Bagian Satu Disfungsi Sel Endotel Dan Peningkatan Risiko Kardiovaskular pada Pasien Penyakit Ginjal Kronis

Abstrak

Endotelium dianggap sebagai penjaga gerbang dinding pembuluh darah, menjaga dan mengatur integritas pembuluh darah. Pada pasien dengan penyakit ginjal kronis, fungsi sel endotel pelindung terganggu karena lingkungan proinflamasi, protrombotik, dan uremik yang disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal, menambah peningkatan komplikasi kardiovaskular pada populasi pasien yang rentan ini. Dalam ulasan ini, kami membahas fungsi sel endotel dalam kondisi sehat dan kontribusi disfungsi sel endotel terhadap penyakit kardiovaskular. Selanjutnya, kami merangkum perubahan fenotipik endotelium pada pasien penyakit ginjal kronis dan hubungan disfungsi sel endotel dengan risiko kardiovaskular pada penyakit ginjal kronis. Kami juga meninjau mekanisme yang mendasari perubahan endotel pada penyakit ginjal kronis dan mempertimbangkan intervensi farmakologis potensial yang dapat memperbaiki kesehatan endotel.

Kata kunci

aterosklerosis, penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal kronis, sel endotel, kekakuan pembuluh darah.

Klik di sini untuk membeli suplemen Cistanche

PENINGKATAN RISIKO KARDIOVASKULAR PADA PENYAKIT GINJAL KRONIS

Penyakit ginjal kronis (CKD) didefinisikan oleh kerusakan ginjal atau penurunan fungsi filtrasi ginjal (laju filtrasi glomerulus<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Sebagai catatan, pasien dengan CKD sedang hingga lanjut berada pada peningkatan risiko kardiovaskular dibandingkan dengan populasi umum dan pasien dengan CKD ringan, dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus yang lebih rendah dan albuminuria yang lebih tinggi yang diidentifikasi sebagai faktor risiko untuk semua penyebab dan mortalitas kardiovaskular, terlepas dari kardiovaskular tradisional. faktor risiko.5,6 Secara keseluruhan, 33,3 persen hingga 37,1 persen pasien CKD3(a/b) dan 39,9 persen pasien CKD4 meninggal akibat penyakit kardiovaskular (CVD) dibandingkan dengan 21,7 persen hingga 26 persen populasi umum (Gambar 1B). 3 Untuk pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir berusia 25 hingga 34 tahun, angka kematian tahunan bahkan meningkat 500 hingga 1000 kali lipat dibandingkan dengan kontrol berusia serupa dengan fungsi ginjal yang sehat dan sebanding dengan 85-usia tahun pada populasi umum, menggarisbawahi beban kardiovaskular yang tinggi pada CKD.6

Pada populasi umum, infark miokard dan kejadian serebrovaskular adalah penyebab kematian kardiovaskular terpenting, yang mendasari ≈75 persen dari semua kematian terkait CVD (Gambar 1C).4 Juga, pada pasien CKD5 yang menjalani dialisis (CKD5D), jenis CVD ini tetap ada. penting karena bertanggung jawab atas 45 persen (infark miokard) dan 13 persen (kejadian serebrovaskular) kematian akibat penyakit kardiovaskular, meskipun dengan tanggung jawab bersama ≈58 persen dari semua kematian terkait CVD, kematian relatif berkurang dibandingkan dengan kematian umum. populasi. Sebaliknya, pasien CKD5D menunjukkan peningkatan relatif dalam kematian jantung mendadak dan gagal jantung, bertanggung jawab atas 28 persen dan 9 persen dari semua kematian terkait CVD dibandingkan dengan 2 persen dan 7 persen seperti yang diamati pada populasi umum (Gambar 1C).4 Ini mengungkapkan peningkatan yang tinggi, terutama pada risiko kematian jantung mendadak pada CKD lanjut.4

