Pengobatan penyakit ginjal stadium akhir: transplantasi ginjal pada pasien hiperoksaluria primer

Kontak: emily.li@wecistanche.com

Perkembangan gagal ginjal yang cepat setelah transplantasi hati dan ginjal secara simultan pada dua saudara kandungdengan hiperoksaluria primer tipe I

Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa

Abstrak

Hiperoksaluria primer tipe I(pH I) adalah kelainan genetik langka yang menyebabkanpenyakit ginjal stadium akhir(ESKD) karena pengendapan kalsium oksalat yang berlebihan di ginjal. hati bersamaan-transplantasi ginjal(LKTx) telah dianjurkan sebagai pengobatan pilihan untuk pasien dengan pH I(Hiperoksaluria primer tipe I)yang memiliki penyakit ginjal progresif. Namun, gagal ginjal dini sekunder akibat deposisi oksalat setelah LKTx simultan dapat terjadi. Di sini kami melaporkan dua saudara kandung dengan pH I (Hiperoksaluria primer tipe I)due to a homozygous c.473C>Varian patogen T(p.Ser158Leu) pada gen alanin-glioksilat dan serin-piruvat aminotransferase yang menjalani LKTx simultan untuk ESKD(penyakit ginjal stadium akhir)selama masa dewasa awal. Keduanya memiliki kekambuhan awal oksalosis yang menyebabkan hilangnya cangkok ginjal. Saudara pertama berhasil mengulangtransplantasi ginjal13 bulan setelah prosedur awal. Transplantasi hati yang berurutan diikuti oleh ginjal harus dipertimbangkan untuk pasien dengan pH I (Primary hyperoxaluria tipe I) menunjukkan fenotipe yang parah. Kegagalan cangkok ginjal setelah LKTx simultan membuat pasien lain dengan ESKD kehilangan kesempatan untuk mendapatkan atransplantasi ginjal.

Cistanche dapat meningkatkan fungsi ginjal

pengantar

Hiperoksaluria primer (PH) adalah kelainan resesif autosomal langka yang disebabkan oleh defisiensi enzim yang berbeda yang mengakibatkan tiga jenis yang berbeda secara genetik dan biokimia yang ditandai dengan akumulasi oksalat yang kurang larut di berbagai jaringan, terutama ginjal [1].pH I (Hiperoksaluria primer tipe I) adalah yang paling sering dilaporkan dan diketahui terkait dengan fenotipe yang lebih parah daripada tipe Il dan I[1].

pH I, ditandai dengan defisiensi enzim peroksisomal hati alanin glioksilat aminotransferase (AGT), enzim yang bergantung pada piridoksal 5'-fosfat (PLP), yang dikodekan oleh gen ala-nine-glioksilat dan serin-piruvat aminotransferase (AGXT). Defisiensi AGT mengakibatkan akumulasi glioksilat yang selanjutnya akan dioksidasi menjadi oksalat. Ekskresi kalsium oksalat (CaOx) yang berlebihan melalui urin menyebabkan nefrolitiasis dan nefrokalsinosis berulang [2,3]. Setidaknya 240 varian patogen dalam gen AGXT telah dijelaskan dengan cacat struktural dan fungsional yang berbeda menyebabkan keparahan variabel fenotipe [1,4,5].

Pasien denganpH Imemiliki risiko tinggi untuk berkembangpenyakit ginjal stadium akhir(ESKD) selama masa bayi atau dewasa awal. Karena enzim ada di dalam peroksisom hati, transplantasi hati diyakini dapat menyembuhkan dengan mengganti enzim yang hilang dan memperbaiki cacat biokimia yang mendasarinya. Hati simultan dantransplantasi ginjal(LKTx) telah dianjurkan oleh banyak pusat sebagai prosedur pilihan untuk pasien dengan ESKD (penyakit ginjal stadium akhir)sekunder terhadap pH I(Hiperoksaluria primer tipe I) Namun, hasil keseluruhan dari LKTx simultan bervariasi. Di sini kami melaporkan dua saudara kandung dengan pH I(Primary hyperoxaluria type I) due to a homozygous C.473C>Varian patogen T(p.Ser158Leu) pada gen AGXT yang menjalani LKTx simultan untuk ESKD (penyakit ginjal stadium akhir) selama masa dewasa awal. Keduanya memiliki kekambuhan awal oksalosis yang menyebabkan hilangnya cangkok ginjal.

