Bagian 2: Modulasi Emosional dari Implikasi Farmakologi Pembelajaran Dan Memori

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Pls klik di sini untuk Bagian 1

Modulasi emosional dari konsolidasi melibatkan sistem neurotransmitter lain dengan cara yang bergantung pada reseptor noradrenergik. Seperti norepinefrin, kadar dopamin di amigdala meningkat mengikuti stresor seperti footshock dan berenang paksa (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Injeksi mikro dopamin intra-BLA pasca pelatihan meningkatkan retensi, sedangkan injeksi mikro dari antagonis reseptor D1 atau D2 merusak retensi (Lalumiere et al., 2004). Pemberian antagonis b-adrenergik intra-BLA secara bersamaan mencegahPenyimpananpeningkatan yang disebabkan oleh infus dopamin, konsisten dengan peran penting reseptor b-adrenergik dalam modulasi BLAPenyimpanankonsolidasi. Bukti juga menunjukkan bahwa sistem kolinergik mempengaruhiPenyimpanankonsolidasi. Stimulasi optik dan penghambatan terminal kolinergik di BLA, yang berasal dari nukleus basalis magnoseluler, masing-masing meningkatkan dan merusak, retensi pengkondisian rasa takut (Jiang et al., 2016). Blokade reseptor kolinergik m1 dan m2 muskarinik mengganggu konsolidasi pembelajaran penghindaran penghambatan (Power et al., 2003). Selain itu, kemampuan pemberian deksametason sistemik untuk meningkatkanPenyimpanankonsolidasi tergantung pada aktivasi bersamaan reseptor muskarinik di BLA (Power et al., 2000). Studi lain telah menunjukkan bahwa opioid-peptida, GABAergic, dan efek kolinergik muskarinik padaPenyimpanantergantung pada aktivasi noradrenergik amigdala (McGaugh et al., 1988).

CISTANCHE DAPAT MENINGKATKAN MEMORI

Temuan ini memberikan bukti kuat bahwa norepinefrin dalam BLA memiliki peran sentral dalam memodulasiPenyimpanankonsolidasi (McIntyre et al., 2003). Karena stresor dapat menghasilkan pelepasan norepinefrin dan dopamin yang berkepanjangan dalam BLA yang berlangsung lebih dari 2 jam (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), neurotransmiter katekolamin ini kemungkinan besar memainkan peran penting dalam mempertahankan peningkatan aktivitas BLA dan, khususnya, peningkatan aktivitas di neuron proyeksi BLA (Zhang et al., 2013) setelah peristiwa yang membangkitkan emosi yang memungkinkan modulasi konsolidasi memori. Untuk mendukung kesimpulan ini, studi mikrodialisis in vivo menunjukkan bahwa jumlah norepinefrin yang dilepaskan setelah pelatihan penghindaran penghambatan berkorelasi kuat dengan tingkat retensi memori tikus 2 hari kemudian (McIntyre et al., 2002).

Pekerjaan terbaru telah meneliti bagaimana pola pengaruh aktivitas BLAPenyimpanankonsolidasi. Temuan studi rekaman elektrofisiologis menunjukkan bahwa koherensi aktivitas BLA dengan aktivitas lainnyaPenyimpananstruktur terkait dalam rentang frekuensi g (35-45 Hz) meningkat di seluruh uji coba pembelajaran (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), meskipun penelitian tersebut belum menentukan apakah aktivitas tersebut terlibat secara kausal dalam proses memori. Hasil terbaru menunjukkan bahwa stimulasi optogenetik dari neuron proyeksi BLA, menggunakan semburan pulsa cahaya 40 Hz yang diberikan segera setelah pelatihan, meningkatkan retensi untuk pembelajaran penghindaran penghambatan (Huff et al., 2013). Stimulasi serupa menggunakan semburan pulsa cahaya 20 Hz, bagaimanapun, tidak mengubah retensi, menunjukkan kemungkinan pentingnya aktivitas BLA dalam rentang frekuensi sekitar 40 Hz setelah peristiwa pembelajaran.

Pekerjaan lebih lanjut membahas apakah merangsang BLA dengan ledakan aktivitas dalam rentang frekuensi yang mendorong atau meningkatkan koherensi aktivitas osilasi antara amigdala dan struktur lain akan diperlukan untuk menunjukkan fungsi aktivitas tersebut dalam kemampuan BLA untuk memodulasi konsolidasi melalui pengaruhnya terhadap wilayah lain. Namun, pendekatan optogenetik tidak diragukan lagi akan memajukan pemahaman kita tentang modulasi amigdala dariPenyimpananproses, karena pendekatan semacam itu dapat memberikan kontrol aktivitas yang tepat secara temporal, kontrol yang tepat secara spasial dari jalur tertentu dan kontrol yang tepat secara genetik dari subpopulasi neuron tertentu dalam struktur yang heterogen. Misalnya, studi rekaman optogenetik dan elektrofisiologis baru-baru ini menunjukkan bahwa isyarat prediksi-hadiah versus prediksi-keengganan meningkatkan aktivitas neuron BLA yang memproyeksikan ke nukleus accumbens versus amigdala pusat, masing-masing (Beyeler et al., 2016). Dengan demikian, heterogenitas dalam BLA, bahkan hanya dibedakan oleh target proyeksi neuron, kemungkinan besar memainkan peran penting dalam bagaimana BLA memodulasi.Penyimpanankonsolidasi.