1. Aterosklerosis dan Infark Miokard

Penyebab utama yang mendasari infark miokard dan stroke adalah aterosklerosis, penyakit peradangan yang digerakkan oleh lipid dari arteri berukuran sedang hingga besar yang memicu perkembangan lesi aterosklerotik.7 Lesi ini secara bertahap tumbuh seiring waktu dan pada akhirnya dapat membatasi aliran darah atau memicu trombosis melalui pembuluh darah. plak pecah atau erosi.7,8 Pasien dengan CKD3-5D menunjukkan peningkatan prevalensi lesi aterosklerotik subklinis dibandingkan dengan populasi umum, dengan peningkatan yang lebih besar pada stadium CKD yang lebih lanjut setelah penyesuaian jenis kelamin, usia, dan diabetes. 9,10 Selain itu, dibandingkan dengan pasien tanpa perkembangan CKD, pasien dengan perkembangan CKD selama 24 bulan lebih sering menunjukkan perkembangan lesi aterosklerotik seperti yang terdeteksi oleh ultrasound.10,11 Setelah infark miokard akut, pasien dengan CKD menunjukkan penurunan kelangsungan hidup dari waktu ke waktu. dibandingkan dengan pasien non-CKD, dengan peningkatan risiko kematian serta kejadian jantung non-fatal dengan peningkatan stadium CKD.12

2. Kematian Jantung Mendadak dan Kardiomiopati Uremik

Pada populasi umum, penyakit jantung koroner bertanggung jawab atas 80 persen kematian jantung mendadak.13 Peningkatan yang tidak proporsional pada kematian jantung mendadak pada pasien dengan CKD stadium lanjut menunjukkan perbedaan dalam patofisiologi dan penyebabnya karena fungsi ginjal menurun. Hipertrofi ventrikel kiri secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko kematian jantung mendadak pada populasi umum14 dan dapat disebabkan oleh preload jantung (kelebihan beban volume intravaskular), beban akhir jantung (kelebihan beban tekanan), atau faktor afterload/preload-independent.15 Pasien dengan CKD hadir lebih sering dengan hipertrofi ventrikel kiri, dengan prevalensi hingga 40 persen dan bahkan 75 persen pada pasien CKD5D.16 Bersama dengan fibrosis jantung, hipertrofi ventrikel kiri adalah salah satu tanda kardiomiopati uremik dan dapat memicu gangguan listrik jantung dan mematikan. aritmia.15

Cistanche tubulosa

3. Disfungsi Endotel (Sel) sebagai Kontributor Risiko Kardiovaskular

Kontributor utama peningkatan risiko kardiovaskular adalah disfungsi sel endotel, yang mencakup seluruh rangkaian perubahan maladaptif dalam fenotipe fungsional sel endotel yang terkait dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Istilah ini disarankan dalam ulasan yang sangat baik oleh Gimbrone et al17 untuk memberikan perbedaan dari istilah yang lebih sempit "disfungsi endotel," yang biasanya digunakan untuk merujuk pada kelainan endotel yang memicu penurunan bioavailabilitas oksida nitrat dan relaksasi pembuluh darah terkait. Heterogenitas endotel yang signifikan ada di seluruh pohon vaskular, misalnya, ketika membandingkan arteri versus vena, serta mikrovaskulatur (termasuk arteri saluran elastis dan otot besar) versus mikrovaskulatur (termasuk kapiler, arteriol, dan venula) dan keduanya. disfungsi sel endotel pada tingkat makro dan mikrovaskular berkontribusi terhadap peningkatan risiko kardiovaskular. Dalam ulasan ini, kami membahas kontribusi disfungsi sel endotel terhadap CVD dengan fokus khusus pada pasien CKD. Kami meninjau temuan tentang mekanisme molekuler yang mendasari disfungsi sel endotel pada CKD serta mendiskusikan dampak intervensi farmakologis.