Kasus 1

Kasus ini telah dilaporkan sebelumnya 6]. Singkatnya, ini adalah seorang pria muda yang lahir dari sepupu pertama yang sehat dari pasangan Arab Saudi. Dia datang pada usia 18 tahun dengan kolik ginjal yang berhubungan dengan kreatinin serum（Cr) sebesar 765 mol/L (rentang referensi 62-105）sesuai dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) sebesar 8,5 ml/menit/1,73 m² Ultrasonografi ginjal mengkonfirmasi adanya batu ginjal multipel dan bilateral Analisis batu menunjukkan kristal monohidrat CaOx 100 persen Analisis kimia urin menunjukkan berikut glikolat 54ugm/mg Cr (rentang referensi<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">Varian patogen missense T(p.Ser158Leu) pada gen AGXT. Kedua orang tua tidak menunjukkan gejala dan dipastikan heterozigot untuk varian yang sama. Pemutaran saudara kandung lainnya mendapat perlawanan dari orang tua. Pasien berkembang menjadi ESKD (penyakit ginjal stadium akhir) dan memulai hemodialisis (HD). Lima belas bulan setelah inisiasi dialisis, ia menjalani LKTx simultan dari donor yang telah meninggal. Pasien memiliki fungsi allograft ginjal langsung, namun, output urinnya turun pada hari ketiga pasca operasi dan dia harus kembali menjalani HD. Dia menerima enam sesi hemodialisis empat jam per minggu menggunakan membran fluks tinggi. Biopsi allograft ginjal menunjukkan deposisi CaOx yang berat dengan fibrosis interstisial yang luas dan tidak ada bukti penolakan. Cangkok hati berfungsi dengan baik dan ada penurunan progresif konsentrasi oksalat plasma (Gbr. 1). Dia tetap bergantung pada dialisis selama 13 bulan setelah transplantasi awal. Dia kemudian menjalani sukses keduatransplantasi ginjaldari donor hidup yang tidak berhubungan. Dia masih memiliki cangkok hati dan ginjal yang berfungsi 12 tahun setelah yang keduaginjaltransplantasi.

Gambar 1Tingkat oksalat plasma dalam kaitannya dengan prosedur transplantasi hati-ginjal (LKTx). Pasien 1 : bentuk bulat. Pasien 2: bentuk berlian.

Kasus 2

In September 2015, a 19-year-old male, a brother of case 1, presented with uremic symptoms associated with a serum creatinine of 880 μmol/L. Kidney ultrasound showed bilateral kidney stones. His plasma oxalate was 88 μmol/Land his genetic testing showed homo-zygosity for the previously detected c.473C>Varian T(p.Ser158Leu) pada gen AGXT. Setelah inisiasi hemodialisis dan mengingat kejadian kakaknya yang terkena dampak, ia dirujuk ke pusat transplantasi lokal untuk hati sekuensial diikuti kemudian olehtransplantasi ginjal. Namun, tim transplantasi memutuskan untuk mendaftarkan pasien untuk LKTx simultan. Dia menjalani hemodialisis reguler empat kali seminggu, empat jam per sesi menggunakan membran fluks tinggi dengan luas permukaan 2,2 m. Empat tahun kemudian ia menerima LKTx secara bersamaan dari seorang pendonor yang telah meninggal. Dia menerima terapi induksi dengan anti-thymocyte globulin dan dipertahankan dengan prednison, tacrolimus dan mycophenolate mofetil. Dia menjalani fungsi cangkok ginjal segera dan melanjutkan hemodialisis setiap hari dalam upaya untuk mengurangi beban oksalat. Namun, setelah dua minggu, pengeluaran urin berkurang dan dia tetap bergantung pada dialisis untuk mendapatkan empat sesi per minggu. Dua biopsi allograft ginjal mengkonfirmasi adanya deposisi CaOx berat di tubulus ginjal selain fibrosis interstisial dan atrofi tubulus. Tidak ada bukti penolakan. Oksalat plasma satu tahun setelah prosedur transplantasi adalah 34,6 mol/L (Gbr. 1). Seiring waktu ia menjadi terikat di tempat tidur dengan penyakit muskuloskeletal yang parah dan deposisi oksalat jaringan yang parah seperti yang ditunjukkan pada Gambar 2.

