Bagian 1: Spektrum Klinis Dan Genetik Penyakit Ginjal Tubulointerstitial Autosomal Dominan Akibat Mutasi Pada UMOD Dan MUC1

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Eric Olinger1,2,16,23, Patrick Hofmann1,3,23, Kendrah Kidd4,20,23, Ine`s Dufour1,9 , Hendrica Belge5, Ce´line Schaeffer6 , Anne Kipp1, Olivier Bonny7 , Constantinos Deltas8 , Nathalie Demoulin9, 10, Thomas Fehr1,11, Daniel G. Fuster2 , Daniel P. Gale12, Eric Goffin9,10, Katerina Hoda nova´ 20, Uyen Huynh-Do2 , Andreas Kistler13, Johann Morelle9,10, Gregory Papagregoriou8 , Yves Pirson9, Richard Sandford14, John A. Sayer15,16, Roser Torra17, Christina Venzin18, Reto Venzin19, Bruno Vogt2, Martina Zivna´ 20, Anna Greka21,22, Karin Dahan5 , Luca Rampoldi6 , Stanislav Kmoch20, Anthony J. Bleyer Sr4,20,24 dan Olivier Devuyst1 ,9,24

tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit (ADTKD) adalah penyebab stadium akhir yang semakin dikenalginjalpenyakit, terutama karena mutasi pada UMOD dan MUC1. Kurangnya pengenalan klinis dan ukuran kohort yang kecil telah memperlambat pemahaman ontologi penyakit dan pengembangan algoritma diagnostik. Kami menganalisis dua pendaftar dari Eropa dan Amerika Serikat untuk menentukan karakteristik genetik dan klinis ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1 dan mengembangkan skor praktis untuk memandu pengujian genetik. Penelitian kami mencakup 726 pasien dari 585 keluarga dengan diagnosis dugaan ADTKD bersama dengan data klinis, biokimia, genetik, dan radiologis. Secara kolektif, 106 mutasi UMOD yang berbeda terdeteksi pada 216/562 (38,4 persen ) keluarga dengan ADTKD (303 pasien), dan 4 mutasi MUC1 berbeda pada 72/205 (35,1 persen ) dari keluarga yang UMOD-negatif (83 pasien) . medianginjalkelangsungan hidup secara signifikan lebih pendek pada pasien dengan ADTKD-MUC1 dibandingkan dengan ADTKD-UMOD (46 ys. 54 tahun, masing-masing), sedangkan kelangsungan hidup bebas asam urat rata-rata berkurang secara dramatis pada pasien dengan ADTKD-UMOD dibandingkan dengan ADTKD-MUC1 (30 vs. 67 tahun, masing-masing). Berbeda dengan pasien dengan ADTKD-UMOD, pasien dengan ADTKD-MUC1 memiliki ekskresi urin yang normal dari uromodulin dan distribusi uromodulin dalam sel tubulus. Sebuah algoritma diagnostik berdasarkan skor sederhana ditambah dengan pengukuran uromodulin urin memisahkan pasien dengan ADTKD-UMOD dari mereka dengan ADTKD-MUC1 dengan sensitivitas 94,1 persen, spesifisitas 74,3 persen dan nilai prediksi positif 84,2 persen untuk mutasi UMOD. , ADTKD-UMOD lebih sering didiagnosis daripada ADTKD-MUC1, subtipe ADTKD hadir dengan gambaran klinis yang berbeda, dan skor sederhana yang digabungkan dengan pengukuran uromodulin urin dapat membantu memprioritaskan pengujian genetik.

