1. Gula Atau Lemak? Metabolisme Tubular Ginjal Ditinjau dalam Kesehatan Dan Penyakit

Abstrak

Ginjal adalah organ yang sangat aktif secara metabolik yang bergantung pada sel epitel khusus yang terdiri dari tubulus ginjal untuk menyerap kembali sebagian besar air dan zat terlarut yang disaring. Sebagian besar reabsorpsi ini dimediasi oleh tubulus proksimal, yang membutuhkan banyak energi untuk memfasilitasi pergerakan zat terlarut. Oleh karena itu, tubulus proksimal menggunakan oksidasi asam lemak sebagai jalur metabolisme yang disukai, dan oksidasi asam lemak menghasilkan lebih banyak adenosin trifosfat (ATP) daripada metabolisme glukosa. Setelah cedera ginjal, perubahan metabolik mengakibatkan penurunan oksidasi asam lemak dan peningkatan produksi laktat. Ulasan ini membahas perbedaan metabolisme antara segmen tubular proksimal dan distal dari unit ginjal yang sehat. Selain itu, dibahas perubahan metabolik pada cedera ginjal akut dan penyakit ginjal kronis, serta bagaimana perubahan metabolik ini mempengaruhi perbaikan tubular dan perkembangan penyakit ginjal kronis.

Kata kunci

tubulus proksimal; cedera ginjal akut; penyakit ginjal kronis; oksidasi asam lemak; cedera ginjal; metabolisme ginjal;manfaat cistanche.

Perkenalan

Ginjal menerima 25 persen curah jantung dan menyaring sekitar 180 liter air per hari tetapi hanya mengeluarkan 1 - 2 liter. Selain itu, lebih dari 1,6 kg garam disaring, tetapi hanya 3 - 20 g yang dikeluarkan. Selain glukosa dan zat terlarut tersaring lainnya, banyak energi dikeluarkan untuk mengawetkan persentase air dan garam yang begitu besar. Ginjal manusia adalah organ yang kompleks dengan kira-kira 1 juta nefron, masing-masing terdiri dari glomerulus dan selanjutnya segmen tubular. Kompartemen tubulus terdiri dari tubulus proksimal (segmen S1 yang paling dekat dengan glomerulus, S2, dan S3), kolateral Henle, tubulus kontortus distal, dan duktus pengumpul. Tubulus ginjal bertanggung jawab untuk melestarikan 99 persen air dan zat terlarut dalam filtrat glomerulus dan menjaga keseimbangan asam-basa. Persyaratan metabolik dan preferensi substrat (misalnya, glukosa dan asam lemak) bergantung pada segmen tubular tertentu.

Ginjal dapat rusak secara akut oleh iskemia, toksin, obat-obatan, dan infeksi, atau secara kronis oleh diabetes, hipertensi, glomerulonefritis, atau cedera ginjal akut yang parah. Tubulus ginjal, terutama tubulus proksimal, merupakan tempat yang rentan terhadap penyakit ginjal akut (AKI) dan penyakit ginjal kronis (CKD). Ada bukti kuat bahwa metabolisme tubular ginjal diubah pada AKI dan CKD. Bukti yang muncul menunjukkan bahwa mengoreksi beberapa perubahan metabolisme ini dapat mengurangi cedera atau mendorong pemulihan, tetapi masih ada pertanyaan tentang gangguan metabolisme mana yang adaptif dan maladaptif. Tinjauan ini akan membahas apa yang diketahui tentang metabolisme tubulus ginjal yang sehat, bagaimana metabolisme tubular diubah pada cedera ginjal, dan bagaimana perubahan metabolik memengaruhi pertanyaan yang belum terjawab tentang perbaikan tubulus dan perkembangan fibrosis interstisial tubular (ciri khas CKD).

Klik di sini untuk membeliEkstrak cistanche

Metabolisme pada Ginjal Sehat

1. Oksidasi Asam Lemak

Sel-sel utama yang bertanggung jawab atas kapasitas reabsorpsi ginjal yang besar adalah tubulus proksimal, yang mendaur ulang sekitar 70 persen zat terlarut dan air yang disaring. Untuk memfasilitasi pengangkutan air dan zat terlarut dalam jumlah besar, diperlukan pengangkut yang mengonsumsi ATP dalam jumlah besar. Mitokondria berlimpah di tubulus proksimal untuk menghasilkan ATP yang diperlukan. mirip dengan kardiomiosit yang aktif secara metabolik, tubulus proksimal bergantung pada oksidasi asam lemak (FAO) karena sumber bahan bakar ini menyediakan 106 unit ATP, sedangkan metabolisme glukosa menyediakan 36 unit ATP (Gambar 1A). Sebagian besar ginjal luar, atau korteks, terdiri dari tubulus proksimal. Konsisten dengan sejumlah besar tubulus proksimal, penelitian awal menunjukkan bahwa dua pertiga konsumsi oksigen di ginjal manusia berasal dari oksidasi asam lemak.