Gambar 2.Daerah KUB X-ray polos (Gbr.2A) dan CT abdomen non-kontras (Gbr 2B) menunjukkan ginjal yang terkalsifikasi dan peningkatantulangkepadatan.

Diskusi

Both of our patients manifested a severe phenotype associated with very high plasma oxalate levels and very low AGT activity as measured in sibling 1. They shared the pathogenic c473C>Varian T (p.Ser158-Leu) dalam gen AGXT. Residu Ser 158 terletak di situs aktif AGT yang berinteraksi langsung dengan koenzim PLP, yang mungkin menjelaskan hubungannya dengan fenotipe 4 yang parah]. Skrining penyakit ini mendapat perlawanan dari orang tua meskipun semua upaya dan konseling oleh tim yang merawat menyebabkan keterlambatan diagnosis pada saudara kandung 2. Baru kemudian orang tua setuju untuk menyaring saudara kandung yang tersisa. Untungnya, tidak ada saudara kandung lainnya yang homozigot untuk varian yang diidentifikasi.

Pada pasien dengan fenotipe yang parah, saat GFR menurun, oksalat terakumulasi di ginjal dan jaringan yang berbeda yang mengarah ke ESKD. (penyakit ginjal stadium akhir) dan oksalosis sistemik. Timbulnya ESKD (penyakit ginjal stadium akhir) dalam pH I(Hiperoksaluria primer tipe I) pasien bervariasi dari bayi hingga remaja dan mungkin dewasa7. Terapi suportif untuk mencegah gagal ginjal menggunakan suplementasi piridoksin, penghambat kristalisasi urin, dan hidrasi telah digunakan dengan keberhasilan yang bervariasi7. Sampai saat ini, transplantasi organ ginjal saja, transplantasi LK baik transplantasi hati simultan atau berurutan atau pre-emptive, telah menawarkan satu-satunya potensi untuk penyembuhan [8].

Pengalaman transplantasi organ pada pH I(Hiperoksaluria primer tipe I) bervariasi. Sebuah laporan yang menganalisis data dari Sistem Data Ginjal Amerika Serikat telah merekomendasikan bahwatransplantasi ginjalsaja bisa menjadi pilihan pertama untuk pasien dengan pH I [9]. Namun, kekambuhan oksalosis setelah transplantasi ginjal saja diantisipasi karena defek biokimia yang mendasarinya tidak dikoreksi. Data awal dari pendaftaran Asosiasi Dialisis dan Transplantasi Eropa (EDTA) melaporkan kegagalan cangkok ginjal karena kekambuhan oksalosis pada 31 persen pasien yang menjalani transplantasi ginjal [10]. Dalam laporan yang lebih baru, EDTA menganjurkan transplantasi LK simultan sebagai pengobatan pilihan untuk pasien dengan pH I [8,10]. Dalam laporan itu, hiperoksaluria hanya terjadi pada 50 persen dan tidak ada laporan tentang mutasi genetik dari pasien yang terkena.