DISFUNGSI SEL ENDOTELIAL SEBAGAI KONTRIBUTOR RISIKO KARDIOVASKULAR

1. Disfungsi Sel Endotel dan Risiko Aterosklerotik

Lapisan sel endotel pembuluh darah menyediakan penghalang semipermeabel yang memungkinkan pertukaran cairan, molekul, dan sel yang diatur dan memainkan peran penting dalam menjaga kesehatan pembuluh darah (Gambar 2). Disfungsi sel endotel makrovaskular merupakan peristiwa awal dalam perkembangan lesi aterosklerotik. Di satu sisi, ini dipengaruhi oleh faktor hemodinamik: di area arteri yang tahan aterosklerosis, aliran darah laminar berkontribusi pada fenotipe sel endotel pelindung. Namun, daerah rawan aterosklerosis dari pembuluh darah arteri terkena gangguan, aliran darah berosilasi dan terkait tegangan geser rata-rata waktu rendah, yang menginduksi stres oksidatif, perubahan fenotipik endotel, dan perubahan persimpangan sel serta pergantian sel endotel (seperti yang dibahas lebih rinci dalam review oleh Gimbrone et al17). Selain itu, pemicu inflamasi seperti sitokin proinflamasi, oxLDL (protein densitas rendah teroksidasi) serta berbagai faktor risiko kardiovaskular seperti gangguan metabolisme dan merokok, berkontribusi terhadap disfungsi sel endotel. Juga, peregangan yang berlebihan pada pembuluh darah dapat memicu permeabilitas endotel, respon inflamasi, dan stres oksidatif. Dikombinasikan, hal ini memicu pensinyalan proinflamasi pada sel endotel dengan peningkatan regulasi sitokin proinflamasi (misalnya, IL [interleukin]-1, IL{ {8}}), kemokin (misalnya CC motif chemokine ligand 2), dan molekul adhesi endotel-leukosit (VCAM-1 [molekul adhesi sel vaskular 1], ICAM-1 [molekul adhesi antar sel 1] , P-selektin), mengurangi produksi endotel oksida nitrat ateroprotektif dan meningkatkan permeabilitas endotel. Akibatnya, leukosit inflamasi direkrut, menempel pada endotelium yang meradang dan menyusup ke dalam dinding pembuluh darah, di mana mereka bersama dengan akumulasi lipid berkontribusi pada perkembangan dan perkembangan lesi aterosklerotik.7 Fenotipe ateroprotektif endotelium diatur oleh faktor transkripsi master. sebagai KLF (faktor mirip Kruppel)-2, KLF-4, dan NRF (faktor terkait eritroid 2-faktor terkait)-2, sedangkan NF-κB (faktor nuklir-κB ) adalah faktor transkripsi kunci yang mendorong peradangan endotel. Selanjutnya, sel-sel endotel menunjukkan de-diferensiasi dan peningkatan heterogenitas selama perkembangan aterosklerosis, dengan juga tanda-tanda transisi endotel ke mesenkimal. Transisi endotel ke mesenkimal ditandai dengan diperolehnya fungsi sel mesenkim sebagai produksi ECM (matriks ekstraseluler) dan terutama didorong oleh faktor transkripsi Snail, Slug, dan Twist1. Luasnya telah dikaitkan dengan tingkat keparahan plak aterosklerosis di arteri manusia,19,20 dan penelitian pada hewan yang menyelidiki pengatur utama transisi endotel ke mesenkimal menunjukkan peran penting dalam perkembangan plak20 dan kalsifikasi,21 seperti yang dibahas secara rinci dalam ulasan yang sangat baik. oleh Soulilhol et al.22

Sebagai catatan, disfungsi sel endotel tidak hanya berkontribusi pada inisiasi plak, progresi, dan destabilisasi dengan ruptur plak, tetapi juga erosi plak aterosklerotik, yang diperkirakan bertanggung jawab atas sepertiga sindrom koroner akut. Di sini, aktivasi endotel tingkat rendah kronis misalnya ligan TLR (toll-like receptor)-2 yang dikombinasikan dengan apoptosis sel endotel dan katabolisme komponen membran dasar dapat memicu pelepasan sel endotel dengan pembentukan trombus selanjutnya pada area gundul.8

2. Disfungsi Sel Endotel dan Risiko Trombotik

Lapisan endotel yang sehat dan fungsional pada tingkat makro dan mikrovaskular sangat penting dalam pengaturan hemostasis dan mengganggu baik pada tingkat hemostasis primer maupun sekunder untuk mencegah aktivasi dan koagulasi trombosit yang tidak diinginkan (Gambar 2). Pada tingkat hemostasis primer, endotel memunculkan penghambatan trombosit yang kuat dengan sekresi terus menerus oksida nitrat (NO) dan prostasiklin yang menyebabkan peningkatan masing-masing level cGMP (cyclic guanosine monophosphate) dan cAMP (cyclic adenosine monophosphate) intraplatelet.23 Untuk mencegah Aktivasi trombosit oleh ATP dan ADP ekstraseluler, lapisan endotel mengekspresikan CD39 dan CD73, eksonuklease yang mengubah ATP dan ADP menjadi adenosin, penghambat trombosit yang dengan meningkatkan kadar cAMP trombosit meningkatkan ambang aktivasi trombosit. Selain itu, glikokaliks endotel mengusir trombosit dengan muatan negatifnya dan dengan demikian membantu dalam pencegahan adhesi trombosit.25,26 Pada tingkat hemostasis sekunder, di dalam glikokaliks, proteoglikan heparan sulfat mengikat dan meningkatkan aktivitas ATIII (antitrombin III), penghambat kuat dari beberapa faktor koagulasi. termasuk trombin, FIXa, FXa, FXIa, dan FXIIa.26,27 Selanjutnya, sel endotel mengekspresikan TFPI (inhibitor jalur faktor jaringan), protease serin yang—seperti namanya—mengganggu koagulasi yang diinduksi TF (faktor jaringan) dan dengan demikian membatasi aktivitas jalur ekstrinsik.27 Di sebelah TFPI, sel endotel secara konstitutif mengekspresikan trombomodulin, protein terikat membran yang menangkap trombin dari sirkulasi dan setelah berikatan meningkatkan afinitas trombin untuk protein antikoagulan C. Bersama dengan protein S, diaktifkan protein C menonaktifkan FVa dan FVIIIa.27