Gambar 1. Metabolisme pada nefron dan tubulus proksimal yang tidak terluka. (A) Segmen tubulus proksimal memiliki kapasitas glukoneogenik dan lebih memilih menggunakan oksidasi asam lemak untuk menghasilkan ATP Sebaliknya, tubulus distal tidak memiliki potensi glukoneogenik tetapi lebih siap untuk menghasilkan ATP melalui glikolisis. (B) Skema metabolisme dalam tubulus proksimal menunjukkan bahwa glukosa diambil di sisi apikal oleh transporter SGLT1/2 dan dilepaskan di sisi basal melalui CLUT1/2. Asam lemak (FA) melintasi membran plasma melalui CD36, protein pengikat asam lemak (FABP dan protein pengangkut asam lemak (FATP), diubah menjadi asetil-KoA, dan diangkut ke dalam mitokondria melalui antar-jemput karnitin yang melibatkan karnitin palmitoyl-transferase CPTla dan CPT2. Oksidasi beta asil CoA berlemak menghasilkan asetil-KoA yang memasuki siklus TCA (asam trikarboksilat). Oksidasi asetil-KoA oleh TCA menghasilkan NADH yang memasuki rantai transpor elektron (EIC) untuk menghasilkan ATP. Created with BioRen-com .

Asam lemak dapat diambil oleh tubulus ginjal terutama melalui reseptor CD36 yang diekspresikan pada membran plasma, tetapi juga melalui protein pengikat asam lemak (FABP) dan protein pengangkut asam lemak (FATP) (Gambar 1B). Selain itu, mereka dapat diproduksi oleh sintase asam lemak dalam sitoplasma dan juga oleh metabolisme fosfolipid oleh fosfolipase A2. Asam lemak rantai panjang (LCFA) seperti asam palmitat membutuhkan pengangkutan antar-jemput karnitin ke mitokondria, tempat terjadinya oksidasi dan produksi ATP. Antar-jemput karnitin terdiri dari karnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1) yang terletak di membran luar mitokondria, yang mengubah lipid asil KoA menjadi asilkarnitin rantai panjang, memungkinkan pergerakan ke matriks mitokondria. Enzim carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) kemudian menyusun kembali asil KoA, yang mengalami oksidasi-- di mitokondria. Koenzim asetil a yang disintesis memasuki siklus asam trikarboksilat (TCA) dan teroksidasi, yang menyebabkan reduksi NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) dan FAD (flavin adenine dinucleotide) masing-masing menjadi NADH dan FADH. NADH dan FADH kemudian memasuki transpor elektron rantai (ETC) dan menyediakan elektron untuk menghasilkan gradien elektrokimia yang mengarah ke produksi ATP.

CPT1 dianggap sebagai enzim pembatas laju dalam oksidasi asam lemak. ada tiga isoform CPT1 (a, b, dan c), CPT1a sangat diekspresikan di ginjal, hati, dan organ lainnya, sedangkan CPT1b sebagian besar diekspresikan di otot rangka, jantung, dan jaringan adiposa, dan CPT1c terlokalisasi di otak dan testis. Studi transkriptom sel tunggal baru-baru ini pada tikus dewasa dan ginjal manusia mengkonfirmasi dominasi isoform CPT1a dan ekspresi umumnya di ginjal. CPT1 diperlukan untuk impor mitokondria LCFA tetapi tidak untuk asam lemak rantai menengah (MCFA). Berdasarkan studi pelabelan isotop, ginjal tikus perfusi mampu mengambil LCFA (palmitate) dan MCFA (octanoate). Asam lemak rantai sangat panjang (VLCFA) dapat dioksidasi oleh peroksisom, tetapi organel ini tidak memiliki enzim rantai pernapasan sehingga tidak dapat menghasilkan ATP. Sebaliknya, produk oksidasi peroksisomal dapat diangkut ke mitokondria untuk oksidasi lebih lanjut menjadi asetil koenzim a dan produksi ATP melalui ETC. Kepadatan peroksisom tertinggi di ginjal terletak di tubulus proksimal, menunjukkan bahwa oksidasi asam lemak tubulus proksimal (FAO) dapat dimediasi oleh mitokondria dan peroksisom. Oksidasi peroksisomal dari asam lemak rantai panjang seperti asam palmitat dapat mengkompensasi gangguan oksidasi mitokondria, yang memiliki implikasi penting untuk cedera ginjal. Meskipun semua segmen tubulus ginjal mampu mengoksidasi asam lemak, laju oksidasi tampaknya berhubungan langsung dengan kandungan mitokondria, yang terbesar pada segmen tubulus proksimal dan segmen tubulus distal. Mengingat terbatasnya kemampuan tubulus proksimal yang sehat untuk memetabolisme glukosa, FAO adalah substrat energi pilihan untuk segmen tubulus ini.

