Bagian Ⅱ Statin Mengurangi Risiko Karsinoma Hepatoseluler pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis dan Penyakit Ginjal Stadium Akhir: Studi Longitudinal 17-Tahun

Hasil

Kami membentuk kohort statin dan kohort non-statin di masing-masing dari tiga kelompok berbasis fungsi ginjal: 413,867 pada pasangan NRF, 46.851 pada pasangan CKD, dan 6372 pada pasangan ESRD (Gambar 1). Kohort CKD lebih tua dengan laki-laki lebih banyak daripada dua subkelompok lainnya (Tabel 1). Distribusi pendapatan, tempat tinggal, dan komorbiditas antara kohort statin dan non-statin pada masing-masing kelompok hampir sama. Periode tindak lanjut rata-rata adalah 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00, dan 3,58 ± 3,22 tahun untuk kelompok NRF, CKD, dan ESRD.

1. Insiden HCC Kumulatif

Setelah 17 tahun tindak lanjut, kejadian kumulatif pada pengguna statin adalah sekitar 2,70 persen lebih rendah dibandingkan pada pengguna non-statin (1,18 persen vs. 3,88 persen , uji Gray p < 0.{{ 43}}001) di grup NRF (Gambar 2). Kesenjangan kejadian kumulatif antara kelompok statin dan kelompok non-statin menurun menjadi 1,21 persen (2,01 persen vs 3,22 persen, uji Gray p <0,0001) pada kelompok CKD dan menjadi 1,31 persen (1,17 persen vs 2,48 persen, uji Gray p=0.0014) di grup ESRD. Cancers 2022, 14, x UNTUK PEER REVIEW 6 dari 12 3.1. Insiden HCC Kumulatif Setelah 17 tahun tindak lanjut, insiden kumulatif pada pengguna statin adalah sekitar 2,70 persen lebih rendah dibandingkan pada pengguna non-statin (1,18 persen vs 3,88 persen, uji Gray p <0,0001) pada kelompok NRF (Gambar 2) . Kesenjangan kejadian kumulatif antara kelompok statin dan kelompok non-statin menurun menjadi 1,21 persen (2,01 persen vs 3,22 persen, uji Gray p <0,0001) pada kelompok CKD dan menjadi 1,31 persen (1,17 persen vs 2,48 persen, uji Gray p=0.0014) di grup ESRD.

2. Insidensi HCC dan Kohort Statin terhadap HR Kohort Non-Statin dari HCC

Insiden HCC keseluruhan pada kelompok NRF adalah 13,5 per 10,000 orang-tahun (atau 2.8-kali lipat) lebih besar pada kelompok non-statin daripada kelompok statin ( 21,4 versus 7,77 per 10,000 orang-tahun, atau 5134 versus 2180 kasus) (Tabel 2). Perbedaan tingkat kejadian HCC antara kohort non-statin dan kohort statin meningkat menjadi 21,3 per 10,000 orang-tahun (37,1 versus 15,8 per 10,{{29 }} orang-tahun) di grup CKD dan menjadi 28,7 (47,8 versus 19,1 per 10,000 orang-tahun) di grup ESRD. Kohort statin yang sesuai dengan aHR kohort non-statin yang diperkirakan dalam model 1 adalah 0,36 (95 persen CI=0.35–0,38) pada kelompok NRF, 0,42 (95 persen CI=0.38–0,48) pada kelompok CKD dan 0,41 (95 persen CI=0.29–0,59 pada kelompok ESRD. Insidensi meningkat seiring bertambahnya usia pada semua kohort. Namun, estimasi kohort statin pada kelompok HR non-statin lebih rendah pada kelompok yang lebih tua pengguna statin di ketiga kelompok ginjal.