Cistanche dapat membantu fungsi ginjal

tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit (ADTKD) ditandai dengan kerusakan tubulus dan fibrosis interstisialginjaltanpa adanya lesi glomerulus. Individu yang terkena datang dengan penyakit kronis progresifginjalpenyakit (CKD), proteinuria normal hingga ringan, dan ginjal berukuran normal, seringkali dengan riwayat keluarga yang positif.1,2 Penyakit ini selalu berkembang menjadi stadium akhirginjalpenyakit (ESKD). Mutasi dominan pada UMOD pertama kali dikaitkan dengan ADTKD.3,4 UMOD mengkodekan uromodulin,ginjal-protein spesifik yang berlimpah dalam urin normal dan memainkan peran ganda di ginjal.4 Mutasi pada MUC1 selanjutnya diidentifikasi sebagai penyebab ADTKD.5 MUC1 mengkode musin glikoprotein-1, yang penting dalam fungsi sawar epitel dan sinyal intraseluler.6-8 Bentuk langka ADTKD juga telah dikaitkan dengan mutasi pada HNF1B, yang mengkode faktor transkripsi faktor inti hepatosit 1b9,10; REN, yang mengkode preprorenin, prekursor renin11; dan SEC61A1, yang mengkodekan subunit a1 dari kompleks SEC61 yang membentuk inti translokon retikulum endoplasma (ER).12

cistanche dapat secara efektif mengobatiginjalpenyakit

Karena sifat nonspesifik dari temuan klinis, biologis, dan patologis, ADTKD kurang terdiagnosis. Dalam studi terbaru tentang sekuensing seluruh exome pada w3000 pasien dengan CKD, mutasi UMOD terdeteksi pada 3 persen pasien dengan penyebab monogenik CKD, menjadikannya diagnosis genetik paling umum keenam pada CKD.13 Sebuah survei pusat tersier tunggal di Inggris memperkirakan bahwa hingga 2 persen pasien dengan ESKD memiliki ADTKD-UMOD, yaitu, monogenik yang paling umumginjalpenyakit setelah polikistik autosomal dominanginjalpenyakit.14 Prevalensi ADTKD-MUC1 masih belum jelas, karena mutasi pada MUC1 tidak terdeteksi oleh sekuensing generasi berikutnya dan memerlukan pengujian genetik khusus.5,13 Namun, penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi ADTKD-MUC1 dan ADTKD-UMOD sebagai yang paling umum subtipe ADTKD.8,15 Patofisiologi ADTKD-UMOD melibatkan retensi UMOD mutan di UGD dengan tekanan ER berikutnya ("keuntungan fungsi toksik") dan kaskade yang mengarah ke infiltrasi sel inflamasi, disfungsi tubulus, dan fibrosis interstisial.16 –18 ADTKD-MUC1 disebabkan oleh mutasi pada variabel jumlah pengulangan tandem (VNTR) wilayah MUC1, yang mengarah ke pembentukan frameshift, protein terpotong (MUC1fs) yang terakumulasi dalam vesikel intraseluler dan menyebabkan kerusakan tubulointerstitial.

Sampai saat ini, analisis klinis terbesar ADTKD-UMOD dilakukan dalam kohort pasien Prancis dan Belgia dengan ADTKD-UMOD (n 70 dari 38 keluarga), menunjukkan medianginjalkelangsungan hidup 54 tahun dan 66 persen prevalensi gout.20 Fenotipe ADTKD-MUC1 dilaporkan dalam kohort 95 pasien dari 24 keluarga, dengan usia onset ESKD mulai dari 16 hingga 80 tahun dan prevalensi 24 persen gout.8 Sebuah kohort Spanyol dari 90 pasien dengan ADTKD-MUC1 (16 keluarga) menunjukkan kecenderungan usia dini pada ESKD dan prevalensi gout yang lebih rendah dibandingkan dengan pasien dengan ADTKD-UMOD (n 41 dari 9 keluarga). Ukuran kecil dari kohort ini mencegah deteksi perbedaan yang signifikan antara subtipe ADTKD.15

Karena presentasi nonspesifik dan kelangkaan relatif, karakterisasi klinis subtipe ADTKD dan alat praktis untuk memandu pengujian genetik untuk dugaan ADTKD tidak ada. Di sini, kami membandingkan fenotipe subkelompok ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1 dalam 2 kohort besar dari Eropa (registrasi ADTKD Belgo-Swiss) dan Amerika Serikat (registrasi ADTKD AS), yang mewakili kohort ADTKD multi-pusat terbesar (726 pasien). dari 585 keluarga) hingga saat ini. Kami mengamati fitur yang berbeda di antara subtipe ADTKD ini dan menetapkan skor sederhana untuk mengarahkan diagnosis dan memprioritaskan pengujian genetik pada ADTKD.