Suplemen cistanche

2. Metabolisme Glukosa

FAO mungkin merupakan substrat energi pilihan untuk tubulus proksimal, tetapi ginjal adalah organ penting untuk reabsorpsi, produksi, dan pemanfaatan glukosa. Sebagian besar glukosa yang disaring, dengan total 180 g per hari, diperoleh kembali oleh salah satu dari dua cotransporter glukosa yang bergantung pada natrium (SGLT) yang terletak di permukaan apikal tubulus proksimal. SGLT2 adalah protein transporter volume tinggi dengan afinitas rendah yang terletak terutama di segmen S1 dan S2 tubulus proksimal. SGLT2 memasangkan transportasi natrium dan glukosa dalam rasio 1:1 dan menyerap kembali hingga 90 persen glukosa yang disaring. Sebaliknya, SGLT1 adalah protein transporter volume rendah berafinitas tinggi yang terletak di segmen S3 tubulus proksimal yang mengangkut natrium dan glukosa dalam rasio 2:1. Dalam beberapa tahun terakhir, SGLT2 telah mendapat perhatian sebagai target banyak obat (misalnya, empagliflozin dan dapagliflozin) yang bersifat nefroprotektif dan kardioprotektif bahkan pada pasien tanpa diabetes. Mekanisme perlindungan yang dimediasi SGLT2-terhadap CKD dan gagal jantung berada di luar cakupan ulasan ini, tetapi menekankan pentingnya penanganan glukosa ginjal.

Sejumlah besar glukosa memasuki tubulus proksimal, tetapi seperti yang dijelaskan sebelumnya, sedikit glukosa dimetabolisme di tubulus proksimal yang tidak rusak. Sebaliknya, keluarga GLUT dari protein transporter yang difasilitasi terletak pada membran basolateral dan memungkinkan glukosa untuk bergerak menuruni gradien konsentrasi kembali ke sirkulasi. GLUT2 adalah transporter yang ditemukan di segmen tubulus proksimal S1 dan S2 yang cocok dengan volume tinggi, rendah fluks glukosa afinitas yang diprakarsai oleh SGLT2 pada permukaan apikal. Demikian pula, GLUT1 menyediakan jalur keluar untuk glukosa melalui SGLT1 ke segmen S3. Dengan demikian, tubulus proksimal bergantung terutama pada FAO untuk energi, tetapi fluks glukosa yang substansial terjadi di sel-sel ini, dan gangguan pergerakan glukosa ini telah digunakan untuk mengobati CKD dan gagal jantung.

Ginjal dan hati adalah satu-satunya dua organ yang mampu melepaskan glukosa ke dalam sirkulasi, karena jaringan lain kekurangan glukosa 6-fosfatase, yang diperlukan untuk pembentukan glukosa-6-fosfat. Glukosa dapat diproduksi baik dengan glikogenolisis atau dengan glukoneogenesis. Glikogen dipecah menjadi glukosa-6-fosfat dalam glikogenolisis, tetapi ginjal tidak memiliki simpanan glikogen yang signifikan. Dalam glukoneogenesis, substrat seperti laktat, gliserol, alanin, dan glutamin dapat menyebabkan produksi glukosa-6-fosfat. Di ginjal, penelitian telah menunjukkan bahwa laktat adalah prekursor utama glukoneogenesis. Studi awal yang mengukur konsentrasi glukosa arteri dan vena ginjal tidak menemukan banyak variasi glukosa bersih di ginjal. Namun, penelitian menggunakan glukosa berlabel isotop menunjukkan bahwa ginjal memproduksi dan memetabolisme sejumlah besar glukosa. Metode serupa pada manusia menunjukkan bahwa ginjal menyumbang sekitar 25 persen dari semua glukosa yang dilepaskan ke sirkulasi. Pada pasien diabetes, terdapat bukti bahwa glukoneogenesis diregulasi lebih lanjut melalui ginjal dan hati. Hasil ini menunjukkan bahwa glukoneogenesis ginjal mungkin berhubungan dengan hiperglikemia pada pasien diabetes. Pada pasien diabetes dengan penyakit ginjal kronis, hilangnya aktivitas glukoneogenik ginjal dapat menyebabkan episode hipoglikemik dan berkurangnya klirens insulin karena gangguan fungsi ginjal.

Herba Cistanche

Ginjal memproduksi dan mengkonsumsi glukosa, tetapi aktivitas ini secara ketat dibagi menjadi tipe sel tubulus tertentu. Glukoneogenesis dibatasi pada tubulus proksimal yang mengekspresikan enzim kunci yang diperlukan untuk proses ini: glukosa-6-fosfatase, fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK), dan fruktosa-1,6 -difosfatase (Gambar 2). Sebaliknya, pada ginjal yang sehat, pemanfaatan glukosa sebagai bahan bakar metabolik terbatas pada tubulus distal. Glikolisis adalah konversi metabolisme glukosa menjadi piruvat, yang selanjutnya dapat dioksidasi atau dimetabolisme menjadi laktat melalui siklus TCA. Enzim glikolitik seperti heksokinase, fosfofruktokinase, dan piruvat kinase paling tinggi diekspresikan dalam tubulus asenden kasar, distal, dan tubulus pengumpul. Konsisten dengan tingkat ekspresi enzim, oksidasi glukosa dan glukoneogenesis ATP secara signifikan lebih rendah pada tubulus proksimal tikus mikrodiseksi daripada di segmen tubular distal. Studi telah menunjukkan bahwa tubulus distal dapat memetabolisme glukosa menjadi laktat bahkan dalam kondisi aerobik, dan kemampuan ini sangat ditingkatkan oleh aksi antimisin A, yang mencegah respirasi oksidatif. Sebaliknya, pada tubulus proksimal tikus mikrodiseksi, glukosa menghasilkan sedikit laktat, dan antimisin A gagal menginduksi peningkatan laktat, menunjukkan bahwa tubulus proksimal yang sehat memiliki kemampuan terbatas untuk memetabolisme glukosa menjadi laktat. Dengan demikian, glukosa diproduksi oleh tubulus proksimal melalui glukoneogenesis, sedangkan segmen unit ginjal distal dimetabolisme melalui glikolisis.

Gambar 2. Metabolisme dan produksi glukosa di tubulus ginjal. Glukosa dimetabolisme menjadi glukosa-6-fosfat yang dapat masuk ke jalur pentosa fosfat atau dimetabolisme menjadi piruvat (glikolisis). Enzim kunci yang diperlukan untuk glikolisis tercantum dalam warna merah, dan enzim ini sebagian besar diekspresikan dalam tubulus distal ginjal. Piruvat dapat diubah menjadi laktat (glikolisis anaerobik) atau memasuki mitokondria di mana piruvat diubah menjadi asetil-KoA oleh piruvat dehidrogenase (PDH) dan dioksidasi oleh siklus asam trikarboksilat (TCA). Enzim yang terkait dengan glukoneogenesis ditunjukkan dengan warna biru dan ekspresinya di ginjal terbatas pada tubulus proksimal. Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), piruvat dehidrogenase kinase (PDK). Dibuat dengan BioRender.com.

