan fisiologis manusia. Langkah pertama dalam RAAS adalah sintesis angiotensinogen di hati. Angiotensinogen selanjutnya diubah menjadi angiotensin (Ang) I melalui aktivasi renin, yang diatur oleh reseptor tekanan ginjal dan transpor natrium klorida (NaCl) di aparatus paraseluler glomerulus ke makula padat. Dengan demikian, perubahan tekanan darah dan keseimbangan elektrolit dapat menyebabkan peningkatan produksi renin, selanjutnya mengkatalisasi konversi angiotensinogen menjadi Ang I sebagai langkah pembatas laju dalam sistem. Ang I kemudian diubah menjadi Ang II melalui angiotensin-converting enzyme (ACE), dan ACE dilepaskan secara luas dari sel endotel atau sel lain. ACE-2 telah dilaporkan mengubah Ang II menjadi isoform lain dari peptida RAAS Ang-(1- 7), yang melemahkan Ang II dan dianggap sebagai produk degradasi Ang II. Ang II berikatan dengan reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1R) di adrenokortikal ZG, yang selanjutnya mengarah pada fasilitasi biosintesis aldosteron. AT2R dianggap sebagai isoform lain yang memusuhi AT1R untuk menurunkan tekanan darah. Dengan demikian, peningkatan aldosteron yang distimulasi AT1R adalah faktor dominan utama dalam RAAS, berkontribusi pada pengaturan sistemik natrium dan volume cairan, serta ekskresi kalium ginjal. Aldosteron juga berikatan dengan reseptor mineralokortikoid (MR) dan meningkatkan aktivitas saluran tubulointerstitial Na plus (ENaC), saluran tubulointerstitial K plus, dan membran plasma Na plus /K plus -ATPase. Selain itu, air mengikuti pergerakan lintas sel Na+ dan menjaga keseimbangan volume cairan tubuh.
Herba Cistanche
Biosintesis aldosteron dalam ZG adrenokortikal
Dalam ZG adrenokortikal, pengikatan Ang II ke AT1R diikuti oleh produksi inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG) setelah aktivasi fosfolipase C (PLC) spesifik inositol. IP3 yang teraktivasi mengarah pada peningkatan sementara kadar kalsium intraseluler, yang pada gilirannya mengaktifkan protein kinase (CaMK) yang bergantung pada kalsium/kalmodulin dan pada akhirnya mendorong ekspresi biosintesis aldosteron dalam ZG adrenal normal dengan mengaktifkan pengikatan elemen respons cAMP (CREB). Kedua faktor ini meningkatkan aktivasi Ca sitoplasma dan DAG dari protein kinase C (PKC), yang bekerja pada protein kinase D (PKD) untuk mengaktifkan CREB untuk merangsang transkripsi protein pengatur akut (StAR) steroidogenik, yang pada gilirannya meningkatkan level ekspresi CYP11B2 (Gambar 1).
Seperti kortikosteroid lainnya, kolesterol adalah prekursor aldosteron dan kemudian diubah menjadi pregnenolon (CYP11A1) setelah aktivasi oleh pembelahan rantai samping sitokrom P450. Pregnenolon kemudian diubah menjadi progesteron oleh 3 -hidroksisteroid dehidrogenase (3 - HSD). 21-hidroksilase (CYP21A2) mengkatalisis konversi progesteron menjadi deoksikortikosteron dan aldosteron sintase (CYP11B2) akhirnya mengkatalisasi konversinya menjadi aldosteron. Di sisi lain, kortisol diproduksi di zona fasikulat (ZF) melalui kaskade berbagai enzim penghasil hormon yang distimulasi oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH). Enzim yang terlibat dalam konversi kolesterol menjadi 11-deoksikortisol meliputi CYP11A1, 17- -hidroksilase/17,20 liase (CYP17A1), dan HSD3B. Kortisol pada akhirnya dibiosintesis di bawah aktivasi 11 -hidroksilase (CYP11B1) (Gambar 1).