cistanche dapat secara efektif mengobatiginjalpenyakit

HASIL

Karakteristik klinis dan genetik pasien dengan ADTKD

Kohort ADTKD Internasional mencakup 726 pasien dari 585 keluarga: 451 pasien dari 429 keluarga dari registrasi ADTKD AS dan 275 pasien dari 156 keluarga dari registrasi ADTKD Belgo-Swiss (Gambar 1).2 Dalam kohort internasional, 84 persen pasien datang dengan CKD, dan 43 persen telah mencapai ESKD. Asam urat memiliki prevalensi keseluruhan 66 persen dan riwayat keluarga baik CKD dan / atau asam urat dilaporkan di 92 persen dari semua kasus (Tabel 1). Perbedaan utama antara pendaftar Belgo-Swiss dan AS termasuk usia saat presentasi, yang lebih tua, dan prevalensi ESKD, yang lebih tinggi di registri AS, mungkin karena tingkat rujukan sendiri pasien yang lebih tinggi ketika penyakit menjadi simtomatik.

Kebanyakan pasien (703 dari 726), dari 562 dari 585 keluarga, menjalani skrining mutasi pada gen UMOD sebagai tes diagnostik pertama. Mutasi UMOD terdeteksi pada 216 dari 562 keluarga yang diuji (38,4 persen), sesuai dengan 303 dari 703 pasien yang diuji (43,1 persen) (Gambar 1). Tingkat deteksi mutasi UMOD adalah 40,0 persen di registri AS dan 34,6 persen di registri Belgo-Swiss (Tabel 1). Selanjutnya, mutasi pada MUC1 disaring pada 218 pasien yang UMOD-negatif, dari 205 keluarga yang UMOD-negatif, sebagian besar dari registri AS. Dari jumlah tersebut, 83 pasien dari 72 keluarga disaring positif untuk mutasi MUC1, menghasilkan proporsi 35,1 persen (72 dari 205) keluarga dengan ADTKD-MUC1 di antara keluarga dengan ADTKD UMOD-negatif. Sebagai catatan, subset dari 23 pasien dari 23 keluarga dengan ADTKD (kebanyakan dari mereka sebelumnya terkait dengan kromosom 1q22) pertama kali diskrining untuk MUC1, dengan mutasi pada MUC1 terdeteksi pada 21 pasien dalam kelompok ini (Gambar 1). Pada akhir proses penyaringan, 135 pasien dari 133 keluarga negatif untuk mutasi pada UMOD dan MUC1 (Gambar 1). Berdasarkan hasil genetik tersebut, prevalensi untuk ADTKD-UMOD adalah 37,1 persen 216 positifÞ=585 2Þ keluarga yang diuji dan untuk ADTKD-MUC1 adalah 21,0 persen 93 positifÞ={{58 }}Þ menguji keluarga di antara keluarga ADTKD dalam kohort kehidupan nyata ini.

Spektrum mutasi UMOD dan MUC1

Sebanyak 106 mutasi UMOD yang berbeda terdeteksi pada 216 keluarga dengan ADTKD-UMOD (Gambar 2a; Tabel Tambahan S1). Pemanggilan varian didasarkan pada alat prediksi in silico, laporan sebelumnya, dan/atau analisis pemisahan keluarga untuk varian yang belum dijelaskan. Mutasi missense sejauh ini merupakan jenis mutasi UMOD yang paling umum (101 dari 106, 95,3 persen). Empat mutasi yang berbeda (H177-R185del, E188-L221del, K246- S252del, Y272del) dan 1 indel (V93-G97del4ins) ditemukan. Dari 106 mutasi, 95 (89,6 persen) dikelompokkan dalam ekson 3 gen UMOD. Dari 101 mutasi missense, 57 (56,4 persen) melibatkan ikatan sistein, baik dengan mengganti residu sistein dengan asam amino lain atau dengan memasukkan sistein baru (Gambar 2b). Di antara 17 mutasi yang tidak dijelaskan sebelumnya (Tabel Tambahan S1), 6 melibatkan asam amino yang dilaporkan sebelumnya (N85S, C92G, C120R, C135W, V273L, C300S); 2 (Y272del, G201D) divalidasi dalam analisis segregasi; dan 1 (L284P) jelas terkait dengan retensi ER dalam studi fungsional, mirip dengan mutasi paradigma C150S (Gambar Tambahan S1), bersama dengan riwayat keluarga (3 generasi dengan CKD dan asam urat, sedimen urin hambar) dan tidak adanya substitusi ini dalam Basis Data Agregasi Genom. Menggunakan alat prediksi in silico, 8 mutasi yang tersisa diprediksi menjadi penyebab penyakit (Tabel Tambahan S2).

Gambar 1|Desain dan flowchart deteksi mutasi di International ADTKD Cohort. Karakteristik klinis tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit (ADTKD) didasarkan padaGinjalPenyakit: Laporan konsensus Peningkatan Hasil Global2; lihat Metode untuk lebih jelasnya. CKD, kronisginjalpenyakit; n, jumlah pasien; N, jumlah keluarga.

We detected 2 families with genetically proven de novo UMOD mutations c.855C>A (p.A285E) and c.707C>T (p.P236L) and 1 family with clinically suspected neo- mutation c.707C>T (hal.P236L). Kami tidak mendeteksi mutasi UMOD dalam keadaan homozigot.

Empat jenis mutasi MUC1 yang berbeda (27dupC, 28dupA, 26_27insG, 23delinsAT) dalam domain VNTR MUC1 terdeteksi dalam kohort ini (nomenklatur berdasarkan posisi mutasi di dalam pengulangan VNTR tipe liar 60 nukleotida-panjang kanonik seperti yang diidentifikasi oleh pengurutan MUC1 VNTR7).

Lokalisasi mereka di dalam MUC1 VNTR serta efeknya pada struktur MUC1 ditunjukkan pada Gambar 2c. Semua mutasi ini diperkirakan mengarah pada frameshift yang sama dan kodon stop prematur.7 Di antara 93 keluarga dengan ADTKD-MUC1, 87 disajikan dengan duplikasi sitosin (27dupC, 93,5 persen), 3 dengan duplikasi adenin (28dupA, 3,2 persen) , 2 dengan penyisipan guanin (26_27insG, 2,2 persen ), dan 1 dengan indel kecil (23delinsAT, 1,1 persen ) (Gambar 2d).

Tabel 1|Karakteristik klinis dan genetik pasien dengan ADTKD

ADTKD, tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit; BE-CH, Belgo-Swiss; CKD, kronisginjalpenyakit; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus; ESKD, tahap akhirginjalpenyakit.

Parameter kuantitatif disajikan sebagai median (rentang interkuartil) atau SD rata-rata. Parameter kualitatif disajikan sebagai pecahan dengan persentase. n (BE-CH/AS)

menunjukkan jumlah pasien dari pendaftar Belgo-Swiss dan AS yang dianalisis untuk parameter masing-masing.

Karakteristik klinis ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1

Ukuran Kohort ADTKD Internasional memungkinkan kami untuk menganalisis karakteristik klinis subtipe ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1 (Gambar 3). Usia saat datang (kontak pasien pertama) lebih awal (median: 42 tahun [kisaran interkuartil (IQR): 27, 53] vs. 47 tahun [IQR: 37, 57], P {{10}} .0{{3{0}}5) dan riwayat keluarga positif CKD dan/atau asam urat lebih sering (95 persen vs. 86 persen , P {{45} }.007) pada pasien dengan ADTKD-UMOD dibandingkan pada pasien dengan ADTKD-MUC1. Sementara prevalensi keseluruhan CKD secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan ADTKD-UMOD, ESKD secara signifikan lebih umum (44 persen vs 58 persen, P 0,04) dan onset lebih awal (median: 46 tahun [IQR: 39, 57] vs. 36 tahun [IQR: 30, 46], P <0,001) pada="" pasien="" dengan="" adtkd-muc1="" (gambar="" 3b,="" panel="" atas).="" sebaliknya,="" prevalensi="" gout="" secara="" signifikan="" lebih="" tinggi="" (79="" persen="" vs.="" 26="" persen,="" p=""><0,001) dan="" onset="" gout="" secara="" signifikan="" lebih="" awal="" (median:="" 27="" tahun="" [iqr:="" 19,="" 37]="" vs.="" 45="" tahun="" [iqr:="" 29,="" 51]="" ,="" p="" 0,001)="" pada="" pasien="" dengan="" adtkd-umod="" (gambar="" 3b,="" panel="" bawah).="" temuan="" ini="" umumnya="" konsisten="" pada="" kedua="" jenis="" kelamin.="" pada="" pasien="" dengan="" adtkd-umod,="" onset="" gout="" secara="" signifikan="" lebih="" awal="" pada="" pria="" dibandingkan="" pada="" wanita="" (median:="" 26="" tahun="" [iqr:="" 18,="" 34]="" vs.="" 30="" tahun="" [iqr:="" 21,="" 43],="" p="" 0,013)="" (gambar="">

Perbedaan utama dalam halginjalfungsi dan penanganan asam urat dibuktikan dengan kurva kelangsungan hidup yang menggambarkan bebas dari ESKD dan asam urat (Gambar 4).ginjalkelangsungan hidup secara signifikan lebih pendek di ADTKD-MUC1 daripada di ADTKD-UMOD (median: 54 tahun, 95 persen interval kepercayaan [CI]: 51,5-56,5 di ADTKD-UMOD vs 46 tahun, 95 persen CI: 39,3-52,7 di ADTKD-MUC1 , uji log-rank: P 0.013) (Gambar 4a). Sebaliknya, kelangsungan hidup bebas asam urat secara dramatis lebih pendek pada ADTKD-UMOD dibandingkan pada ADTKD-MUC1 (median: 30 tahun, 95 persen CI: 27,3–32,7 pada ADTKD-UMOD vs. 67 tahun, 95 persen CI: 57,9–76,1 pada ADTKD- MUC1, uji log-rank: P <0,001 (gambar="">

cistanche dapat secara efektif mengobatiginjalpenyakit & meningkatkan fungsi ginjal

Di antara pasien dengan ADTKD-UMOD, pembawa mutasi missense yang melibatkan sistein (baik dengan mengganti residu sistein dengan asam amino lain atau dengan memasukkan sistein baru) tidak mengalami prognosis yang lebih buruk dalam hal onset ESKD atau usia onset gout bila dibandingkan dengan pasien dengan ADTKD-UMOD yang tidak melibatkan sistein (Gambar Tambahan S2).

Membandingkan ADTKD-UMOD dengan ADTKD–NOS (tidak ditentukan lain, yaitu, tidak ada mutasi yang terdeteksi) di registri ADTKD AS, kami menemukan bahwa CKD (94,0 persen vs. 82,7 persen , P < 0="" .001)="" dan="" eskd="" (46,5="" persen="" vs.="" 26,2="" persen="" ,="" p="">< 0.001)="" lebih="" umum="" dan="" perkiraan="" laju="" filtrasi="" glomerulus="" (egfr)="" pada="" diagnosis="" lebih="" rendah="" (34,7="" ml/menit="" vs="" 48,1="" ml/menit,="" p=""><0,001) di="" adtkd-umod="" dibandingkan="" adtkd-nos,="" masing-masing.="" demikian="" pula,="" ckd="" dan="" eskd="" lebih="" umum="" di="" adtkd-muc1="" daripada="" di="" adtkd-nos="" (86,4="" persen="" vs="" 82,7="" persen,="" p=""><0,001 dan="" 54,8="" persen="" vs="" 26,2="" persen,="" p=""><0,001) (tambahan="" tabel="" s3).="" temuan="" ini="" menunjukkan="" kondisi="" yang="" lebih="">ginjalfenotipe pada ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1 dibandingkan pada kasus ADTKD tanpa diagnosis genetik—sebuah temuan yang dikonfirmasi dalam registri Belgo-Swiss.

Biologi UMOD dalam ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1

Mengingat kolokalisasi MUC1 dengan UMOD diginjaltubulosa dan fakta bahwa MUC1fs terakumulasi di beberapa jaringan tanpa menyebabkan ekstrarenal manifestasi,7 kami menguji hipotesis bahwa MUC1fs mungkin berinteraksi dengan pemrosesan UMOD di tebal ascending limb (TAL) di ADTKD-MUC1. Kami menggunakan uji imunosorben terkait-enzim yang divalidasi21 untuk menilai

Gambar 2| Spektrum mutasi pada UMOD dan MUC1. ( a ) gen UMOD dan struktur domain protein dengan 106 mutasi UMOD yang dilaporkan dalam kohort internasional yang digambarkan relatif terhadap lokalisasi domain. Mutasi yang melibatkan residu sistein ditunjukkan dengan huruf miring, di atas setiap kotak. (b) Prevalensi mutasi UMOD yang berbeda: mutasi missense (101 dari 106; 95,3 persen), mempengaruhi sistein ([Cys]; 57 dari 106; 53,8 persen) atau nonsistein (44 dari 106; 41,5 persen) asam amino dan indel ( 5 dari 106; 4,7 persen). (c) Struktur ekson-intron gen MUC1 (panel tengah) dan struktur protein normal (atas) dengan 4 mutasi yang terdeteksi (berwarna merah) pada domain variable number tandem repeat (VNTR) dan konsekuensinya pada struktur protein (bawah). ( d ) Prevalensi mutasi MUC1 yang teridentifikasi pada keluarga yang dilaporkan dengan tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit (ADTKD)-MUC1. SEA, modul pembelahan diri; istilah, terminal; TM, domain transmembran.

tingkat UMOD urin dalam kohort berbasis populasi (Cohort Lausannoise), mengkonfirmasikan korelasi positif antara UMOD urin (mg/g kreatinin) dan eGFR antara 15 dan 90 ml/menit per 1,73 m2 (uji tren linier : P {{10}}.001) (Gambar Tambahan S3A), seperti yang dijelaskan sebelumnya.22 Menormalkan UMOD urin untuk eGFR (dengan membagi konsentrasi UMOD dengan kreatinin urin dan dengan eGFR) mengurangi ketergantungan linier (pengujian untuk tren linier: P 0,54) (Gambar Tambahan S3B), memungkinkan perbandingan tingkat UMOD urin yang lebih kuat antara pasien dan kontrol. Kami selanjutnya mengukur kadar UMOD urin pada pasien dengan ADTKD-MUC1 dan ADTKD-UMOD dibandingkan dengan kadar pada kontrol (n 180) dari kohort berbasis populasi yang sangat cocok untuk eGFR (45-60 ml/menit per 1,73 m2). Berbeda dengan pasien dengan ADTKD-UMOD, yang menunjukkan tingkat UMOD urin yang sangat berkurang (median: 2,8 vs. 14,7 mg/g kreatinin, P <0,0001), pasien="" dengan="" adtkd-muc1="" menunjukkan="" kadar="" umod="" urin="" yang="" serupa="" dengan="" kontrol="" (median="" :="" 15,7="">

14.7 mg/g kreatinin, P 0.99) (Gambar 5a, panel kiri). Menormalkan kadar UMOD urin menjadi eGFR [(mg/g kreatinin)/eGFR] menegaskan kadar yang sangat berkurang pada pasien dengan ADTKD-UMOD dibandingkan dengan kontrol (n 2717) dengan eGFR berkisar 15 hingga 90 ml/menit per 1,73 m2 {[(0.05 vs. 0.23 mg/g kreatinin)/eGFR], P < 0.0001="" ,="" masing-masing},="" berbeda="" dengan="" tingkat="" yang="" tidak="" berubah="" pada="" pasien="" dengan="" adtkd-muc1="" dibandingkan="" dengan="" kontrol="" {[(0.29="" vs.="" 0,23="" mg/g="" kreatinin)/egfr],="" p="" 0,29,="" masing-masing}="" (gambar="" 5a,="" panel="">