3. Efektivitas Pengguna LS dan HS serta Pengguna SM dan SECT

Tabel 3 menunjukkan bahwa tingkat kejadian HCC lebih rendah pada pengguna HS dibandingkan pengguna LS di ketiga kelompok ginjal. AHR untuk mengembangkan HCC adalah 0.28 (95 persen CI=0.26–0.31) untuk pengguna HS, dibandingkan dengan pengguna non-statin, dalam kelompok NRF. AHR yang sesuai adalah 0.36 (95 persen CI=0.30–0.44) di grup CKD dan 0.38 (95 persen CI=0.21–0.70) di grup ESRD. Namun, efektivitas terapi HS yang superior, dibandingkan dengan terapi LS, hanya signifikan untuk kelompok NRF. Tabel 3 juga menunjukkan bahwa kejadian HCC lebih rendah pada pengguna SECT daripada pengguna SM di ketiga kelompok ginjal, tetapi pengguna SECT ke pengguna SM aHR dari HCC signifikan hanya untuk kelompok NRF.

Diskusi

Dalam penelitian ini, kami mencatat peningkatan risiko HCC secara progresif dari kohort NRF ke kohort CKD dan ESRD. Kami juga mengamati penurunan SDM pengembangan HCC selama lebih dari 50 persen pada pasien hiperlipidemia dengan NRF, CKD, atau ESRD yang menerima terapi statin, berdasarkan model yang disesuaikan dengan pasangan yang cocok dan model regresi Cox yang bergantung waktu. AHR spesifik usia dari HCC menurun pada pengguna statin dengan bertambahnya usia, menunjukkan bahwa kemanjuran pengobatan statin lebih unggul pada kelompok lansia. Di antara pengguna statin, tingkat kejadian HCC lebih rendah pada pengguna HS daripada pengguna LS, meskipun tingkat penurunan antara kedua jenis obat tersebut tampaknya tidak signifikan untuk pasien dengan CKD dan ESRD, mungkin karena angka hasil yang kecil. Evaluasi kami juga menunjukkan bahwa pasien yang menerima SECT mengalami penurunan kejadian HCC lebih jauh daripada pasien yang menerima SM, tetapi juga signifikan hanya pada kelompok NRF.

Temuan kami tidak hanya menambah informasi pada pasien dengan CKD dan ESRD tetapi juga memperluas temuan meta-analisis sebelumnya yang menghubungkan terapi statin dengan penurunan risiko HCC [20-22], pada pasien dengan diabetes, sirosis, atau terapi antivirus [20] dan pasien dengan steatohepatitis non-alkohol (NASH) [23]. Penelitian kasus-kontrol sebelumnya melaporkan bahwa penggunaan statin yang berkepanjangan dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kolorektal, kanker kandung kemih, dan kanker paru-paru [24]. Studi tinjauan sebelumnya juga gagal menemukan manfaat klinis dari terapi statin untuk pasien kanker [17]. Namun, studi klinis yang produktif dan studi laboratorium dasar telah melaporkan bukti yang mendukung efek antikanker statin [13,18,20,23,25].

Dikenal sebagai penghambat reduktase HMG-CoA, statin menghambat enzim pembatas laju dalam jalur mevalonat; sementara banyak sel kanker bergantung pada jalur mevalonat untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup [26]. Studi telah melaporkan bahwa statin dapat berfungsi sebagai blokade jalur karsinogenik yang beragam [27]. Pitavastatin dosis rendah dapat menghambat aktivasi NF-kappaB untuk mengurangi IL-6 yang diinduksi TNF-alfa. Statin dapat mengatur jalur kinase yang bergantung pada Rho, mengurangi risiko kanker. Jalur yang diatur oleh pensinyalan Myc, PI3KAkt, integrin, atau Hippo juga dapat memberikan peran efek kemoprotektif pada kanker pada pengguna statin, termasuk pada HCC. Namun, sedikit yang diketahui tentang dampak relatif statin pada kemoprevensi HCC pada kelompok CKD dan ESRD.

Klik di sini untuk mendapatkanEfek Cistanche pada Ginjal

Sebuah studi sebelumnya telah melaporkan bahwa aspirin, obat murah untuk perlindungan kardiovaskular, dikaitkan dengan penurunan insiden dan kematian yang lebih rendah dari HCC pada pasien dengan infeksi virus hepatitis [28]. Ielasi et al. juga melaporkan baru-baru ini bahwa penggunaan aspirin dapat meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien HCC yang menerima pengobatan sorafenib [29]. Statin juga dapat bermanfaat bagi pasien dengan penurunan risiko kekambuhan dan kelangsungan hidup yang lebih baik setelah reseksi bedah atau transplantasi hati [30]. Karena pasien dengan hipertensi dimasukkan dalam penelitian kami, yang sering diresepkan aspirin dan statin secara bersamaan, efek aspirin mungkin ada dalam penelitian yang membahas khasiat statin.