Dalam serangkaian 54 pasien dengan pHI(Hiperoksaluria primer tipe I) di 10 pusat Perancis antara 1979 dan 2010, 33 pasien menerima LKTx simultan dan 21 pasien menerima transplantasi ginjal saja. Dua belas pasien dari kelompok usia anak dan 42 orang dewasa pada saat transplantasi. Tingkat kelangsungan hidup pasien 10-tahun masing-masing adalah 78 persen dan 70 persen untuk kelompok LKTx dan ginjal saja. Kelangsungan hidup cangkok ginjal pada 10 tahun lebih baik setelah LKTx dibandingkan dengan transplantasi ginjal saja (87 persen berbanding 13 persen). Kekambuhan oksalosis terjadi pada 11 cangkok ginjal (52 persen) pada kelompok ginjal saja tetapi tidak ada pada kelompok LKTx ketika LKTx dipilih sebagai strategi lini pertama. tidak diberikan.

Transplantasi berurutan adalah strategi di mana transplantasi hati dilakukan dantransplantasi ginjalditunda sampai kolam oksalat telah diturunkan sebagai akibat dari fungsi allograft hati dan dialisis yang efektif.

Ada pengalaman terbatas dengan transplantasi berurutan dan memilih pasien untuk menjalani LKTx simultan versus transplantasi berurutan mungkin tidak mudah. Menggunakan oksalat plasma dapat digunakan sebagai panduan untuk melanjutkan dengan LKTx simultan atau transplantasi berurutan. Tingkat oksalat plasma di mana pendekatan mana pun untuk diikuti tidak diketahui. Demikian pula, pengukuran aktivitas AGT hati tidak praktis dan invasif; dan tidak rutin dilakukan dalam praktek klinis untuk menilai tingkat keparahan penyakit.

Jika transplantasi berurutan direncanakan, waktu yang optimal untuk dilakukantransplantasi ginjaltidak jelas karena beban tubuh total oksalat sulit untuk diukur. Strategi dialisis harian selama beberapa bulan menggunakan membran fluks tinggi untuk mengurangi beban oksalat sementara penggantian enzim ditawarkan oleh cangkok hati, secara teori harus mengurangi pembentukan dan deposisi oksalat lebih lanjut. Pengukuran serial oksalat plasma dapat membantu dalam perencanaantransplantasi ginjal. Ekskresi oksalat urin di sisi lain tergantung pada GFR dan volume urin dan tidak memberikan gambaran yang jelas tentang status beban oksalat.

Ada manfaat imunologis yang terkait dengan LKTx simultan ketika kedua organ diambil dari donor yang sama, sementara transplantasi berurutan memiliki manfaat biokimia yang lebih baik tetapi dikaitkan dengan risiko bedah tambahan dan risiko paparan antigen donor tambahan yang lebih tinggi.

Pendekatan baru menggunakan transplantasi sel hepatosit, penggantian enzim dengan terapi gen rekombinan, terapi gen, atau kolonisasi dengan mikroorganisme usus pendegradasi oksalat dapat digunakan di masa depan sebagai pilihan terapi untuk pasien dengan hyperoxa-luria [7,12-16].

Baru-baru ini, obat interferensi RNA (RNAi) yang menargetkan oksidase glikolat hepatik dan dehidrogenase laktat hepatik (LDH) telah muncul sebagai agen yang menjanjikan dalam pengobatan pH I.(Hiperoksaluria primer tipe I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), agen RNAi, dalam uji klinis fase 3, telah terbukti secara signifikan mengurangi ekskresi oksalat urin pada pasien dengan pH I(Hiperoksaluria primer tipe I) [19]. Mayoritas pasien memiliki tingkat normal atau mendekati normal pada akhir enam bulan pengobatan. Dengan terapi yang muncul ini, transplantasi hati mungkin tidak diperlukan di masa depan dan karenanya komplikasi yang terkait dengan pembedahan dan imunosupresi akan dihindari.