Selanjutnya, kami melakukan pewarnaan imunofluoresensi untuk UMOD padaginjalbiopsi dari individu yang sehat (manusia normal)ginjal), dari 2 pasien dengan ADTKD-UMOD, dan dari 2 pasien dengan ADTKD-MUC1. Sementara kami dapat melihat karakteristik deposit UMOD intraseluler pada pasien dengan ADTKD-UMOD, pewarnaan UMOD sebagian besar terbatas pada membran apikal pada pasien dengan ADTKD-MUC1, mirip dengan pola yang diamati pada normal.ginjal(Gambar 5b). Akumulasi UMOD mutan di TAL

Gambar 3| Karakteristik klinis tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit (ADTKD)-UMOD dan ADTKD-MUC1. (a) Parameter kuantitatif disajikan sebagai median dan rentang antarkuartil atau mean SD. Parameter kualitatif disajikan sebagai pecahan dengan persentase. uji c2 untuk variabel kategori dan uji Mann-Whitney U dan uji t tidak berpasangan untuk parameter kuantitatif digunakan. #,$Perbandingan seks dalam ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1, masing-masing. Kolom n (UMOD/MUC1) menunjukkan jumlah pasien dengan ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1 yang dianalisis untuk parameter masing-masing. (b) Plot sebar untuk umur pada tahap akhirginjalpenyakit (ESKD) dan timbulnya asam urat untuk pasien dengan ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1. Bar menunjukkan berarti SD. ***P < 0.001,="" ****p="">< 0,0001.="" ckd,="">ginjalpenyakit; eGFR, perkiraan laju filtrasi glomerulus.

sel-sel dari pasien dengan stres ER yang diinduksi ADTKD-UMOD, seperti yang ditunjukkan oleh kolokalisasi dengan regulator respons protein yang tidak dilipat, protein yang diatur glukosa 78 ([GRP78], juga dikenal sebagai protein Ig pengikat). Sebaliknya, GRP78 tidak dapat dideteksi pada TAL pasien dengan ADTKD-MUC1 (Gambar 5b; Gambar Tambahan S4).

cistanche dapat secara efektif mengobatiginjalpenyakit

Penetapan skor UMOD klinis di registri ADTKD Belgo-Swiss

Berdasarkan registri ADTKD Belgo-Swiss dengan fenotip terperinci, termasuk 54 keluarga yang UMOD-positif (n 132 pasien) dan 102 keluarga yang UMOD-negatif (n 143 pasien) (Gambar 1; Gambar Tambahan S5), kami merancang skor klinis untuk memperkirakan kemungkinan ADTKD-UMOD. Karakteristik klinis pada pasien dengan ADTKD dengan atau tanpa mutasi UMOD memandu sistem penilaian (Gambar Tambahan S6). Dibandingkan dengan pasien yang UMOD-negatif, pasien dengan mutasi UMOD memiliki riwayat keluarga CKD dan/atau asam urat yang lebih sering (90 persen vs. 76 persen , P < 0.{{26="" }}{{30}}1);="" prevalensi="" ckd="" yang="" lebih="" tinggi="" (83="" persen="" vs.="" 75="" persen="" ,="" p="" 0.03)="" dan="" eskd="" (33="" persen="" vs.="" 20="" persen="" ,="" p="" 0,02),="" dengan="" onset="" awal="" ckd="" (median="" :="" 32="" tahun="" vs.="" 42="" tahun,="" p="" 0,002="" dan="" eskd="" (median:="" 42="" tahun="" vs.="" 48="" tahun,="" p="" 0,007);="" kadar="" asam="" urat="" serum="" yang="" lebih="" tinggi="" (rata-rata:="" 507.0="" 131="" vs.="" 454,5±153,4="" mmol/l,="" p="" 0,017);="" dan="" onset="" gout="" yang="" lebih="" awal="" (median:="" 24="" tahun="" vs.="" 33="" tahun,="" p="" 0,001).="" sebagai="" catatan,="" prevalensi="" kista="" ginjal,="" seperti="" yang="" dideteksi="" dengan="" sonografi="" dan/atau="" computed="" tomography="" atau="" magnetic="" resonance="" imaging,="" lebih="" rendah="" pada="" pasien="" dengan="" adtkd-umod="" dibandingkan="" dengan="" pasien="" yang="" umod-negatif="" (36="" persen="" vs.="" 57="" persen,="" p="" 0,001="" )="" (gambar="" tambahan="">

The weighted UMOD-score was developed on 8 items using these discriminative clinical, biochemical, histological, and imaging characteristics of ADTKD-UMOD (Figure 6a). The maximal item value of þ3 points was attributed to gout before 30 years and uricemia >500 mmol/l, yang merupakan diskriminan paling spesifik (Gambar Tambahan S6). Karena prevalensi CKD dan pewarisan dominan autosomal lebih tinggi pada ADTKD-UMOD, kriteria ini diberi bobot dengan 2 poin. Temuan klinis yang menunjukkan diagnosis alternatif (misalnya, proteinuria, hipertensi yang tidak terkontrol) dikaitkan dengan poin negatif. Nilai untuk setiap item yang tersedia ditambahkan untuk mendapatkan skor tambahan akhir untuk setiap pasien. Skor UMOD klinis diterapkan pada pasien dengan ADTKD dari registri Belgo-Swiss, di mana informasi untuk setidaknya 5 dari 8 item hadir (n 211 pasien: 106 UMOD-positif dan 1{ {21}}5 UMOD-negatif). Kurva karakteristik penerima-operasi, dengan status mutasi UMOD sebagai variabel dependen, menghasilkan area di bawah kurva (AUC) 0,72 (95 persen CI: 0,66-0,79, P <0,001) (gambar="" 6b).="" cut-off="" skor="" umod="" $5="" dipilih,="" menghasilkan="" sensitivitas="" 98,1="" persen="" dan="" spesifisitas="" 41,4="" persen="" untuk="" pengujian="" mutasi="" umod="" positif,="" sesuai="" dengan="" nilai="" prediksi="" negatif="" (npv)="" 94,3="" persen="" dan="" nilai="" prediksi="" positif="" (ppv)="" dari="" 59,1="" persen="" (gambar="" 6c;="" tabel="" tambahan="" s4).="" batas="" ini="" juga="" terbukti="" optimal="" untuk="" diskriminasi="" kelompok="" yang="" sesuai="" dengan="" indeks="" youden="" (sensitivitas="">1) dari 0.395 (Tabel Tambahan S4).

Gambar 4| Kebebasan dari tahap akhirginjalpenyakit (ESKD) dan asam urat di tubulointerstitial dominan autosomalginjalpenyakit (ADTKD)-UMOD dan ADTKD-MUC1. ( a ) Kurva Kaplan-Meier dari kelangsungan hidup ginjal pada pasien dengan ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1. Kelangsungan hidup ginjal rata-rata adalah 54 tahun (95 persen interval kepercayaan [CI]: 51,5–56,5) pada ADTKD-UMOD dan 46 tahun (95 persen CI: 39,3–52,7) pada ADTKD-MUC1. (b) Kurva kelangsungan hidup bebas asam urat Kaplan-Meier pada pasien dengan ADTKD-UMOD dan ADTKD-MUC1. Kelangsungan hidup bebas asam urat rata-rata adalah 30 tahun (95 persen CI: 27,3–32,7)

di ADTKD-UMOD dan 67 tahun (95 persen CI: 57,9-76,1) di ADTKD-MUC1. Tes log-rank digunakan. Disensor: peristiwa yang menarik belum terjadi selama waktu tindak lanjut.