Yang menarik dalam memahami bagaimana BLA memodulasiPenyimpanankonsolidasi adalah pertanyaan tentang seberapa umum efek modulasi tersebut dalam hal jenis memori. Meskipun banyak penelitian tentang modulasi memori BLA telah menggunakan penghindaran penghambatan, tugas pembelajaran kontekstual berbasis footshock, bukti menunjukkan bahwa BLA mempengaruhi konsolidasi memori jangka panjang untuk berbagai jenis pembelajaran. Ini termasuk yang berikut: jenis yang terkait erat seperti pengkondisian ketakutan kontekstual (LaLumiere et al., 2003); bentuk memori lain yang kemungkinan besar melibatkan gairah emosional yang signifikan, termasuk pembelajaran labirin air spasial dan isyarat (Packard et al., 1994); pembelajaran berdasarkan peristiwa interoseptif yang membangkitkan emosi seperti keengganan rasa yang dikondisikan (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos dan Bermudez-Rattoni, 2012); pembelajaran berbasis penghargaan seperti asosiasi antara rangsangan dan kokain (Fuchs et al., 2006); dan memori pengenalan objek dan konteks baru (Malin dan McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Memang, meskipun banyak bukti tentang amigdala dalam penelitian sebelumnya berasal dari studi yang menggunakan tugas belajar bervalensi negatif, temuan terbaru memperjelas bahwa amigdala memengaruhi proses berbasis penghargaan/nafsu makan, kemungkinan besar melalui proyeksi yang berbeda. Misalnya, stimulasi optik dari input BLA ke nucleus accumbens memperkuat perilaku instrumental (Stuber et al., 2011). Demikian pula, pekerjaan perekaman baru-baru ini menunjukkan populasi neuron yang berbeda dalam kode BLA untuk rangsangan yang terkait dengan hadiah versus yang terkait dengan keengganan (Beyeler et al., 2016). Dengan demikian, manipulasi, seperti infus obat ke dalam BLA, diharapkan dapat mengubah pemrosesan saraf untuk rangsangan permusuhan dan nafsu makan.

Contoh terakhir dalam daftar di atas (yaitu, pengenalan objek/konteks baru) menimbulkan pertanyaan penting apakah rangsangan emosional diperlukan untuk memodulasi BLA.Penyimpanankonsolidasi, karena pengenalan objek dan konteks baru tampaknya tidak memiliki gairah emosional yang jelas. Namun, pemberian kortikosteron sistemik pasca pelatihan meningkatkan konsolidasi hanya pada tikus yang sebelumnya tidak terbiasa dengan lingkungan (Roozendaal et al., 2006), menunjukkan bahwa kebaruan itu sendiri dapat memberikan aktivasi yang cukup dari sistem gairah emosional untuk modulasi memori terjadi. Pemberian yohimbine secara sistemik, yang merangsang pelepasan norepinefrin, mengembalikan kemampuan kortikosteron untuk meningkatkan konsolidasi pada tikus yang sebelumnya terbiasa dengan lingkungan. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa meniru efek gairah emosional, melalui aktivasi noradrenergik dan glukokortikoid, dapat memodulasiPenyimpanankonsolidasi bahkan untuk jenis pembelajaran di mana gairah emosional telah diminimalkan. Meskipun demikian, kesulitan dalam menentukan apakah tugas belajar tidak melibatkan rangsangan emosional membuat hampir tidak mungkin untuk secara definitif menyatakan apakah BLA mempengaruhi konsolidasi memori untuk pembelajaran yang tidak membangkitkan emosi.

EFEK CISTANCHE: MENINGKATKAN MEMORI

V. Interaksi Amygdala dengan Daerah Otak Lain

BLA mempertahankan koneksi utama dengan susunan luas struktur otak depan, termasuk proyeksi kePenyimpanan-daerah pemrosesan seperti formasi hipokampus, striatum, dan korteks prefrontal. Bukti yang cukup menunjukkan bahwa BLA memodulasi konsolidasi memori melalui interaksi dengan wilayah otak lainnya (McGaugh et al., 2002), meskipun perlu dicatat bahwa, dengan beberapa pengecualian, sebagian besar studi ini mengandalkan tugas dengan komponen emosional yang jelas. Dalam sebuah studi awal yang memeriksa memori pengenalan pada monyet, lesi gabungan dari hippocampus dan amigdala, tetapi bukan lesi keduanya secara terpisah, menghasilkan defisit yang mendalam, menunjukkan bahwa kedua wilayah tersebut berinteraksi selama pemrosesan memori (Mishkin, 1978). BLA menerima masukan dari korteks entorhinal dan hipokampus ventral dan, dengan cara yang sama, memproyeksikan ke subregional formasi hipokampus ini (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter dan Amaral, 2004). Karena korteks entorhinal adalah pusat pemrosesan utama untuk informasi yang masuk dan datang dari hippocampus dorsal (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), BLA mampu berinteraksi dengan semua wilayah formasi hippocampal, baik langsung atau tidak langsung.

Lesi BLA dan blokade reseptor b-adrenergik di BLA mencegah efek peningkatan memori dari injeksi mikro agonis reseptor GC ke dalam hippocampus dorsal (Roozendaal dan McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). Demikian pula, inaktivasi BLA mencegah peningkatan konsolidasi memori yang dihasilkan oleh penghambatan histone deacetylase di hippocampus dorsal (Blank et al., 2014). Seperti disebutkan sebelumnya, studi rekaman menunjukkan bahwa aktivitas BLA menjadi semakin digabungkan dengan aktivitas di daerah otak hilir, termasuk korteks entorhinal, selama pelatihan, dan, terlebih lagi, bahwa peningkatan kopling terkait dengan tingkat pembelajaran (Bauer et al., 2007). ; Popescu et al., 2009). Sebagai temuan menunjukkan bahwa inaktivasi BLA mencegah perubahan yang diinduksi pembelajaran dalam plastisitas hipokampus ventral (Farmer dan Thompson, 2012), interaksi antara BLA dan hippocampus yang mempengaruhi konsolidasi memori kemungkinan besar melibatkan pengaruh BLA pada plastisitas dalam hippocampus. Masalah ini dibahas lebih lanjut di bawah ini.