Kesimpulannya, laporan ini menunjukkan bahwa hati dantransplantasi ginjaldalam pH I(Hiperoksaluria primer tipe I) pasien dengan fenotipe berat membawa risiko gagal ginjal dini sekunder akibat oksalosis berulang. Pasien-pasien ini dapat dipertimbangkan untuk transplantasi berurutan. Gagal cangkok ginjal setelah hati dantransplantasi ginjalmenghalangi pasien lain dengan ESKD (penyakit ginjal stadium akhir) kesempatan untuk mendapatkantransplantasi ginjal. Kegagalan melakukan skrining keluarga untuk mendiagnosis pH I(Hiperoksaluria primer tipe I) dapat mengakibatkan hilangnya kesempatan untuk melakukan intervensi tepat waktu untuk mencegah dan atau menunda timbulnya gagal ginjal dan mengurangi efek bencana dari deposisi oksalat sistemik. Terapi baru yang muncul merupakan strategi yang menjanjikan untuk mencegah perkembangan gagal ginjal dan dapat menghilangkan kebutuhan untuk transplantasi organ. Selain itu, memahami cacat varian AGT pada tingkat protein dapat membantu di masa depan dengan memilih pendekatan terapeutik yang tepat untuk pasien yang membawa mutasi yang diperiksa.

Pendanaan:Para penulis menyatakan tidak ada dana yang diterima untuk laporan ini.

Persetujuan etis:Persetujuan untuk laporan tersebut diperoleh dari Institutional Review Board di Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)

Kepengarangan:1 Alkhunaizi: memberikan perawatan pasien, menulis naskah 2 Al-Sannaa: berkontribusi pada perawatan pasien, meninjau dan mengedit manuskrip

Pernyataan Kepentingan Bersaing:Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak mengetahui adanya persaingan kepentingan keuangan atau hubungan pribadi yang tampaknya dapat mempengaruhi pekerjaan yang dilaporkan dalam makalah ini.

Pengakuan:Penulis mengakui penggunaan fasilitas JHAH untuk data penelitian yang digunakan dalam artikel ini. Pendapat yang diungkapkan dalam artikel ini adalah dari penulis dan belum tentu dari JHAH.

Referensi

1. Cochat P, Rumsby G. Hiperoksaluria Primer. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.

2. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, dkk. Hiperoksaluria primer Tipe 1: indikasi untuk skrining dan panduan untuk diagnosis dan pengobatan. Nefrologi, dialisis, transplantasi: publikasi resmi Asosiasi Dialisis dan Transplantasi Eropa-Asosiasi Ginjal Eropa 2012:27(5):1729-36.

3. Danpure CJ. Hiperoksaluria primer: dari cacat gen hingga obat perancang? Nefrologi, dialisis, transplantasi: publikasi resmi Asosiasi Dialisis dan Transplantasi Eropa-Eropa

4. Asosiasi Ginjal 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Analisis biokimia berperan penting dalam mengidentifikasi dampak mutasi pada bentuk holo dan/atau apo dan pada wilayah

   alanin: varian glioksilat aminotransferase yang terkait dengan hiperoksaluria primer tipe I.

5. Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.

6. Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hiperoksaluria dan perkembangan cepat gagal ginjal setelah kombinasi hati danginjaltransplantasi: penekanan pada transplantasi berurutan. Rep IMD2012:3:91-5.

7. Bobrowski AE, Langman CB. hiperoksaluria primer. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.

8. Jamieson NV.A 20-tahun pengalaman gabungan hati/ginjal transplantasiuntuk [8] J: hiperoksaluria primer (PH1): PH1 Eropa(Hiperoksaluria primer tipe I)pengalaman pendaftaran transplantasi 1984-2004, Am|Nephrol 2005;25(3):282-9.

9. Saborio P, ScheinmanJL Transplantasi untuk hiperoksaluria primer di Amerika Serikat. Ginjal Int 1999:56(3);1094-100.

10. Broyer M, Brunner FP, Brynger H, dkk.Ginjaltransplantasidalam oksalosis primer: data dari EDTA Registry, Nefrologi, dialisis, transplantasi.