Setelah gangguan dalam metabolisme lipid, peradangan, stres oksidatif, dan stres geser patofisiologis, disfungsi sel endotel berkembang, ditandai dengan penurunan sifat antitrombotik dan anti-inflamasi dan degradasi glikokaliks. Bersamaan dengan itu, endotelium disfungsional mengambil karakteristik proinflamasi dan protrombotik (Gambar 3 dan 4).27 Akibatnya, produksi NO dan prostasiklin menurun, sementara sekresi molekul protrombotik dan proinflamasi seperti vWF (faktor von Willebrand) dan kemokin motif CC ligan 2 meningkat.27 Selanjutnya, ekspresi trombomodulin diturunkan regulasinya dengan kuat pada disfungsi sel endotel yang mengakibatkan penurunan regulasi aktivasi protein C, sementara ekspresi TF diregulasi lebih tinggi mendukung aktivasi koagulasi.27 Sudah selama tahap awal aterogenesis, neutrofil perangkap ekstraseluler terlibat dalam disfungsi sel endotel dan bahan bakar respon tromboinflamasi.28

Secara keseluruhan, respons protrombotik dan proinflamasi dari disfungsional endotelium berputar di luar kendali, menciptakan lingkaran setan di mana disfungsi sel endotel berkembang dan integritas vaskular hilang, menghasilkan risiko trombotik yang sangat meningkat.

3. Disfungsi Endotel, Pengurangan Vasorelaxation, Peningkatan Kekakuan Pembuluh Darah, dan Risiko Kardiovaskular

Penuaan serta remodeling patofisiologi dinding pembuluh darah oleh faktor risiko kardiovaskular (misalnya, hipertensi, diabetes, penyakit ginjal) menginduksi kekakuan arteri, yang mengurangi kepatuhan arteri dan meningkatkan pergeseran pulsatif dan tekanan pada pembuluh darah. Pada tingkat struktural, kekakuan arteri ditandai dengan deposisi kolagen dan degradasi elastin di ECM.29 Selanjutnya, nada sel otot polos vaskular (VSMC) dan disfungsi endotel berdampak pada reaktivitas vaskular, dengan gangguan kapasitas relaksasi VSMC serta penurunan endotelium. vasorelaksasi yang bergantung pada kekakuan arteri. Sel endotel memainkan peran penting dalam vasorelaksasi melalui produksi NO oleh eNOS (endothelial NO synthase; Gambar 2), dengan penurunan produksi dan/atau bioavailabilitas NO atau zat vasodilatasi lainnya yang mengurangi kapasitas relaksasi vaskular (Gambar 5).

Standar emas untuk mengukur kekakuan arteri adalah analisis laju aliran darah, diukur sebagai kecepatan gelombang nadi (PWV, dianalisis sebagai PWV karotid-femoral atau PWV brakialis-pergelangan kaki). Sebagai alternatif, bentuk gelombang tekanan arteri (analisis gelombang nadi) memberikan wawasan tentang kekakuan arteri melalui kuantifikasi indeks augmentasi. Fungsi endotel dalam hal respon vasodilatasi dapat diukur baik secara invasif atau noninvasif di dalam arteri koroner epikardial, arteri saluran perifer (menganalisis pelebaran yang dimediasi aliran [FMD] dari arteri brakialis sebagai standar emas), atau di dalam mikrovaskulatur koroner atau perifer ( Gambar 6). Disfungsi endotel perifer dan koroner telah dilaporkan berkorelasi satu sama lain,30,32 meskipun yang lain telah melaporkan korelasi yang agak sederhana antara disfungsi endotel perifer dan koroner dan menyarankan refleksi potensial dari berbagai patologi atau tempat tidur vaskular.33 Selanjutnya, sedangkan PWV dan augmentasi indeks terbukti berkorelasi dengan baik, hal ini tidak selalu terjadi pada indeks augmentasi dan "indeks hiperemia reaktif" sebagai pembacaan fungsional endotel noninvasif di perifer, berpotensi karena dampak faktor lain selain fungsi endotel pada kekakuan vaskular.34