Studi lain telah menyelidiki interaksi antara BLA dan berbagai daerah striatum selamaPenyimpanankonsolidasi. Lesi unilateral kontralateral dari BLA dan nucleus accumbens menghalangi peningkatan memori yang dihasilkan oleh pemberian GC sistemik (Setlow et al., 2000). Demikian pula, lesi accumbens mencegah peningkatan memori yang dihasilkan oleh infus intra-BLA atau intrahippocampal dari agonis reseptor GC (Roozendaal et al., 2001). Pekerjaan lain menunjukkan bahwa modulasi konsolidasi memori oleh BLA bergantung secara khusus pada aktivasi reseptor dopamin di cangkang accumbens, karena blokade reseptor semacam itu di cangkang, tetapi bukan intinya, mencegah peningkatan memori yang disebabkan oleh injeksi mikro intra-BLA. dopamin (LaLumiere et al., 2005).

Temuan dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa amigdala berinteraksi dengan daerah dorsal striatum, khususnya nukleus berekor, selama konsolidasi memori. Pemberian amfetamin ke dalam amigdala atau berekor meningkatkan konsolidasi pembelajaran labirin air yang ditandai, sedangkan pemberian serupa ke dalam hippocampus tidak berpengaruh pada pembelajaran isyarat tersebut, menunjukkan sirkuit penting yang melibatkan amigdala dan berekor selama konsolidasi jenis pembelajaran ini. (Packard et al., 1994). Yang penting, untuk tugas labirin air yang ditandai, inaktivasi amigdala sebelum uji retensi tidak mencegah peningkatan yang dihasilkan oleh pemberian amfetamin pasca-pelatihan di amigdala (Packard et al., 1994). Temuan ini menunjukkan bahwa amigdala bukanlah tempat penyimpanan memori, melainkan amigdala secara selektif terlibat dalam modulasi.Penyimpanankonsolidasi. Temuan lain menunjukkan bahwa inaktivasi berekor mencegah efek peningkatan memori dari injeksi mikro amfetamin intra-amygdala pasca pelatihan untuk belajar dalam versi tugas labirin air yang diberi isyarat, tetapi bukan spasial (Packard dan Teather, 1998), memberikan kunci bukti bahwa amigdala memodulasiPenyimpananpemrosesan dalam beberapa sistem memori.

Seperti yang disorot dalam temuan studi berekor-amygdala, banyak bukti menunjukkan bahwa interaksi amigdala dengan daerah otak lain kemungkinan besar tergantung pada jenis pembelajaran/informasi yang sedang diproses. Memang, hasil berekor yang dibahas di atas didasarkan pada serangkaian studi yang lebih besar yang menunjukkan bahwa amigdala memodulasi konsolidasi untuk pembelajaran spasial yang bergantung pada hippocampus dan pembelajaran isyarat atau respons yang bergantung pada berekor. Kemampuan amigdala untuk memodulasi konsolidasi memori tampaknya sangat bebas, karena penelitian telah menunjukkan perannya dalam melakukannya di berbagai tugas belajar (Packard et al., 1994; Hatfield dan McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). Modulasi ini, bagaimanapun, kemungkinan besar melibatkan regulasi aktivitas dan plastisitas di banyak daerah otak hilir yang berbeda yang memainkan peran lebih selektif selamaPenyimpanankonsolidasi (McGaugh, 2002).

Beberapa penelitian telah menyelidiki masalah ini dengan menggunakan bentuk modifikasi dari penghindaran penghambatan atau pengkondisian ketakutan kontekstual di mana pembelajaran mengenai konteks dipisahkan dari pembelajaran yang melibatkan footshock (Liang, 1999). Administrasi intra-BLA dari oxotremorine agonis kolinergik muskarinik meningkatkan retensi ketika diberikan baik setelah pembelajaran konteks atau pembelajaran footshock (Malin dan McGaugh, 2006), menunjukkan bahwa BLA memodulasi konsolidasi untuk setiap komponen pembelajaran. Selain itu, tidak seperti banyak tugas yang dijelaskan di atas, komponen pembelajaran konteks tidak melibatkan komponen emosional yang jelas, meskipun kebaruan itu sendiri mungkin membangkitkan emosi (Roozendaal et al., 2006). Sebaliknya, pemberian oxotremorine ke dalam hippocampus dorsal setelah pelatihan konteks, tetapi bukan pelatihan footshock, meningkatkan retensi, sedangkan pemberian serupa ke dalam korteks cingulate anterior meningkatkan retensi ketika diberikan setelah pelatihan footshock, tetapi tidak konteks (Malin dan McGaugh, 2006). Temuan ini memberikan bukti pergaulan bebas BLA dalam modulasi memori dan peran yang lebih selektif dari struktur lain. Temuan terbaru menggunakan pendekatan optogenetik menunjukkan bahwa ini mungkin karena populasi spesifik neuron BLA yang memproyeksikan ke struktur yang berbeda. Menggunakan tugas pengkondisian ketakutan kontekstual yang dimodifikasi yang sama yang disebutkan di atas, Huff et al. (2016) menemukan bahwa pasca guncangan kaki, tetapi tidak setelah konten, stimulasi input BLA ke hipokampus ventral meningkatkan retensi, sekali lagi paling efektif dengan semburan stimulasi 40 Hz. Jadi, sementara BLA secara keseluruhan memodulasi berbagai jenis memori, subpopulasi yang terpisah, sebagaimana dibedakan oleh target proyeksinya, kemungkinan besar memengaruhi konsolidasi memori dengan cara yang lebih selektif.

MENINGKATKAN CISTANCHE MEMORI

VI. Plastisitas Sinaptik

Studi ilmu saraf farmakologis dan sistem, termasuk yang dijelaskan di atas, telah menginformasikan pemahaman kita tentang daerah otak, hormon, dan neurotransmiter yang berpartisipasi dalam konsolidasi ingatan jangka panjang. Namun, substrat memori, yaitu jejak fisik yang bertahan selamaPenyimpanansendiri, terus menghindari lapangan. Sejak tahun 1950, ketika Lashley (1950) melaporkan pekerjaannya selama beberapa dekade yang gagal mengganggu ingatan spesifik dengan membuat lesi di korteks tikus, generasi pencari ulang memori melanjutkan pencarian Lashley untuk engram tersebut. Beberapa pencarian telah dipandu oleh molekul tertentu (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), sedangkan yang lain berfokus pada proses (Song et al., 2000; Routtenberg, 2008). Namun, sebagian besar setuju bahwa perubahan kekuatan sinaptik berperan dalam konversi persepsi menjadi ingatan.

Bliss dan Lomo (1973) menemukan perubahan yang bertahan lama dalam respon postsinaptik di hipokampus setelah stimulasi frekuensi tinggi dari jalur perforan. Potensiasi jangka panjang (LTP) dari kekuatan sinaptik ini memiliki banyak karakteristik yang sama dengan:Penyimpanankonsolidasi. Misalnya, induksi LTP tidak memerlukan sintesis protein baru, namun pemeliharaan keadaan sinaptik yang berubah membutuhkannya (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Meskipun LTP danPenyimpananberbagi kualitas ini dan lainnya, bukti definitif bahwa pembelajaran menginduksi LTP atau bahwa LTP adalah dasar pembelajaran dan memori sulit diperoleh.

Whitlock dkk. (2006) melaporkan hasil dari serangkaian percobaan yang dirancang untuk menguji hipotesis bahwaPenyimpanankonsolidasi melibatkan mekanisme seperti LTP di hipokampus. Mereka melatih tikus pada tugas penghindaran penghambatan percobaan tunggal, untuk membatasi kerangka waktu konsolidasi sinaptik, dan menargetkan hippocampus dorsal karena perannya yang mapan dalam konsolidasiPenyimpananterlibat dalam tugas ini. Menggunakan array perekaman multi-elektroda, penulis menemukan perubahan kecil dalam potensi medan setelah pelatihan. Selain itu, mereka mengidentifikasi peningkatan ekspresi reseptor a-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazole propionic acid (AMPA) dalam fraksi sinaptik dari hippocampus dorsal pada tikus yang dilatih pada tugas penghindaran penghambatan . Karena induksi LTP mengubah jumlah reseptor AMPA dan status fosforilasi, peningkatan reseptor AMPA hipokampus setelah pelatihan penghindaran penghambatan memberikan bukti tidak langsung bahwa LTP yang diinduksi pembelajaran. Mereka juga melaporkan peningkatan fosforilasi di situs ser831 reseptor AMPA setelah pelatihan, indikator LTP di sinapsis tersebut. Selain itu, mereka tidak dapat menginduksi LTP di sinapsis yang dipotensiasi setelah pelatihan penghindaran penghambatan. Oklusi LTP lebih lanjut pada sinapsis ini menunjukkan bahwa potensiasi yang diinduksi pembelajaran menjenuhkan mekanisme yang terlibat dalam LTP yang diinduksi secara elektrik.

Temuan ini menunjukkan bahwa kekuatan sinaptik berubah mengikuti pengalaman dan bahwa perubahan fungsi sinaps ini terlibat dalamPenyimpananpenyimpanan, namun plastisitas biasanya diamati hanya pada sinapsis tertentu. Dengan demikian, banyak penelitian telah difokuskan pada mengidentifikasi mekanisme yang mendasari perubahan spesifik sinaps. Steward dan Levy (1982) menemukan poliribosom di duri dendritik di dentate gyrus, menunjukkan kemungkinan terjemahan lokal di dendrit, dan Steward et al. (1998) kemudian mengidentifikasi mRNA untuk Arc gen awal langsung dekat kepadatan postsinaptik. Temuan ini menunjukkan bahwa protein terkait plastisitas dapat diterjemahkan di dekat sinaps. Kontrol terjemahan lokal akan memberikan mekanisme yang elegan untuk mengatasi bagaimana perubahan sinaptik dapat dilakukan secara tepat waktu karena dapat lebih cepat dan efisien daripada sintesis protein somatik, yang membutuhkan transportasi sinyal dari sinaps ke nukleus dan kemudian transportasi protein dari soma kembali ke sinapsis. Selain itu, terjemahan protein lokal menyediakan mekanisme langsung untuk memastikan modifikasi spesifik sinaps. Dalam konfirmasi hipotesis ini, Tang et al. (2002) menemukan bahwa target mekanistik rapamycin (mTOR) kinase, yang memainkan peran penting dalam fase akhir LTP hipokampus, mengatur translasi lokal protein terkait plastisitas.

Atau, perubahan spesifik sinaps dapat terjadi melalui proses penandaan sinaptik. Dalam mekanisme tag-and-capture sinaptik dari plastisitas spesifik sinaps, pertama kali diusulkan oleh Frey dan Morris (1997), sebuah tag sinaptik, sementara hadir di situs pasca-sinaptik yang dirangsang lemah, menghubungkan yang bersinaps dengan protein penginduksi plastisitas yang diterjemahkan pada sinapsis yang terstimulasi kuat. Hipotesis ini memberikan penjelasan mengapa stimulasi lemah dari sinaps tidak menginduksi sintesis protein, sedangkan stimulasi kuat dari sinaps tetangga cukup untuk menghasilkan protein baru yang muncul secara selektif di dua sinapsis yang distimulasi, tetapi tidak di sinapsis terdekat yang tidak menerima stimulasi pada semua. Bukti untuk mekanisme ini berasal dari temuan bahwa induksi LTP jangka pendek dalam satu jalur dengan stimulus yang lemah menghasilkan LTP yang tahan lama ketika dipasangkan dengan stimulasi kuat dari sinapsis yang berbeda pada neuron yang sama (Frey dan Morris, 1997, 1998).

VII. Modulasi Amygdala dari Konsolidasi Seluler

Penemuan ini dibuat dalam studi plastisitas sinaptik telah menginformasikan hipotesis tentang bagaimana amigdala memodulasiPenyimpananpenyimpanan melalui interaksi dengan daerah otak hilir. Seperti disebutkan sebelumnya, banyak penelitian telah difokuskan pada hippocampus untuk interaksinya dengan amigdala selama pemrosesan memori. Studi awal tentang pengaruh amigdala pada pemrosesan seluler di hippocampus mengungkapkan

bahwa stimulasi dan lesi BLA meningkatkan dan merusak, masing-masing, LTP yang diinduksi stimulasi jalur perforan di dentate gyrus (Ikegaya et al., 1994; 1995). Stimulasi jalur perforan lateral bersama-sama dengan jalur perforan medial menghasilkan peningkatan yang sama, menunjukkan bahwa pengaruh BLA pada plastisitas dentate gyrus melibatkan jalur korteks BLA-entorhinal (Nakao et al., 2004). Segera setelah penemuan bahwa BLA memodulasi kekuatan sinapsis jalur perforan-dentate gyrus, Frey dan rekan (2001) melaporkan bahwa stimulasi BLA mengubah fase awal LTP menjadi LTP fase akhir dan bahwa LTP fase akhir bergantung pada protein kinase A aktivasi (Huang et al., 1995; Abel et al., 1997), menunjukkan peran katekolamin di lokasi konsolidasi seluler.

EFEK CISTANCHE: MENINGKATKAN MEMORI

A. Pengaruh Amigdala Basolateral pada Ekspresi Protein Terkait Plastisitas di Hippocampus

Bukti bahwa BLA memodulasi plastisitas sinaptik hipokampus, serta berbagai jenis ingatan, menunjukkan bahwa input sensorik menentukan sinapsis spesifik yang ditargetkan untuk plastisitas dan bahwa tindakan BLA memengaruhi konsolidasi perubahan fungsional pada sinapsis tersebut (McIntyre et al., 2005; McReynolds). dan McIntyre, 2012). Hipotesis ini memiliki beberapa karakteristik dengan hipotesis penandaan emosional yang dijelaskan oleh Richter-Levin dan Akirav (2003). Keduanya berusaha menjelaskan mengapa sebagian besar ingatan hilang hampir seketika, sedangkan ingatan yang membangkitkan emosi sering bertahan. Menurut hipotesis penandaan emosional, aktivasi hipokampus oleh pengalaman menetapkan tag sinaptik lokal yang diperkuat oleh gairah emosional, sehingga mendorong konsolidasi seluler yang mendukung memori jangka panjang yang bergantung pada hipokampus. Penelitian selama 18 tahun terakhir memberikan bukti bahwa BLA memengaruhi ekspresi protein terkait plastisitas yang mendorong konsolidasi sinaptik di hippocampus dan di area otak lain yang terlibat dalam pemrosesan memori.

MRNA untuk Arc gen segera-awal ditemukan secara khusus di daerah dendritik yang dekat dengan sinapsis terstimulasi (Steward et al., 1998; Dynes dan Steward, 2012), dan dapat diterjemahkan ke protein dalam sinapsis yang diisolasi dari soma. (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Pemberian Arc antisense oligodeoxynucleotides (ODNs) ke dalam hippocampus dorsal mengganggu translasi Arc mRNA menjadi protein dan menggangguPenyimpanandan plastisitas. Guzowski dkk. (2000) menemukan bahwa infus intradorsal hippocampus dari Arc antisense ODNs merusak pemeliharaan LTP, tanpa mempengaruhi induksi, dan merusak jangka panjang.Penyimpananuntuk tugas labirin air spasial. Infus tersebut tidak mempengaruhi pembelajaran awal. Temuan ini menunjukkan bahwa protein ARC diperlukan untuk plastisitas sinaptik hipokampus yang berkontribusi pada konsolidasi memori.

Berdasarkan bukti ini, beberapa penelitian telah meneliti pengaruh BLA pada ekspresi hipokampus ARC. Infus peningkatan memori dari clenbuterol agonis reseptor b-adrenergik ke dalam BLA segera setelah pelatihan penghindaran penghambatan meningkatkan ekspresi protein ARC di hippocampus dorsal, sedangkan infus pasca-pelatihan lidokain penghambat saluran natrium merusak memori jangka panjang dan mengurangi protein ARC tingkat di hippocampus dorsal (McIntyre et al., 2005). Infus ODN antisense ARC ke dalam hippocampus dorsal merusak jangka panjangPenyimpanan(McIntyre et al., 2005), menunjukkan peran penting untuk protein ARC hipokampus. Studi ini menemukan bahwa perubahan protein tidak berkorelasi dengan perubahan tingkat mRNA. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa BLA memodulasi konsolidasi memori melalui tindakan pada protein ARC terkait plastisitas sinaptik di hippocampus. Selain itu, hasil menunjukkan bahwa pelatihan penghindaran penghambatan meningkatkan mRNA Arc hippocampal, tetapi infus clenbuterol intra-BLA tidak lebih meningkatkan mRNA Arc (McIntyre et al., 2005). Demikian pula, Ren et al. (2008) menemukan bahwa propofol anestesi menurunkan ekspresi ARC di hippocampus dan bahwa muscimol intra-BLA membalikkan efek propofol pada protein ARC hippocampal, tetapi tidak pada mRNA, menunjukkan bahwa BLA memberikan pengaruh pasca-transkripsi pada ekspresi ARC hippocampal. Namun, Huff et al. (2006) melaporkan bukti yang menunjukkan bahwa BLA juga memodulasi Arc mRNA di hippocampus. Meskipun demikian, metode deteksi untuk mRNA umumnya lebih sensitif daripada untuk protein, menunjukkan bahwa laporan perbedaan protein tanpa perbedaan mRNA yang menyertainya menunjukkan bahwa pengaruh BLA pada ekspresi ARC hipokampus terjadi, setidaknya kadang-kadang, melalui mekanisme pasca-transkripsi.

Mengingat bukti bahwa Arc mRNA diangkut ke daerah terstimulasi dari dendrit di mana ia dapat diterjemahkan secara lokal dan bahwa BLA dapat memodulasi ekspresi protein ARC tanpa mempengaruhi Arc mRNA, kemungkinan Arc mRNA ditranskripsikan mengikuti konteks baru yang terkait dengan sensorik masukan dan didorong secara khusus ke daerah postsinaptik sinapsis yang aktif dalam menanggapi masukan sensorik. Terjemahan busur diperlukan untuk konsolidasi ingatan yang bergantung pada hipokampus, tetapi tidak semua konteks baru menjadi ingatan yang tahan lama. Menurut model ini, Arc mRNA diterjemahkan ke protein ketika tindakan BLA memperkuat sinaps. Dengan perluasan, pengalaman baru sinapsis hipokampus utama untuk konsolidasi, tetapi pengalaman tersebut (dan sinapsis terkait) dengan cepat dikonsolidasikan hanya jika mereka membangkitkan emosi. Untuk mendukung model ini, pemberian hormon stres kortikosteron pasca-pelatihan meningkatkan konsolidasi penghindaran penghambatan dan meningkatkan ekspresi protein ARC dalam sinaptoneurosom (sampel yang diperkaya sinaps) yang diambil dari hippocampus dorsal. Blokade reseptor b-adrenergik BLA melemahkan efek kortikosteron padaPenyimpanandan ekspresi ARC hipokampus (McReynolds et al., 2010). Temuan ini menunjukkan bahwa mRNA terkait plastisitas sinaptik yang terlokalisasi secara dendritik seperti Arc adalah penanda di mana plastisitas sinaptik terjadi dan bahwa aktivasi BLA adalah pengatur kapan itu terjadi. Na dkk. (2016) baru-baru ini menemukan bahwa terjemahan cepat ARC yang diinduksi glutamat dalam dendrit hipokampus dan reaktivasi poliribosom yang terhenti memediasi efek ini. Gambar 3 memberikan diagram skema tentang bagaimana BLA mempengaruhi ekspresi ARC di daerah, seperti hipokampus, penting untuk memproses deklaratifPenyimpananinformasi.

MENINGKATKAN EKSTRAK CISATNCHE MEMORI

B. Pengaruh Amygdala Basolateral pada Ekspresi Protein Terkait Plastisitas di Daerah Otak Lainnya

Mengikuti hasil ini, penelitian lain memeriksa apakah BLA memberikan pengaruh yang sama pada ARC

ekspresi di daerah lain yang terlibat dalam konsolidasi memori, termasuk wilayah prelimbic korteks prefrontal medial (Roozendaal et al., 2009) dan cingulate anterior rostral (Malin et al., 2007). Aktivasi reseptor b-adrenergik pasca-pelatihan di BLA meningkatkan ekspresi sinaptik protein ARC di korteks prefrontal medial (McReynolds et al., 2014) dan cingulate anterior rostral (Holloway-Erickson et al., 2012), dan blokade ARC ekspresi protein di kedua area merusak konsolidasi memori (Holloway dan McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Blokade reseptor b-adrenergik di BLA melemahkan peningkatan memori yang dihasilkan oleh administrasi kortikosteron pasca-pelatihan, tetapi, berbeda dengan pengurangan ekspresi ARC hipokampus yang dimediasi BLA, blokade semacam itu di BLA meningkatkan ekspresi ARC di wilayah prelimbik. korteks prefrontal medial (McReynolds et al., 2014). Temuan ini menunjukkan bahwa BLA adalah pengatur ekspresi ARC di tempat lain di otak. Meskipun ekspresi ARC di korteks prefrontal medial diperlukan untuk konsolidasi memori normal dari penghindaran penghambatan, ekspresi tambahan tidak menguntungkan konsolidasi memori.

C. Mekanisme Aksi ARC

Meskipun banyak laporan telah menetapkan peran penting untuk ARC dalam memori dan plastisitas sinaptik (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham et al., 2008; Ploski et al., 2008 ; Korb dan Finkbeiner, 2011; Shepherd and Bear, 2011),

Gambar 3. Diagram skematis yang menggambarkan model teoritis modulasi amigdala memori dan plastisitas sinaptik di hipokampus. Stimulus sensorik dan kontekstual mengaktifkan sinapsis spesifik dari hippocampus (panah oranye), yang mengarah ke pengkodean memori deklaratif atau seperti deklaratif. Arc gen awal langsung yang bergantung pada aktivitas ditranskripsi dan dikirim ke sinapsis yang diaktifkan, di mana ia terdegradasi. Dalam suatu peristiwa yang cukup membangkitkan emosi untuk disimpan dengan cepat sebagai memori jangka panjang, respons amigdala yang kebetulan terhadap hormon stres secara langsung atau tidak langsung (panah hijau) memengaruhi terjemahan Arc mRNA menjadi protein di sinaps yang baru saja diaktifkan. Gambar imunohistokimia fluoresen menunjukkan inti yang diwarnai dengan 49,69-diamidino-2-fenilindole (biru) dan protein ARC di badan sel saraf dan dendrit (merah) di jaringan hipokampus.

fungsi tepat ARC pada sinaps yang berkontribusi pada konsolidasi memori masih belum diketahui (Steward et al., 2015). ARC berkontribusi pada polimerisasi aktin (Messaoudi et al., 2007), menunjukkan peran dalam memperkuat sinapsis melalui pengaruh pada cytoarchitecture. ARC diperlukan untuk pemeliharaan LTP (Guzowski et al., 2000), tetapi ARC juga mempromosikan depresi jangka panjang dengan merangsang endositosis reseptor AMPA (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Jadi, alih-alih memainkan peran langsung dalam penguatan sinapsis yang distimulasi, ARC mungkin berpartisipasi dalam meningkatkan rasio signal-to-noise di sinaps (Okuno et al., 2012) atau berkontribusi pada homeostasis sinaptik (Turrigiano, 2007). ), memungkinkan sinapsis untuk mengkompensasi perubahan rangsangan saraf (Beique et al., 2011).

D. Melampaui ARC

Tidak mungkin bahwa ARC adalah satu-satunya protein terkait plastisitas sinaptik yang dipengaruhi oleh gairah emosional atau aktivitas amigdala. Misalnya, infus clenbuterol intra-BLA pasca pelatihan yang meningkatkan memori meningkatkan ekspresi CaMKIIa di cingulate anterior (Holloway-Erickson et al., 2012). Seperti ARC, CaMKIIa mRNA diangkut ke dendrit, di mana ia dapat diterjemahkan menjadi protein (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009), dan penargetan dendritik CaMKIIa diperlukan untuk plastisitas hippocampal normal serta memori spasial , pengkondisian rasa takut, dan memori pengenalan objek (Miller et al., 2002). Berbeda dengan ARC dan CaMKIIa, infus intra-BLA yang meningkatkan memori dari clenbuterol tidak mempengaruhi ekspresi produk protein dari gen awal-langsung-Fos di anterior cingulate atau dorsal hippocampus (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Temuan ini menunjukkan bahwa dua gen awal langsung (Arc dan-Fos) tidak merespon dengan cara yang sama terhadap manipulasi BLA yang meningkatkan memori, tetapi dua mRNA yang diterjemahkan secara lokal (Arc dan CaMKIIa) melakukannya, memberikan bukti tambahan bahwa BLA mempengaruhi terjemahan lokal

protein terkait plastisitas sinaptik. Namun, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan bahwa protein ini dapat diatur pada tingkat transportasi ke sinapsis, translasi, atau degradasi (lihat McReynolds dan McIntyre, 2012 untuk tinjauan).

Akhirnya, meskipun di luar cakupan ulasan ini, penting untuk dicatat bahwa akun neuronal dari konsolidasi memori tidak lengkap, karena banyak bukti dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan pengaruh sel non-neuronal, terutama sistem berbasis glia, dalam memediasi efek neurotransmiter dan bahan kimia lainnya pada plastisitas (Pearson-Leary et al., 2016). Misalnya, glukosa, yang memodulasi konsolidasi memori, kemungkinan besar melakukannya setidaknya sebagian melalui efek pada pelepasan laktat astrositik, yang kemudian memengaruhi fungsi saraf (Gold, 2014). Pekerjaan baru-baru ini juga menemukan bahwa astrositik b2-reseptor adrenergik di hipokampus terlibat dalam konsolidasi pembelajaran kontekstual dalam tugas pengkondisian rasa takut (Gao et al., 2016), menunjukkan kemungkinan bahwa glia memediasi beberapa pengaruh noradrenergik pada konsolidasi memori.

SUPLEMEN CISATNCHE

VIII. Modulasi Memori—Bukti dari Studi Manusia

Bukti yang dibahas di atas mengenai peran amigdala dan sistem hormon dalam mempengaruhiPenyimpanankonsolidasi sebagian besar didasarkan pada studi hewan bukan manusia. Namun, potensi implikasi translasi dari temuan ini tergantung pada apakah sistem ini beroperasi secara serupa pada manusia. Stimulasi saraf vagus meningkatkan memori pada manusia (Clark et al., 1999), memberikan konfirmasi klinis komponen penting dari sistem modulasi memori ini. Penelitian lain, menggunakan positron emission tomography (PET) dan functional magnetic resonance imaging (fMRI), telah memberikan banyak bukti yang menunjukkan bahwa aktivasi amigdala memengaruhi kekuatan ingatan subjek manusia dengan cara yang serupa dengan yang diamati pada hewan bukan manusia. Dalam studi awal, subjek melihat dua video yang berbeda, masing-masing terdiri dari klip film yang membangkitkan emosi atau klip yang netral secara emosional saat menjalani pencitraan PET untuk metabolisme glukosa (Cahill et al., 1996) dan kemudian diuji untukmemori tentangfilm 3 minggu kemudian. Temuan menunjukkan bahwa aktivitas amigdala pada saat pengkodean secara signifikan berkorelasi dengan memori klip yang membangkitkan emosi. Bukti tambahan dari hubungan antara aktivasi amigdala yang diinduksi oleh paparan rangsangan visual dan memori berikutnya diperoleh dalam studi menggunakan fMRI (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).

Selain itu, pekerjaan menggunakan pendekatan PET dan fMRI telah melaporkan bahwa, selama pembelajaran yang dipengaruhi secara emosional, aktivitas amigdala tidak hanya berkorelasi dengan peningkatanPenyimpanantetapi juga dengan aktivitas di daerah hipokampus (Kilpatrick dan Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Analisis studi fMRI telah mengungkapkan keberadaan jaringan skala besar, di mana daerah otak yang berbeda muncul untuk menunjukkan perubahan korelasional dalam aktivitas yang dapat mengungkapkan interaksi amigdala tersebut dengan daerah lain berkaitan dengan proses mnemonik. Yang menarik, jaringan yang diidentifikasi sebagai jaringan mode default mencakup berbagai daerah prefrontal yang menunjukkan konektivitas fungsional dengan struktur lobus temporal medial, termasuk hipokampus dan amigdala (Raichle et al., 2001). Aktivitas terkoordinasi di antara struktur-struktur ini selama istirahat mungkin merupakan mekanisme penting di mana amigdala memengaruhi aktivitas dan plastisitas di wilayah otak lain ini, sehingga memodulasi kekuatan ingatan (Hermans et al., 2014).

Mempertimbangkan laporan luas yang menunjukkan perbedaan jenis kelamin dalam berbagai gangguan yang melibatkan fungsi amigdala (Kessler et al., 2003; Bangasser dan Valentino, 2014; Hyde, 2014), ada baiknya mempertimbangkan bukti perbedaan jenis kelamin dalam fungsi amigdala diPenyimpananproses. Memang, sementara aktivitas amigdala tampaknya memainkan peran yang sama pada laki-laki dan perempuan dalam hal mempengaruhi konsolidasi memori, studi pencitraan telah menyarankan interaksi antara jenis kelamin dan lateralisasi, dengan perempuan memiliki aktivasi yang lebih kuat dari amigdala kiri dan laki-laki memiliki aktivasi yang lebih kuat dari amigdala kiri. amigdala kanan (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). Dalam upaya untuk memahami beberapa perbedaan jenis kelamin berkaitan dengan amigdala, penelitian awal menunjukkan bahwa laki-laki memiliki volume amigdala yang lebih besar daripada perempuan, bahkan dikoreksi untuk ukuran otak secara keseluruhan (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). Namun, meta-analisis baru-baru ini menunjukkan bahwa volume amigdala yang dikoreksi adalah sama untuk kedua jenis kelamin (Marwha et al., 2017). Meskipun demikian, bahkan jika tidak ada perbedaan anatomi dasar di amigdala antara pria dan wanita, perbedaan jenis kelamin di amigdala berbasisPenyimpanantugas mungkin timbul dari perbedaan konektivitas antara amigdala dan daerah otak lainnya atau, sebagai alternatif, dari interaksi hormon steroid seks.