Efektivitas terapi statin dapat bervariasi menurut kelompok etnis, jenis penyakit, dan usia. Temuan kami menunjukkan tren HR HCC yang disesuaikan lebih rendah pada pengguna HS daripada pengguna LS. Temuan ini tidak sejalan dengan meta-analisis dari 18 studi yang melibatkan 1.611.596 pasien, yang menyarankan bahwa pengurangan terkait risiko HCC serupa pada pengguna HS dan pengguna LS [21]. Juga, hasilnya tidak sesuai dengan studi kohort berbasis populasi Swedia, yang melaporkan penurunan risiko HCC secara signifikan di antara pengguna LS dengan virus hepatitis, tetapi tidak di antara pengguna HS [31]. Karakteristik etis (Taiwan versus Swedia) mungkin menjelaskan perbedaan tersebut. Misalnya, paparan plasma terhadap rosuvastatin (kelas hidrofilik) dan metabolitnya diamati secara signifikan lebih tinggi pada orang Asia daripada orang Kaukasia [32]. Dua polimorfisme dalam polipeptida pengangkut anion organik 1B1 (OATP1B1; dikodekan oleh SLCO1B1) dan gen protein resistensi kanker payudara usus (BCRP; dikodekan oleh ABCG2) dapat berkontribusi pada variabilitas yang bergantung pada etnis dalam farmakogenetik rosuvastatin [33].

Hasil kami menunjukkan semakin rendahnya bahaya kejadian HCC dengan bertambahnya usia pada pasien dengan CKD dan ESRD. Beberapa penelitian sebelumnya telah melaporkan khasiat diferensial obat statin pada peningkatan usia. Sebuah meta-analisis oleh Kolaborasi Percobaan Pengobatan Kolesterol melaporkan statin mengurangi risiko kejadian vaskular terlepas dari usia, dengan sedikit manfaat untuk pasien yang lebih tua dari 75 tahun [34]. Sebuah studi kohort retrospektif di Spanyol dengan 46,864 peserta berusia 75 tahun ke atas menilai risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang terkait dengan statin untuk pasien dengan dan tanpa diabetes. Efektivitasnya signifikan untuk pasien diabetes berusia 75-84 tahun, tetapi tidak lebih tua. Manfaat terapi statin tidak signifikan untuk pasien tanpa diabetes [35]. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi hubungan efikasi statin yang berkaitan dengan usia dengan risiko HCC pada pasien dengan disfungsi ginjal.

bubuk cistancheDanEkstrak cistanche

Studi kami juga menunjukkan bahwa pasien yang menerima SECT memiliki kejadian HCC yang lebih rendah dibandingkan pasien dengan SM pada ketiga kelompok. Meskipun, penurunan yang signifikan hanya diamati pada kelompok NRF. Ukuran pasien yang lebih kecil dan jumlah kejadian yang kecil pada kelompok CKD dan ESRD mungkin menjelaskan kurangnya tingkat signifikansi. Namun, hasilnya menunjukkan tren SECT yang efektif pada pasien ini dan patut mendapat perhatian kami. Karena kejadian HCC pada pengguna SECT dalam kelompok ESRD lebih rendah daripada kelompok statin umum (14,4 berbanding 19,1 per 10,000 orang-tahun), efektivitas SECT tampaknya bermanfaat untuk merawat ESRD. Komponen ezetimibe di SECT mungkin memainkan peran penting. Sebuah meta-analisis telah melaporkan manfaat ezetimibe dalam mengurangi kematian akibat semua penyebab dan penyakit kardiovaskular tetapi tidak dari kanker baru [36]. Tinjauan sistemik dan meta-analisis lainnya juga melaporkan bahwa uji coba Ezetimibe ± simvastatin gagal menunjukkan efektivitas dalam mengurangi kematian akibat berbagai penyakit [37]. Sebuah penelitian pada hewan menunjukkan ezetimibe menekan perkembangan tumor hati dengan menghambat angiogenesis pada tikus dengan hiperkolesterolemia [38], yang konsisten dengan temuan kami. Beberapa studi klinis sebelumnya telah menyelidiki risiko HCC pada pasien dengan disfungsi ginjal.

Kekuatan utama dari penelitian ini adalah bahwa data longitudinal berbasis populasi yang besar memungkinkan kami untuk melakukan studi tindak lanjut yang panjang, mengendalikan beberapa faktor perancu, termasuk faktor risiko HCC tradisional dan penggunaan metformin. Kami juga melakukan upaya besar untuk mengurangi bias dan efek pengganggu, dengan mengatasi bias waktu abadi melalui desain studi, membentuk kohort yang cocok dengan PS, melakukan model variabel waktu, dan bersaing model risiko terhadap kematian. Hasil analisis sensitivitas sesuai dengan hasil utama. Namun, untuk mengevaluasi peran komorbiditas pada perkembangan HCC, kami selanjutnya melakukan analisis kasus-kontrol bersarang, secara terpisah, untuk pengguna dan non-pengguna statin. Hasil menunjukkan bahwa HBV, HCV, dan sirosis adalah faktor signifikan yang terkait dengan pengembangan HCC pada kohort pengguna statin (Tabel S1) dan kohort non-pengguna (Tabel S2). Risiko HCC terkait dengan gangguan hati ini lebih besar untuk non-pengguna statin dibandingkan pengguna statin. Di antara populasi dengan HCC yang berkembang, 63,6 persen (1692/2659) dan 70,7 persen (4197/5937) kasus tidak terkait dengan gangguan hati pada pengguna statin dan non-pengguna. Dengan upaya ini, kredibilitas hasil kami ditingkatkan.

pil Cistanche

Kami mengakui beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Pertama, penelitian dilakukan pada database klaim asuransi kesehatan yang kekurangan informasi tentang faktor risiko HCC tertentu, seperti indeks massa tubuh, paparan aflatoksin, minum, dan merokok. Kami tidak dapat mengendalikan faktor pembaur potensial ini. Namun, kami memasukkan penyakit hati terkait alkohol untuk menyesuaikan pengaruh asupan alkohol. Kedua, kami tidak memiliki akses ke data lab dan rincian perawatan medis untuk pasien hiperlipidemia. Namun, kami melakukan analisis data menggunakan model tergantung waktu untuk mengevaluasi SDM yang terkait dengan durasi penggunaan statin. Hasil menunjukkan tren efektivitas yang terus-menerus. Investigasi lebih lanjut tentang hubungan antara keefektifan dan dosis statin dapat dipertimbangkan untuk membantu kebaruan klinis dalam praktik dunia nyata. Akhirnya, faktor utama yang mendasari HCC di Taiwan berbeda dengan di negara-negara Barat. Generalisasi temuan kami untuk sistem perawatan kesehatan lain mungkin tidak layak.

Kesimpulan

Sebagai kesimpulan, pasien hiperlipidemia dengan NRF, CKD, atau ESRD yang menerima statin berisiko lebih rendah terkena HCC. Insiden HCC keseluruhan pada pengguna statin diturunkan masing-masing sebesar 63,7 persen , 57,4 persen , dan 60.0 persen , dalam tiga kelompok pasien. Pengurangan risiko tampak lebih kuat dengan bertambahnya usia. Pasien yang menerima HS cenderung memiliki risiko HCC lebih rendah dibandingkan mereka yang menerima LS; demikian pula, pasien yang menerima SECT tampaknya memiliki risiko lebih rendah daripada mereka yang menerima SM. Namun, mungkin berguna untuk menggunakan SECT untuk merawat ESRD pada populasi dengan prevalensi gangguan ginjal yang tinggi. Penelitian prospektif lebih lanjut akan diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan kami.

manfaat cistanche

Referensi

20. Islam, MM; Poli, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, Penggunaan Statin YC dan Risiko Karsinoma Hepatoseluler: Analisis Meta Studi Observasional. Kanker 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Bisakah Pengobatan Statin Mengurangi Risiko Karsinoma Hepatoseluler? Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis. Technol Kanker Res. Merawat. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, Penggunaan R. Statin Mengurangi Insiden Karsinoma Hepatoseluler: Analisis Meta yang Diperbarui. Kanker 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Kemopreventif Efek Statin pada Karsinoma Hepatoseluler pada Pasien Dengan Sirosis Steatohepatitis Nonalkohol. Saya. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Paparan statin dan risiko kanker umum: Serangkaian studi kasus-kontrol bersarang. Kanker BMC 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, TA; Lu, CL Statin menurunkan risiko dekompensasi pada sirosis terkait virus hepatitis B dan virus hepatitis C: Sebuah studi berbasis populasi. Hepatologi 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Statin sebagai Agen Antikanker di Era Pengobatan Presisi. Klinik. Kanker Res. 2020, 26, 5791–5800.

27. Simon, TG; Chan, AT Gaya Hidup dan Pendekatan Lingkungan untuk Pencegahan Utama Karsinoma Hepatoseluler. Klinik. Hati Dis. 2020, 24, 549–576.

28. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, DI; Ludvigsson, Asosiasi Aspirin JF dengan Karsinoma Hepatoseluler dan Kematian Terkait Hati. N.Engl. J.Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasco, G.; et al. Efek Prognostik yang Menguntungkan dari Aspirin pada Pasien yang Menerima Sorafenib untuk Karsinoma Hepatoseluler: Kisah Banyak Pembaur. Kanker 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramouz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. Penggunaan statin dikaitkan dengan penurunan kekambuhan karsinoma hepatoseluler setelah operasi hati. Kanker BMC 2022, 22, 91.

31. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagstrom, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, Statin Lipofilik JF dan Risiko Karsinoma Hepatoseluler dan Kematian pada Pasien Dengan Hepatitis Virus Kronis: Hasil Dari Populasi Nasional Swedia. Ann. Magang. Kedokteran 2019, 171, 318–327.

32.Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, farmakokinetik dan farmakogenetik HJ Rosuvastatin pada subjek Kaukasia dan Asia yang tinggal di Amerika Serikat. eur. J.Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Christeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Rosuvastatin Pharmacokinetics in Asian and White Subjects Wild Type for OATP1B1 and BCRP Under Control and Inhibited Conditions. J. Farmasi. Sains. 2017, 106, 2751–2757.

34. Kolaborasi, CTT Kemanjuran dan keamanan terapi statin pada orang tua: Sebuah meta-analisis data peserta individu dari 28 uji coba terkontrol secara acak. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Berapa umur yang terlalu tua untuk statin? J. Fam. Praktek. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Keamanan dan kemanjuran ezetimibe: Sebuah meta-analisis. Int. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Font, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Kemanjuran klinis dan keamanan Ezetimibe pada titik akhir kardiovaskular utama: Tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. PLoS SATU 2015, 10, e0124587.

38. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. Ezetimibe menekan perkembangan tumor hati dengan menghambat angiogenesis pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. Ilmu Kanker. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7 , Wen-Chen Tsai 1 dan Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Departemen Administrasi Pelayanan Kesehatan, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Kantor Manajemen untuk Data Kesehatan, Rumah Sakit Universitas Medis China, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Departemen dari Makanan Nutrisi dan Kesehatan Bioteknologi, Asia Universitas, Taichung 413, Taiwan

4 Divisi Kedokteran Keluarga, Yayasan Medis Ditmanson Rumah Sakit Kristen Chia-Yi, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5 Institut Pascasarjana Ilmu Kedokteran Klinis, Fakultas Kedokteran, Universitas Kedokteran China, Taichung 404, Taiwan

6 Institut Ilmu Kesehatan Penduduk, Lembaga Penelitian Kesehatan Nasional, Zhunan 350, Taiwan

7 Departemen Kedokteran Keluarga, Rumah Sakit Umum Min-Sheng, Taoyuan 330, Taiwan

8 Departemen Riset Medis, Rumah Sakit Universitas Medis China, Taichung 404, Taiwan

9 Departemen Keperawatan, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10 Divisi Nefrologi, Departemen Penyakit Dalam, Yayasan Medis Ditmanson Rumah Sakit Kristen Chia-Yi, Chia-Yi 600, Taiwan