Kekakuan pembuluh darah merupakan penanda prognostik awal penyakit jantung koroner.35 Kekakuan pembuluh darah meningkatkan beban pada jantung; itu mendorong permintaan energi yang lebih besar untuk ejeksi jantung dan memicu hipertrofi jantung.29 Dengan peningkatan kekakuan arteri yang dikaitkan dengan penurunan fungsi Windkessel (yaitu, penurunan kapasitas penyangga elastis yang diperlukan untuk meredam fluktuasi tekanan darah), kekakuan arteri juga menyebabkan peningkatan pulsatility pada mikrosirkulasi dan peningkatan siklus peregangan pada sel endotel. Baru-baru ini, ditunjukkan bahwa yang terakhir memicu sekresi protein GAS6 (spesifik penangkapan pertumbuhan 6) oleh sel endotel dengan pensinyalan GAS6 / Axl proinflamasi berikutnya dalam monosit dan transformasi mereka menjadi makrofag dan sel dendritik. Seperti yang ditunjukkan pada model tikus remodeling aorta kronis yang diinduksi Angiotensin II, ini kemudian berkontribusi pada peradangan pembuluh darah dan ginjal,36,37 yang menghubungkan kekakuan arteri dengan kerusakan organ akhir lebih lanjut.

Karena disfungsi endotel merupakan peristiwa awal CVD yang mendahului komplikasi makrovaskular, juga analisis fungsional endotel dalam hal pengaturan tonus vaskular telah dipelajari secara intensif untuk kapasitas prediksi risiko kardiovaskular di luar faktor risiko kardiovaskular tradisional. Dalam berbagai penelitian, disfungsi endotel makro dan mikrovaskular dapat secara independen memprediksi kejadian kardiovaskular pada pasien yang berisiko penyakit arteri koroner.31 Misalnya, dalam kaitannya dengan reaktivitas endotel arteri saluran (mikrovaskulatur), fungsi endotel sedang hingga rendah yang dicatat oleh FMD arteri brakialis dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian jantung pada pasien dengan penyakit arteri perifer yang menjalani pembedahan vaskular. Juga pada pasien dengan gagal jantung kronis, disfungsi endotel yang dianalisis dengan FMD brakialis dan radial dikaitkan dengan kejadian jantung atau kematian di masa mendatang. fungsi endotel yang sehat dicatat oleh FMD brakialis pada individu yang tampaknya sehat untuk menghasilkan kelangsungan hidup yang jauh lebih tinggi selama 5-tahun masa tindak lanjut, bahkan setelah penyesuaian untuk faktor risiko tradisional.42,43 Dengan demikian, disfungsi sel endotel dapat menambahkan informasi penting pada risiko kardiovaskular di luar faktor risiko tradisional.30 Sebagai catatan, nilai analisis disfungsi endotel untuk prediksi risiko kardiovaskular tampaknya dipengaruhi oleh kohort pasien yang dianalisis, karena yang lain tidak dapat memastikan nilai prediksi risiko kardiovaskular untuk analisis disfungsi endotel berbasis FMD pada kohort lanjut usia, berpotensi karena berkurangnya kepatuhan arteri (yaitu kemampuan vaskular untuk berkembang saat tekanan meningkat) pada subjek lanjut usia. 44 Meskipun demikian, penelitian ini melaporkan hubungan disfungsi endotel mikrovaskular perifer dengan peningkatan risiko kardiovaskular, seperti yang dibahas pada bagian berikutnya. paragraf lebih detail.