IX. Implikasi Farmakologis untuk Gangguan Berbasis Otak

Bagi sebagian besar dari kita, sulit untuk mengingat informasi seperti ibukota negara bagian tanpa menghabiskan banyak waktu dan perhatian untuk berlatih, sedangkan kenangan tragedi pribadi tampaknya tinggal bersama kita tanpa batas, sebuah paradoks yang dijelaskan oleh temuan dan kesimpulan yang dijelaskan dalam bagian-bagian sebelumnya. Hasil yang tidak menguntungkan dari hal ini, bagaimanapun, adalah bahwa seringkali membutuhkan upaya untuk mempertahankan ingatan yang ingin kita simpan, namun kita tidak dapat melupakan ingatan saat-saat paling mengganggu dalam hidup bahkan ketika ingatan tersebut menciptakan disfungsi yang signifikan dalam hidup kita. Oleh karena itu, upaya telah berusaha untuk memasuki proses dan mekanisme yang mendasari konsolidasi memori untuk secara artifisial mendorong dan menghambat memori dan plastisitas sinaptik. Karya ini telah mengarah pada farmakoterapi potensial untuk pengobatan gangguan kecemasan dan gangguan stres pasca-trauma (PTSD), serta pendekatan baru, untuk meningkatkanPenyimpanandan memfasilitasi rehabilitasi dari stroke dan cedera otak traumatis.

A. Terapi Kepunahan dan Paparan

Meskipun obat antidepresan dan ansiolitik menunjukkan beberapa hasil yang bermanfaat untuk pengobatan kecemasan dan PTSD, mereka mengobati gejala dan bukan penyebab masalah ini (Lee et al., 2016). Apakah fitur inti dari gangguan ini menggangguPenyimpananatau keyakinan irasional, terapi dapat menggunakan pembelajaran baru untuk mengatasi pikiran dan perilaku maladaptif. Terapi berbasis paparan, di mana pasien dihadapkan pada rangsangan yang menimbulkan rasa takut atau kecemasan, dianggap sebagai standar emas pengobatan PTSD dan gangguan kecemasan karena respons pasien terhadap rangsangan padam dan/atau pasien belajar hal baru yang lebih adaptif. asosiasi atau tanggapan terhadap pemicu (Rauch et al., 2012). Sayangnya, dan terutama dalam manifestasi klinis yang paling signifikan dari gangguan ini, perawatan semacam itu tidak selalu memberikan manfaat jangka panjang, karena ingatan traumatis yang kuat sering kali mengatasi pembelajaran baru seiring berjalannya waktu atau pengingat muncul (Boschen et al., 2009; Vervliet et al. al., 2013).

B. Rekonsolidasi

Idealnya, terapi akan menargetkan ingatan bermasalah untuk penghapusan atau perubahan permanen, dan, pada kenyataannya, beberapa penelitian telah mencoba menggunakan mekanisme konsolidasi memori untuk mengganggu ingatan traumatis tertentu. Upaya ini sebagian besar berasal dari temuan pada hewan pengerat yang menunjukkan bahwa infus intra-BLA pasca pelatihan dari penghambat sintesis protein anisomisin mengganggu konsolidasi ketakutan yang dikondisikan.Penyimpanan(Schafe dan LeDoux, 2000) dan infus serupa yang diberikan setelah sesi pengambilan rasa takut (yaitu, setelah paparan singkat terhadap stimulus yang dikondisikan) tanpa adanya penguatan juga tampaknya merusak memori pengkondisian rasa takut yang asli, bahkan ketika diuji 1 atau 14 hari kemudian (Nader et al., 2000). Para penulis mengusulkan bahwa pengambilan membuat ingatan (dan substrat sarafnya) labil dan rentan terhadap gangguan. Sama seperti konsolidasi awal jangka panjangPenyimpananmembutuhkan sintesis protein, rekonsolidasi ingatan membutuhkan sintesis protein ketika ingatan diambil (Nader et al., 2000).

Temuan ini menyebabkan banyak antusiasme karena menunjukkan bahwa penonaktifanPenyimpanandapat dilemahkan atau bahkan dihilangkan sama sekali dengan pengambilan sederhana diikuti dengan pengobatan yang merusak memori. Karena manusia akan mengalami kesulitan fisik untuk menoleransi pemberian sistemik dosis anisomisin yang cukup untuk memblokir sintesis protein di amigdala, penelitian difokuskan pada pengembangan pendekatan lain. Satu prosedur melibatkan kombinasi sesi reaktivasi dengan pelatihan pemadaman. Secara khusus, orang tersebut menjalani percobaan pengambilan singkat diikuti dengan pelatihan kepunahan. Menggunakan prosedur ini dengan pengkondisian rasa takut, pekerjaan sebelumnya telah menemukan respons rasa takut yang dilemahkan pada tikus (Monfils et al., 2009) dan manusia (Schiller et al., 2010), dan respons rasa takut tidak kembali pada manusia 1 tahun kemudian. Meskipun berpotensi menjanjikan, temuan ini berasal dari manusia sehat yang tidak rentan terhadap kekambuhan rasa takut yang terlihat pada kondisi patologis seperti PTSD, dan mungkin ada keterbatasan potensial lainnya untuk penerapan temuan rekonsolidasi, yang dicatat di bawah. Selain itu, dari tingkat mekanistik, mengherankan bahwa kombinasi prosedur pemadaman dan rekonsolidasi, yang biasanya diharapkan menghasilkan efek yang berlawanan padaPenyimpanan, bisa bekerja sama dengan baik untuk menghasilkan efek yang menguntungkan