3. Metabolisme Asam Amino

Hampir 70 g per hari asam amino bebas disaring oleh glomerulus dan reabsorpsinya dari lumen terutama dimediasi oleh tubulus proksimal. Asam amino diserap ke dalam tubulus ginjal melalui difusi, difusi terfasilitasi, dan transpor aktif yang bergantung pada natrium. Protein transporter asam amino sangat diekspresikan pada brush border lumen tubulus proksimal, tetapi protein transporter asam amino basolateral juga menyerap kembali asam amino untuk fungsi tertentu. Seperti disebutkan di atas, beberapa asam amino yang diserap kembali ini dapat bertindak sebagai substrat untuk sikloisomerisasi. Selain itu, asam amino dapat memasuki siklus TCA dan teroksidasi pada titik yang berbeda. Asam amino rantai cabang (BCAA), yang terdiri dari leusin, valin, dan isoleusin, juga merupakan sumber energi yang penting. BCAA menjalani metabolisme transaminase awal oleh branched-chain aminotransferase (BCAT) untuk membentuk asam keto rantai cabang, yang kemudian didekarboksilasi secara oksidatif oleh kompleks rantai cabang -keto acid dehydrogenase (BCKDH). Metabolit BCAA memasuki siklus TCA sebagai asetil koenzim a atau suksinil Metabolit BCAA memasuki siklus TCA dalam bentuk asetil koenzim a atau suksinil koenzim a, di mana mereka mengalami oksidasi. bCAT dan BCKDH diekspresikan dan aktif di ginjal, di mana fluks oksidatif BCAA lebih tinggi daripada di jaringan lain kecuali jantung dan lemak coklat. Diperkirakan sekitar 8-13 persen metabolisme BCAA manusia terjadi di ginjal.

Metabolisme asam amino tertentu memfasilitasi fungsi biologis lain yang tidak bergantung pada produksi energi, seperti peran metabolisme glutamin dalam homeostasis asam/basa. Glutamin dapat dimetabolisme oleh tubulus proksimal menjadi glutamat, yang pada gilirannya diubah menjadi perantara siklus TCA -ketoglutarat. Reaksi ini juga menghasilkan amonia, beberapa di antaranya masuk ke urin melalui penukar natrium-hidrogen-3 (NHE3), dan bikarbonat, yang diserap kembali ke dalam sirkulasi melalui basolateral sodium-coupled bicarbonate cotransporter, isomer 1A (NBCe{{ 6}}A). Selama asidosis, metabolisme tubulus ginjal proksimal glutamin untuk menghasilkan amonia dan daur ulang bikarbonat diregulasi untuk membantu mempertahankan homeostasis asam/basa. Ini dicapai dengan meningkatkan glutaminase (enzim yang mengkatalisis metabolisme glutamin) dan dengan meningkatkan ekspresi protein pengangkut glutamin basolateral untuk meningkatkan penyerapan ke dalam tubulus proksimal. Metabolisme asam amino lain juga berkontribusi pada aksi amonia dan reabsorpsi bikarbonat, tetapi glutamin adalah sumber utamanya.

Cistanche standar

Ginjal adalah situs penting untuk metabolisme asam amino lainnya dan memainkan peran biologis yang penting. Citrulline diproduksi oleh enterosit usus kecil, diserap terutama oleh ginjal, dan dimetabolisme menjadi arginin. Arginin adalah prekursor oksida nitrat (NO), yang penting untuk fungsi endotel dan pengaturan aliran darah, serta efek lainnya (respons imun, sintesis protein). Ginjal juga mengubah fenilalanin menjadi tirosin melalui fenilalanin hidroksilase, yang diekspresikan di ginjal dan hati. Tirosin memainkan peran penting dalam produksi neurotransmiter dan hormon tiroid, dan konversi fenilalanin menjadi tirosin berkurang hingga 50 persen pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir dibandingkan dengan fungsi ginjal normal. Ini bukan satu-satunya contoh pentingnya metabolisme asam amino ginjal, yang telah ditinjau lebih luas oleh orang lain. Meskipun glukosa dan asam lemak mungkin merupakan sumber energi yang lebih penting untuk ginjal yang sehat, metabolisme asam amino ginjal memainkan peran integral dalam homeostasis intra-organisme.

Referensi

1. Marton, A.; Kaneko, T.; Kovalik, J.-P.; Yasui, A.; Nishiyama, A.; Kitada, K.; Titze, J. Perlindungan organ oleh inhibitor SGLT2: Peran energi metabolik dan konservasi air. Nat. Pendeta Nephrol. 2021, 17, 65–77.

2. Simon, N.; Hertig, A. Perubahan Oksidasi Asam Lemak pada Sel Epitel Tubular: Dari Cedera Ginjal Akut menjadi Fibrogenesis Ginjal. Depan. Kedokteran (Lausanne) 2015, 2, 52.

3. Nieth, H.; Schollmeyer, P. Substrat-pemanfaatan Ginjal Manusia. Nat. Bio Sel. 1966, 209, 1244–1245.

4. Trimble, ME Long Chain Fatty Acid Transport oleh Perfusi Ginjal Tikus. Pers Darah Ginjal. Res. 1982, 5, 136–142.

5. Susztak, K.; Ciccone, E.; McCue, P.; Sharma, K.; Böttinger, EP Multiple Metabolic Hits Bertemu di CD36 sebagai Mediator Baru Apoptosis Epitel Tubular pada Nefropati Diabetik. PLoS Med. 2005, 2, e45.

6.Murea, M.; Freedman, BI; Taman, JS; Antinozzi, PA; Elbein, SC; Ma, L. Lipotoksisitas pada Nefropati Diabetik: Peran Potensial Oksidasi Asam Lemak. Klinik. Selai. Soc. Nefrol. 2010, 5, 2373–2379.

7. Gai, Z.; Wang, T.; Visentin, M.; Kullak-Ublick, GA; Fu, X.; Wang, Z. Akumulasi Lipid dan Penyakit Ginjal Kronis. Nutrisi 2019, 11, 722.

8. Houten, SM; Violante, S.; Ventura, FV; Wanders, RJ Biokimia dan Fisiologi Asam Lemak Mitokondria be-ta-Oksidasi dan Gangguan Genetiknya. Tahun. Pendeta Physiol. 2016, 78, 23–44.

9. Szeto, HH Pendekatan Farmakologis untuk Meningkatkan Fungsi Mitokondria pada AKI dan CKD. Selai. Soc. Nefrol. 2017, 28, 2856–2865.

10. Wu, H.; Uchimura, K.; Donnelly, EL; Kirita, Y.; Morris, SA; Humphreys, Analisis Komparatif BD dan Penyempurnaan Diferensiasi Organoid Ginjal Berasal PSC Manusia dengan Transkriptomik Sel Tunggal. Sel Punca Sel 2018, 23, 869–881.

11. Ransick, A.; Lindström, TIDAK; Liu, J.; Zhu, Q.; Guo, J.-J.; Alvarado, GF; Kim, AD; Hitam, HG; Kim, J.; McMahon, Profiling Sel Tunggal AP Mengungkap Jenis Kelamin, Silsilah, dan Keanekaragaman Daerah di Ginjal Tikus. Dev. Sel 2019, 51, 399–413.e7.

12. Trimble, ME Serapan dan pemanfaatan asam lemak rantai panjang dan rantai sedang oleh perfusi ginjal tikus. Int. J. Biochem. 1980, 12, 173–176.

13. Vasko, R. Peroksisom dan Cedera Ginjal. Antioksidan. Sinyal Redoks. 2016, 25, 217–231.

14. Le Hir, M.; Dubach, UC Oksidasi beta peroksisomal dan mitokondria pada ginjal tikus: Distribusi lemak asil-koenzim A oksidase dan aktivitas 3-hidroksi asil-koenzim A dehidrogenase di sepanjang nefron. J. Histochem. Cyto-chem. 1982, 30, 441–444.

15. Litwin, JA; Volkl, A.; Müller-Höcker, J.; Fahimi, HD Immunocytochemical demonstrasi enzim peroxisomal dalam biopsi ginjal manusia. Lengkungan Virchow. Patol Sel B. Termasuk Mol. Patol. 1987, 54, 207–213.

16. Violante, S.; Achetib, N.; Van Roermund, CWT; Hagen, J.; Dodatko, T.; Vaz, FM; Waterham, SDM; Chen, H.; Baes, M.; Yu, C.; et al. Peroksisom dapat mengoksidasi asam lemak rantai sedang dan panjang melalui jalur yang melibatkan ABCD3 dan HSD17B4. FASEB J. 2019, 33, 4355–4364.

17. Subramanya, AR; Ellison, DH Distal Tubulus Berbelit-belit. Klinik. Selai. Soc. Nefrol. 2014, 9, 2147–2163.

18. Guder, WG; Wagner, S.; Wirthensohn, G. Bahan bakar metabolik di sepanjang nefron: Jalur dan mekanisme interaksi intraseluler. Ginjal Int. 1986, 29, 41–45.

19. Wright, EM; Hirayama, BA; Loo, DF Transportasi gula aktif dalam kesehatan dan penyakit. J.Magang. Kedokteran 2007, 261, 32–43.

20. Aronson, PS; Sacktor, B. Pengangkutan d-glukosa dengan membran batas sikat yang diisolasi dari korteks ginjal. Biochim. Biofisika. Biomembran Acta (BBA). 1974, 356, 231–243.

21. Barfuss, DW; Schäfer, JA Perbedaan transportasi glukosa aktif dan pasif sepanjang nefron proksimal. Saya. J. Physiol. Fisik. 1981, 241, F322–F332.

22. Turner, RJ; Morán, A. Heterogenitas situs transportasi D-glukosa yang bergantung pada natrium di sepanjang tubulus proksimal: Bukti dari studi vesikel. Saya. J. Physiol. Fisik. 1982, 242, F406–F414.

23. Turner, RJ; Moran, A. Studi lebih lanjut tentang heterogenitas transpor D-glukosa tubular brush border membran proksimal. J.Membr. Biol. 1982, 70, 37–45.

24. Quamme, GA; Freeman, HJ Bukti untuk sistem transpor D-glukosa yang bergantung pada natrium dengan afinitas tinggi di ginjal. Saya. J. Physiol. Fisik. 1987, 253, F151–F157.

25. Lee, WS; Kanai, Y.; Sumur, RG; Hediger, MA Kotransporter Na+/glukosa dengan afinitas tinggi. Evaluasi ulang fungsi dan distribusi ekspresi. J.Biol. kimia 1994, 269, 12032–12039.

26. Pengemas, M.; Anker, SD; Butler, J.; Filippatos, G.; Pocock, SJ; Carson, P.; Januzzi, J.; Verma, S.; Tsutsui, H.; Brueckmann, M.; et al. Hasil Kardiovaskular dan Ginjal dengan Empaglifflozin pada Gagal Jantung. N.Engl. J.Med. 2020, 383, 1413–1424.

27. Heerspink, HJL; Stefansson, BV; Correa-Rotter, R.; Chertow, GM; Greene, T.; Hou, F.-F.; Mann, JF; McMurray, JJ; Lindberg, M.; Rossing, P.; et al. Dapagliflflozin pada Pasien dengan Penyakit Ginjal Kronis. N.Engl. J.Med. 2020, 383, 1436–1446.

28. Dominguez, JH; Kamp, K.; Maianu, L.; Garvey, WT Pengangkut glukosa tubulus proksimal tikus: Ekspresi diferensial dan distribusi subselular. Saya. J. Physiol. Fisik. 1992, 262, F807–F812.

29. Thorens, B.; Lodish, HF; Brown, D. Lokalisasi diferensial dari dua isoform transporter glukosa pada ginjal tikus. Saya. J. Physiol. Fisik. 1990, 259, C286–C294.

30. Stumvoll, M.; Meyer, C.; Mitrakou, A.; Nadkarni, V.; Gerich, JE Produksi dan pemanfaatan glukosa ginjal: Aspek baru pada manusia. Diabetologia 1997, 40, 749–757.

31. Meyer, C.; Stumvoll, M.; Dostou, J.; Welle, S.; Haymond, M.; Gerich, J. Pertukaran substrat ginjal dan glukoneogenesis pada manusia postabsorptive normal. Saya. J. Physiol. Metab. 2002, 282, E428–E434.

32. Cersosimo, E.; Judd, RL; Miles, JM Insulin regulasi metabolisme glukosa ginjal pada anjing sadar. J.Clin. Selidiki. 1994, 93, 2584–2589.

33. Stumvoll, M.; Chintalapudi, U.; Perriello, G.; Welle, S.; Gutierrez, O.; Gerich, J. Serapan dan pelepasan glukosa oleh ginjal manusia. Tingkat postabsorptive dan tanggapan terhadap epinefrin. J.Clin. Selidiki. 1995, 96, 2528–2533.

34. Meyer, C.; Woerle, HJ; Dostou, JM; Nah, SL; Gerich, JE Metabolisme glukosa ginjal, hati, dan otot yang abnormal setelah konsumsi glukosa pada diabetes tipe 2. Saya. J. Physiol. Metab. 2004, 287, E1049–E1056.

35. Lee, JB Peterhm Pengaruh ketegangan oksigen pada metabolisme glukosa di korteks ginjal kelinci dan medula. Saya. J. Physiol. Isi 1969, 217, 1464–1471.

36. Lee, JB; Vance, VK; Cahill, GF Metabolisme C14-substrat berlabel oleh korteks dan medula ginjal kelinci. Saya. J. Physiol. Isi 1962, 203, 27–36.