bubuk cistanche

4. Disfungsi Mikrovaskular dan Risiko Kardiovaskular

Sementara arteri yang lebih besar sebagian besar dipengaruhi oleh perubahan aterosklerotik, disfungsi mikrovaskulatur—jaringan arteriol, kapiler, dan venula yang memungkinkan perfusi jaringan—berbeda. Disfungsi mikrovaskular (MVD) dapat berkembang pada tingkat mikrosirkulasi koroner serta di perifer dengan tidak adanya atau adanya penyakit arteri obstruktif pada pembuluh yang lebih besar. Perkembangan MVD bersifat multifaktorial dan dapat disebabkan oleh perubahan fungsional atau struktural atau kombinasinya, tergantung pada penyakit yang mendasarinya. Dalam hal perubahan fungsional, gangguan respon vasodilatasi—setidaknya bergantung sebagian pada endotelium—mendasari MVD. Selain itu, peningkatan kadar zat vasokonstriksi dalam kombinasi dengan peningkatan respons terhadap rangsangan ini telah terlibat dalam MVD, berkontribusi terhadap terjadinya kejang pembuluh darah. Perubahan struktural yang terkait dengan MVD meliputi penyempitan luminal mikrovaskulatur karena remodeling vaskular yang merugikan dan fibrosis perivaskular; kompresi mikrovaskular; penghalusan mikrovaskular mengakibatkan hilangnya pohon mikrovaskular yang koheren (kapiler, arteriol kecil, dan venula); dan mikroembolisasi bahan aterosklerotik dan trombotik.45–48

Adapun disfungsi endotel makrovaskular, juga disfungsi endotel mikrovaskular telah dikaitkan dengan risiko kardiovaskular. Ini adalah contoh kasus dalam studi prospektif berbasis populasi, di mana disfungsi endotel mikrovaskular perifer — tetapi bukan analisis fungsi endotel yang dimediasi FMD dari saluran arteri. —berkorelasi dengan kejadian kardiovaskular (infark miokard, stroke, atau kematian) pada pasien usia lanjut selama 5 tahun masa tindak lanjut, bahkan di luar faktor risiko kardiovaskular utama dari skor risiko Framingham.44 Sejalan dengan itu, disfungsi endotel mikrovaskular perifer memprediksi jantung iskemik penyakit dan bahkan tampil lebih baik dalam prediksi risiko kardiovaskular di masa depan pada penyakit arteri koroner nonobstruktif dibandingkan dengan skor risiko lainnya.50 Juga, disfungsi endotel arteriolar retina secara independen memprediksi MACE pada pasien dengan atau berisiko tinggi penyakit arteri koroner.51

Juga tentang gagal jantung, baik pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri yang berkurang serta pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan mengalami disfungsi mikrovaskuler. Pada kegagalan dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri, analisis fungsi endotel mikrovaskular perifer dikaitkan dengan peningkatan angka kejadian terkait HF.52 Pasien dengan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan menunjukkan disfungsi pembuluh darah besar dan mikrovaskular.53 Selanjutnya, mereka menampilkan penurunan kepadatan mikrovaskular jantung54 serta peningkatan penanda disfungsi sel endotel dalam biopsi miokard, termasuk upregulasi molekul adhesi endotel (E-selectin, ICAM-1), regulator pro-oksidatif (NOX{{ 7}}) dan eNOS uncoupling.55 Disfungsi mikrovaskular koroner telah diusulkan untuk berkontribusi pada pengerasan dinding jantung dan disfungsi diastolik pada gagal jantung dengan pasien fraksi ejeksi yang diawetkan. Namun, apakah ini melibatkan hubungan kausal nyata atau lebih tepatnya hubungan non-kausal antara disfungsi mikrovaskular koroner dan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang dipertahankan masih diperdebatkan.56,57 Dari catatan, disfungsi mikrovaskular koroner mungkin juga memiliki peran patofisiologis dan prognostik pada tipe lain. CVD, yang kami rujuk ke ulasan terbaru yang sangat baik oleh Del Buono et al.46

Herba Cistanche dan ekstrak Cistanche

5. Disfungsi Sel Endotel dan Penuaan Vaskular

Disfungsi sel endotel dengan berkurangnya kapasitas vasodilatasi endotel meningkatkan peradangan dan permeabilitas dan meningkatkan sifat protrombotik, semua yang dijelaskan di atas, merupakan ciri penting dari penuaan vaskular. Disfungsi sel endotel tidak hanya diamati pada makrosirkulasi tetapi juga berkontribusi terhadap disfungsi mikrovaskuler pada penuaan. Penuaan vaskular selanjutnya ditandai dengan perubahan fungsional dan struktural dinding vaskular dan adventitia oleh proses misalnya peradangan, kalsifikasi vaskular, dan remodeling ECM, yang selanjutnya berkontribusi pada peningkatan kekakuan vaskular dan risiko kardiovaskular.58