Lesi kelenjar adrenal normal yang menghasilkan aldosteron
Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa pada sebagian besar adrenal manusia normal, aldosteron tidak harus diproduksi secara difus, melainkan dalam ZG dalam bentuk mikronodul penghasil aldosteron (APM), sebelumnya dikenal sebagai kluster sel penghasil aldosteron (APCC). didefinisikan sebagai sel ZG positif CYP11B2-di bawah selubung adrenal, yang biasanya berdiameter maksimum kurang dari 10 mm dan hanya dapat diidentifikasi oleh imunoreaktivitas CYP11B1 atau CYP17A1 yang tidak ada dalam APM ini. Berbeda dengan CYP11B2 yang dijelaskan di atas, enzim steroidogenik utama termasuk CYP17A1 dan CYP11B1 secara luas diekspresikan dalam zona fasciculata (ZF) normal. Selain itu, kami baru-baru ini melaporkan bahwa jumlah APM pada ZG normal meningkat seiring bertambahnya usia. Namun, karena jumlah APM meningkat, jumlah total wilayah positif2-CYP11B di APM juga menunjukkan korelasi negatif yang signifikan dengan usia. Secara bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa APM independen-RAAS dengan produksi aldosteron yang lebih otonom dan kurang fisiologis dianggap terkait dengan penuaan, sedangkan produksi aldosteron nodal fokal atau lokal di ZG juga dapat dianggap mewakili perubahan penuaan pada korteks adrenal. Kami akan membahas masalah ini nanti dalam makalah ini.
Cistanche standar
11 -Hidroksisteroid Dehidrogenase Tipe 2 (11 -HSD2)
11 -HSD memediasi aksi aldosteron dalam jaringan manusia
Seperti disebutkan di atas, aldosteron bertindak dengan mengikat MR di ginjal, usus besar, kelenjar ludah, dan organ lainnya. Namun, hasil studi in vitro awal menunjukkan bahwa MR juga memiliki afinitas yang sama terhadap glukokortikoid (misalnya, kortisol dan kortikosteron). Oleh karena itu, tergoda untuk berspekulasi bahwa dalam kondisi fisiologis di mana kortisol serum jauh lebih tinggi daripada aldosteron, MR dapat terus ditempati oleh kortisol dan efek spesifik aldosteron tidak mungkin terjadi pada manusia. Namun, temuan yang dilaporkan selanjutnya menunjukkan bahwa MR diaktifkan secara selektif oleh kadar aldosteron picomolar di unit ginjal distal in vivo, tetapi tidak oleh kadar kortisol nanomolar yang lebih tinggi. Dengan demikian, perbedaan dalam afinitas pengikatan aldosteron dan kortisol untuk MR in vivo dan studi in vitro memberikan pertanyaan yang menarik namun membingungkan tentang mekanisme kerja aldosteron. Sejumlah hipotesis menarik telah diajukan secara historis untuk menjelaskan perbedaan besar antara temuan in vitro dan in vivo yang disebutkan di atas. Misalnya, aldosteron telah diusulkan untuk melintasi membran sel dengan cara yang lebih spesifik daripada kortisol, atau beberapa mekanisme yang tidak diketahui mungkin ada untuk mengubah konsentrasi intraseluler kedua hormon (aldosteron dan kortisol). Perbedaan yang agak misterius ini akhirnya diselesaikan dengan studi klinis terperinci tentang penyakit langka. Kurangnya konversi dari kortisol menjadi kortison telah dilaporkan dalam literatur klinis. Kelainan genetik langka ini, juga dikenal sebagai sindrom kelebihan mineralokortikoid, dilaporkan pada anak-anak yang menunjukkan hipertensi, retensi natrium, kehilangan kalium, dan penekanan aktivitas renin plasma meskipun kadar mineralokortikoid tidak terdeteksi. Analisis selanjutnya mengungkapkan bahwa kortisol itu sendiri bertindak sebagai mineralokortikoid pada pasien ini. Selanjutnya, dilaporkan bahwa penghambatan deksametason pada kortisol endogen membalikkan berbagai gejala akibat overdosis mineralokortikoid, dan gejala ini pulih bahkan setelah penghentian pengobatan deksametason. mekanisme misterius kelainan genetik yang langka namun unik ini akhirnya diklarifikasi pada akhir 1980-an dengan mempelajari aktivitas 11 -hidroksisteroid dehidrogenase (11 -HSD) dan status enzim ini, afinitas tak terikat MR dalam berbagai aldosteron jaringan target mendefinisikan spesifisitas aldosteron in vivo. Di ginjal, 11 -HSD mengkatalisasi kortisol dan kortikosteron menjadi kortison dan 11 -dehidrokortison, keduanya tidak memiliki kapasitas pengikatan ke MR. Hanya aldosteron, yang tidak dikatalisis oleh 11 -HSD, yang dapat mengikat MR dan akhirnya menghasilkan spesifisitas hormon dalam jaringan target in vivo.
Isozim 11 -HSD: tipe 1 dan tipe 2
Namun, dengan ditemukannya peran potensial enzim 11 -HSD dalam kerja mineralokortikoid, beberapa temuan yang bertentangan atau tidak konsisten juga telah dilaporkan. Misalnya, 11 -HSD biasanya diekspresikan di hati, tetapi hati itu sendiri tidak memiliki MR di kedua jenis sel tersebut. selain itu, 11 -HSD tidak serta merta melokalisasi dengan MR di unit ginjal distal. Hasil di atas menunjukkan bahwa 11 -HSD mungkin ada sebagai isozim. Studi lanjutan juga mengungkapkan adanya isozim atau isoform baru yang disebut 11 hsd tipe 2 (11 - HSD2) selain bentuk aslinya, 11 hsd tipe 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 dapat memetabolisme kortisol menjadi kortison dan tidak pernah dapat bersaing dengan Mr. yang mengikat aldosteron dan di atasnya 11 - HSD1 dapat menonaktifkan konversi kortisol menjadi kortisol aktif. 11 - HSD1 didistribusikan secara luas di jaringan manusia, seperti hati, sistem pembuluh darah, jaringan adiposa, ovarium, testis, dan otak. Selanjutnya, kami menggunakan analisis imunohistokimia ganda dan/atau imunohistokimia menggunakan serangkaian bagian jaringan cermin untuk menunjukkan bahwa 11 -HSD2 melokalisasi secara khusus dengan MR di hampir semua jaringan target aldosteron, termasuk ginjal, jaringan jantung, otot polos pembuluh darah, usus besar, kelenjar lakrimal, kelenjar keringat, epitel bronkial, dan jaringan lainnya. Kami kemudian menunjukkan bahwa 11 -HSD2 memainkan peran kunci tidak hanya dalam aksi fisiologis dan patofisiologi aldosteron dalam organ manusia ini. Pada bagian selanjutnya, kita akan membahas lebih lanjut peran patofisiologi dari regulasi lokal aldosteron yang sangat menarik ini.
efek manfaat Cistanche
Patologi Tindakan Aldosteron
Tindakan aldosteron pada penyakit radang usus
Aldosteron dapat mengatur Na plus reabsorpsi dengan mengikat MR dalam sel epitel kolon. Selain itu, penyakit radang usus (IBD) termasuk kolitis ulserativa atau penyakit Crohn telah dilaporkan disertai dengan gangguan penyerapan Na+ epitel. Kolitis ulserativa ditandai dengan penyakit radang mukosa superfisial dari rektum ke usus besar, meskipun banyak pengecualian telah dilaporkan secara terus-menerus. Di sisi lain, penyakit Crohn didefinisikan sebagai peradangan transmural yang dapat mempengaruhi bagian mana pun dari saluran pencernaan dari mulut hingga anus, tidak harus terus menerus). Temuan di atas menunjukkan bahwa aldosteron mungkin terlibat dalam IBD, terutama dalam kaitannya dengan diare berat secara klinis, mengingat pentingnya aldosteron dalam pengaturan fungsi saluran pencernaan. Kami mengonfirmasi ekspresi 11 -HSD2 pada mukosa kolon normal, kolitis ulserativa, dan penyakit Crohn. Pada mukosa kolon normal, gradien ekspresi 11 -HSD2 yang jelas terdeteksi pada epitel kolon dan kripta kolon, yaitu, difusi yang lebih jelas ke permukaan mukosa. Namun, 11 -HSD2 berkurang atau bahkan tidak ada pada sel epitel permukaan yang mengelilingi lesi ulseratif parah pada kolitis ulserativa. Selain itu, kadar protein dan mRNA 11 -HSD2 tidak diekspresikan atau berkurang pada kolitis ulserativa dibandingkan dengan sel epitel kolon yang berdekatan dengan mukosa yang tidak meradang. Yang sangat penting, juga tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ekspresi 11 -HSD2 antara pasien dengan kolitis ulserativa yang menerima kortikosteroid pra operasi dan mereka yang tidak. Temuan menarik ini menunjukkan bahwa pengobatan glukokortikoid pada pasien dengan kolitis ulserativa memiliki sedikit efek pada ekspresi 11 -HSD2 dalam sel epitel kolon. Pengurangan ekspresi 11 -HSD2 pada kolitis ulserativa juga telah dilaporkan dimediasi oleh sitokin pro-inflamasi, termasuk tumor necrosis factor (TNF)- dan interleukin (IL)-1, melalui studi in vitro dan model tikus. Singkatnya, sel radang kolitis ulserativa dapat memediasi ekspresi 11 -HSD2 melalui jalur transkripsi dan translasi, yang menyebabkan penyerapan air dan Na plus yang tidak normal pada pasien, yang mengakibatkan diare yang signifikan secara klinis. Temuan di atas menjelaskan patofisiologi pasien dengan kolitis ulserativa.