37. Burch, HB; Narin, RG; Chu, C.; Fagioli, S.; Choi, S.; McCarthy, W.; Lowry, OH Distribusi sepanjang nefron tikus dari tiga enzim glukoneogenesis pada asidosis dan kelaparan. Saya. J. Physiol. Fisik. 1978, 235, F246–F253.

38. Burch, HB; Lowry, OH; Perry, SG; Kipas angin, L.; Fagioli, S. Pengaruh usia pada distribusi piruvat kinase dan laktat dehidrogenase pada ginjal tikus. Saya. J. Physiol. Isi 1974, 226, 1227–1231.

39. Guder, WG; Ross, Distribusi Enzim BD di sepanjang nefron. Ginjal Int. 1984, 26, 101–111.

40. Schmid, H.; Mal, A.; Scholz, M.; Schmidt, U. Kapasitas glikolitik yang tidak berubah pada ginjal tikus dalam kondisi glukoneogenesis terstimulasi. Penentuan fosfofruktokinase dan piruvat kinase pada segmen nefron mikrodiseksi hewan puasa dan asidosis. Zeitschrift für physiologische Chemie dari Hoppe-Seyler 1980, 361, 819–827.

41. Klein, Kuala Lumpur; Wang, M.-S.; Torikai, S.; Davidson, WD; Kurokawa, K. Oksidasi substrat oleh segmen nefron tunggal tikus yang diisolasi. Ginjal Int. 1981, 20, 29–35.

42. Uchida, S.; Endou, H. Spesifisitas substrat untuk mempertahankan ATP seluler di sepanjang nefron tikus. Saya. J. Physiol. Fisik. 1988, 255, F977–F983.

43. Bagnasco, S.; Bagus, D.; Balaban, R.; Burg, produksi M. Lactate di segmen terisolasi dari nefron tikus. Saya. J. Physiol. Fisik. 1985, 248, F522–F526.

44. Muda, Asam Amino GA dan ginjal. Asam Amino 1991, 1, 183–192.

45. Verrey, F.; Penyanyi, D.; Ramadhan, T.; Vuille-Dit-Bille, RN; Mariotta, L.; Camargo, SMR Transportasi asam amino ginjal. Lengkungan Pflügers. eur. J. Physiol. 2009, 458, 53–60.

46. ​​Neinast, MD; Jang, C.; Hui, S.; Murashige, DS; Chu, Q.; Morscher, RJ; Li, X.; Zhan, L.; Putih, E.; Antonius, TG; et al. Analisis Kuantitatif Nasib Metabolik Seluruh Tubuh Asam Amino Rantai Cabang. Metabolisme Sel. 2019, 29, 417–429.e4.

47. Suryawan, A.; Hawes, JW; Haris, RA; Shimomura, Y.; Jenkins, AE; Hutson, SM Model molekul metabolisme asam amino rantai cabang manusia. Saya. J.Clin. Nutr. 1998, 68, 72–81.

48. Weiner, ID; Mitch, KAMI; Sands, JM Urea dan Metabolisme Amonia dan Kontrol Ekskresi Nitrogen Ginjal. Klinik. Selai. Soc. Nefrol. 2014, 10, 1444–1458.

49. Moret, C.; Dave, MH; Schulz, N.; Jiang, JX; Verrey, F.; Wagner, CA Regulasi transporter asam amino ginjal selama asidosis metabolik. Saya. J. Physiol. Fisik ginjal. 2007, 292, F555–F566.

50. Brosnan, SAYA; Brosnan, Metabolisme Arginin Ginjal JT. J.Nutr. 2004, 134, 2791S–2795S.

51. Metabolisme Kopple, JD Fenilalanin dan Tirosin pada Gagal Ginjal Kronis. J.Nutr. 2007, 137, 1586S–1590S.

52. Boirie, Y.; Albright, R.; Bigelow, M.; Nair, KS Penurunan konversi fenilalanin menjadi tirosin pada penyakit ginjal stadium akhir yang menyebabkan defisiensi tirosin. Ginjal Int. 2004, 66, 591–596.

53. van de Poll, MC; Soeters, PB; Deutz, NE; Fearon, KC; Dejong, CH Metabolisme ginjal asam amino: Perannya dalam pertukaran asam amino antar organ. Saya. J.Clin. Nutr. 2004, 79, 185–197.

Klik di sini untuk membaca bagian Ⅱ.