REFERENSI

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. Komentar KDOQI AS tentang pedoman praktik klinis KDIGO 2012 untuk evaluasi dan pengelolaan CKD. Am J Kidney Dis. 2014;63:713–735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. Prevalensi global penyakit ginjal kronis - tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS Satu. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Jaringan Penyakit Ginjal Alberta. Penyebab kematian pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Kecenderungan sekuler dalam tingkat kematian kardiovaskular pasien yang menerima dialisis dibandingkan dengan populasi umum. Am J Kidney Dis. 2011;58:64–72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J, dkk; Konsorsium Prognosis Penyakit Ginjal Kronik. Laju filtrasi glomerulus yang diperkirakan lebih rendah dan albuminuria yang lebih tinggi dikaitkan dengan semua penyebab dan mortalitas kardiovaskular. Sebuah meta-analisis kolaboratif dari kohort populasi berisiko tinggi. Ginjal Int. 2011;79:1341–1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Penyakit kardiovaskular pada penyakit ginjal kronis: wawasan patofisiologi dan pilihan terapi. Sirkulasi. 2021;143:1157–1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Aterosklerosis: patogenesis saat ini dan pilihan terapi. Nat Med. 2011;17:1410–1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mekanisme erosi plak aterosklerotik. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434–441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Penyelidik dari Studi NEFRONA. Prevalensi atheromatosis subklinis dan faktor risiko terkait pada penyakit ginjal kronis: studi NEFRONA. Transplantasi Nephrol Dial. 2014;29:1415–1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Aterosklerosis pada penyakit ginjal kronis: lebih, kurang atau hanya berbeda?. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; Penyelidik NEFRONA. Prediktor perkembangan atheromatosis subklinis selama 2 tahun pada pasien dengan stadium CKD yang berbeda. Klinik J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, dkk. Hubungan antara disfungsi ginjal dan hasil kardiovaskular setelah infark miokard. N Engl J Med. 2004;351:1285–1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Kematian jantung mendadak yang disebabkan oleh penyakit jantung koroner. Sirkulasi. 2012;125:1043–1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Peningkatan massa ventrikel kiri dan hipertrofi dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian mendadak. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1454–1459. doi: 10,1016/dtk0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Massa ventrikel kiri pada penyakit ginjal kronis dan ESRD. Klinik J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79–S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Hipertrofi ventrikel kiri pada pasien ginjal. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079–1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Disfungsi sel endotel dan patobiologi aterosklerosis. Sir Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Respons biomekanik sel endotel bergantung pada tegangan geser cairan dan regangan tarik. Sel Mol Bioeng. 2019; 12:311–325. doi 10.1007/dtk12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K, dkk. Transisi endotel ke mesenkim sering terjadi pada lesi aterosklerotik dan berhubungan dengan ketidakstabilan plak. Nat Komun. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Transisi endotel ke mesenkim mendorong perkembangan aterosklerosis. Investasi J Clin. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Transisi mesenkim endotelial pada kalsifikasi lesi aterosklerotik. Aterosklerosis. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Transisi endotelial-mesenkimal pada aterosklerosis. Kardiovaskular Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. Peran nitrit oksida dan prostasiklin sebagai hormon vasoaktif yang dikeluarkan oleh endotelium. Exp Physiol. 2008;93:141–147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenosine dan trombosit darah. Sinyal Purinergik. 2011;7:357–365. doi: 10,1007/dtk11302-011-9220-4

25. Lahir GV, Palinski W. Konsentrasi asam sialat yang sangat tinggi pada permukaan endotel vaskular. Br J Exp Pathol. 1985;66:543–549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. Glikokaliks endotel: komposisi, fungsi, dan visualisasi. Lengkungan Pfugers. 2007;454:345–359. doi 10.1007/dtk00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Kontrol sel endotel trombosis. Gangguan Kardiovaskular BMC. 2015;15:130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Perangkap ekstraseluler neutrofil pada aterosklerosis dan aterotrombosis. Sir Res. 2017;120:736–743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mekanisme, patofisiologi, dan terapi kekakuan arteri. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932– 943.doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, dkk. Penilaian fungsi endotel: dari penelitian ke praktik klinis. Sirkulasi. 2012;126:753–767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F, dkk. Fungsi endotel dalam pengobatan kardiovaskular: makalah konsensus Kelompok Kerja Masyarakat Kardiologi Eropa tentang Aterosklerosis dan Biologi Vaskular, Penyakit Vaskular Aorta dan Periferal, Patofisiologi Koroner dan Mikrosirkulasi, dan Trombosis. Kardiovaskular Res. 2021;117:29–42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Fungsi endotel: peristiwa jantung. Sirkulasi. 2005;111:363–368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ, dkk. Pengukuran fungsi vaskular noninvasif di komunitas: hubungan cross-sectional dan perbandingan metode. Pencitraan Kardiovaskular Sirkular. 2011;4:371–380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Menetapkan pertukaran kekakuan arteri tetapi bukan parameter fungsi endotel pada individu sehat. Gangguan Kardiovaskular BMC. 2019;19:190. doi: 10,1186/dtk12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Kekakuan arteri: penanda prognostik pada penyakit jantung koroner. Metode yang tersedia dan aplikasi klinis. Med Kardiovaskular Depan. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA, dkk. Pertumbuhan berhenti spesifik-6 dan Axl mengoordinasikan peradangan dan hipertensi. Sir Res. 2021;129:975–991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW, dkk. Peran Axl dalam peradangan dan kerusakan organ target akibat remodeling aorta hipertensi. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD, dkk. Nilai prediktif hiperemia reaktif untuk kejadian kardiovaskular pada pasien dengan penyakit arteri perifer yang menjalani operasi vaskular. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:2113–2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Disfungsi endotel pada pasien dengan gagal jantung kronis secara independen terkait dengan peningkatan kejadian rawat inap, transplantasi jantung, atau kematian. Eur Heart J. 2005;26:65–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Vasodilatasi yang dimediasi aliran memprediksi hasil pada pasien dengan gagal jantung kronis: perbandingan dengan peptida natriuretik tipe-B. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Disfungsi endotel vaskular dan risiko kematian pada pasien dengan gagal jantung kronis. Sirkulasi. 2005;111:310–314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Dilatasi yang dimediasi aliran brakial memprediksi insiden kejadian kardiovaskular pada orang dewasa yang lebih tua: Studi Kesehatan Kardiovaskular. Sirkulasi. 2007;115:2390–2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Nilai prediktif pelebaran yang dimediasi aliran brakialis untuk insiden kejadian kardiovaskular dalam studi berbasis populasi: studi multi-etnis aterosklerosis. Sirkulasi. 2009;120:502–509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Fungsi endotelial pada resistensi dan saluran arteri dan 5-risiko tahun penyakit kardiovaskular. Sirkulasi. 2011;123:1545–1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Disfungsi mikrovaskular koroner. J Clinic Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Disfungsi mikrovaskular koroner di seluruh spektrum penyakit kardiovaskular: Ulasan JACC State-of-the-Art. J Am Coll Cardiol. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Pencitraan tomografi mikro kuantitatif disfungsi vaskular pada penyakit ginjal progresif. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520–532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, dkk. Penyakit ginjal kronis menginduksi mikroangiopati sistemik, hipoksia jaringan, dan angiogenesis disfungsional. Sains Rep. 2018;8:5317. doi: 10,1038/dtk41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Penyakit mikrovaskular pada penyakit ginjal kronis: dasar gunung es pada komorbiditas kardiovaskular. Klinik Sci (Lond). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S, dkk. Penilaian digital fungsi endotel dan penyakit jantung iskemik pada wanita. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1688–1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Ada JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Gangguan fungsi mikrovaskular retina memprediksi efek samping jangka panjang pada pasien dengan penyakit kardiovaskular. Kardiovaskular Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​dkk. Signifikansi prognostik disfungsi endotel mikrovaskular perifer pada gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, dkk. Fungsi endotel vaskular dan mikrovaskular pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan. Kartu J Gagal. 2016; 22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Penghalusan mikrovaskular koroner dan fibrosis miokard pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan. Sirkulasi. 2015;131:550– 559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA, dkk. Aktivasi endotel inflamasi mikrovaskular miokard pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan. Gagal Jantung JACC. 2016;4:312–324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N, dkk. Disfungsi mikrovaskular pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan. Fisik Depan. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Disfungsi endotel pada gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang diawetkan: apa bukti eksperimentalnya? Fisik Depan. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Fibrosis vaskular pada penuaan dan hipertensi: mekanisme molekuler dan implikasi klinis. Bisa J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels