Overexpression of Hypoxia‑inducible Factor‑1 pada Hidradenitis Suppurativa: Hubungan Antara Imunitas yang Menyimpang dan Metabolisme

Abstrak

Faktor yang diinduksi hipoksia-1 (HIF-1 ) adalah faktor transkripsi utama glikolisis, diferensiasi sel Th17, dan penekanan sel T pengatur. Pada kulit dan serum pasien dengan psoriasis vulgaris, peningkatan ekspresi HIF-1 telah dilaporkan, sedangkan ekspresi HIF-1 pada kulit dan serum pasien dengan hidradenitis supuratif (HS) belum diteliti. . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menunjukkan apakah ada peran HIF-1 dalam patogenesis hidradenitis suppurativa, dan hubungannya dengan keparahan HS. Dua puluh pasien yang menderita hidradenitis suppurativa dilibatkan dalam penelitian ini. Biopsi pukulan diambil dari kulit lesi untuk penentuan ekspresi HIF-1 dengan pewarnaan imunohistokimia, dan ekspresi gen HIF-1 dengan PCR real-time transkripsi balik kuantitatif. Kuantifikasi konsentrasi protein HIF-1 dilakukan dengan uji imunosorben terkait-enzim. Dua puluh sukarelawan sehat yang cocok secara sosio-demografis berfungsi sebagai kontrol.

Kami menemukan peningkatan kadar serum HIF-1 . Bukti yang diperoleh dari literatur menunjukkan bahwa faktor pemicu klinis utama HS, obesitas, dan merokok berhubungan dengan hipoksia dan peningkatan ekspresi HIF-1. Sitokin pro-inflamasi seperti tumor necrosis factor-a melalui upregulasi faktor nuklir 휅B meningkatkan ekspresi HIF-1. HIF-1 memainkan peran penting dalam proliferasi keratinosit, terutama untuk keratinosit dari folikel rambut anagen, yang membutuhkan banyak glikolisis untuk menyediakan molekul prekursor yang cukup untuk jalur biosintetik. Metformin melalui penghambatan mTORC1 serta adalimumab melemahkan ekspresi HIF-1, mediator utama antara imunitas menyimpang yang digerakkan Th17-dan hiperproliferasi keratinosit. Berdasarkan psoriasis, penelitian kami mengidentifikasi HS sebagai-1 -penyakit kulit inflamasi yang dipicu oleh HIF dan menawarkan pemikiran baru untuk pencegahan dan pengobatan HS dengan menargetkan HIF-1ekspresi berlebih.

Peningkatan kadar serum biasanya berarti tubuh sedang meningkatkan respons imun spesifik. Sistem kekebalan menghasilkan antibodi untuk menyerang patogen, seperti virus dan bakteri, yang menyerang tubuh. Ketika tubuh terpapar patogen, sistem kekebalan mengenali dan memproduksi antibodi yang dilepaskan dalam darah dan menyerang patogen, mencegahnya menginfeksi tubuh lebih lanjut.

Peningkatan kadar serum, oleh karena itu, dapat mengindikasikan bahwa sistem kekebalan berfungsi untuk bertahan melawan patogen yang menyerang. Namun, kadar serum yang terlalu tinggi juga dapat menyebabkan masalah seperti penyakit autoimun. Oleh karena itu, ketika mempelajari hubungan antara kadar serum dan imunitas, beberapa faktor perlu dipertimbangkan dan penilaian yang komprehensif harus dibuat. Oleh karena itu, kita perlu memperhatikan peningkatan imunitas. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan. Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat mengais radikal bebas, mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan kekebalan tubuh. resistensi sistem.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

Kata kunci

Glikolisis · Hidradenitis suppurativa · Faktor yang diinduksi hipoksia 1 · Proliferasi keratinosit · Sel Th17.

Perkenalan

Hidradenitis supuratif (HS) adalah penyakit kulit peradangan kronis yang melumpuhkan yang ditandai dengan nyeri, nodul yang dalam, abses, sinus, dan bekas luka dengan etiopatogenesis yang belum pasti [1, 2]. Mayoritas pasien HS adalah kasus sporadis, sedangkan HS familial masing-masing menyumbang 3,2-35,8 persen pasien HS [3, 4]. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa HS dipicu oleh penghinaan lingkungan pada individu yang memiliki kecenderungan genetik. Obesitas dan merokok merupakan salah satu faktor pemicu terpenting [5]. Peningkatan aktivitas target mekanistik kompleks rapamycin 1 (mTORC1) telah diamati pada kulit HS [6], epidermis psoriatik [7, 8], obesitas, dan diabetes mellitus [9, 10], dan dianggap sebagai potensi hubungan antara penyimpangan metabolisme dan kekebalan pada HS [11-13].

Khususnya, faktor yang diinduksi hipoksia-1a (HIF-1a) adalah efektor hilir mTORC1 [14]. Overaktivasi mTORC1 mendorong ekspresi interleukin 17 (IL-17) yang diinduksi sel Th17 [15, 16]. Jalur IL-17 memainkan peran kunci dalam patogenesis HS dan psoriasis [17-21]. HS ditandai dengan disregulasi sel Th17 dan regulator T (Treg) [21], juga diamati pada komorbiditas autoimun HS lainnya [19]. Khususnya, HIF-1 secara langsung mendorong perkembangan Th17 melalui aktivasi transkripsi dari reseptor yatim terkait asam retinoat t (ROR t), faktor transkripsi kunci yang mendorong diferensiasi sel Th17 [22, 23]. Sebaliknya, HIF-1 membatasi diferensiasi dan fungsi sel Treg melalui pengikatan ke FoxP3 yang menargetkannya untuk degradasi [22, 23]. HIF-1 memainkan peran penting dalam pemrograman ulang metabolik pada peradangan [24] dan mengontrol aktivasi makrofag, neutrofil, dan sel dendritik, menciptakan lingkungan mikro pro-inflamasi dalam lesi autoinflamasi [25].

HIF-1 adalah faktor transkripsi utama dari hipoksia dan glikolisis [26, 27]. Glikolisis adalah sumber energi pilihan dan ketersediaan prekursor biosintetik untuk sel yang berproliferasi tinggi termasuk sel Th17 [28], keratinosit psoriatik [29, 30], dan sel folikel rambut anagen [31-33]. Kulit perilesional HS menunjukkan hiperplasia psoriasiform ringan [34]. Proliferasi berlebihan keratinosit selubung akar luar telah diamati pada HS [35, 36].

Ekspresi HIF-1 yang diregulasi telah terdeteksi pada kulit dan serum pasien dengan psoriasis [37, 38] dan penyakit peradangan yang dimediasi Th17-lainnya [25]. Oleh HS, obesitas, dan merokok merupakan faktor yang memberatkan mempromosikan psoriasis [39, 40]. Oleh karena itu, kami bertanya-tanya apakah HIF-1 juga diekspresikan secara berlebihan pada kulit dan serum pasien dengan HS dan apakah HIF-1 dapat menghubungkan obesitas dan merokok dengan disregulasi imunitas yang didorong sel Th17 dan hiperproliferasi keratinosit infundibular.

Bahan dan metode

Pasien

Studi ini melibatkan 20 pasien yang menderita hidradenitis suppurativa dan 20 kontrol sehat yang cocok secara sosio-demografis. Semua peserta direkrut dari Klinik Rawat Jalan Dermatologi Rumah Sakit Universitas Utama Alexandria. Persetujuan oleh komite etik serta informed consent tertulis diperoleh dari semua pasien dan kontrol. Semua prosedur dilakukan dengan standar etika dari institusi dan/atau komite penelitian nasional dan Deklarasi Helsinki 1964 dan terdaftar dengan IRB No. menerima terapi untuk HS selama 6 bulan terakhir, dan wanita hamil dan menyusui dikeluarkan. Pasien menjalani riwayat lengkap dan pemeriksaan medis dan dermatologis umum. Tingkat keparahan HS dinilai oleh sistem Hurley: stadium I: soliter atau multipel, pembentukan abses terisolasi tanpa jaringan parut atau saluran sinus; stadium II: abses berulang, lesi tunggal atau multipel yang terpisah jauh, dengan pembentukan saluran sinus; stadium III: keterlibatan difus atau luas, dengan beberapa saluran sinus dan abses yang saling berhubungan [41].

Biopsi kulit

Prosedurnya dijelaskan kepada semua pasien. Satu biopsi punch 5 mm (untuk studi imunohistokimia) dan dua biopsi punch 2,5 mm (untuk ELISA dan PCR) diambil dari kulit lesi pasien. Tiga biopsi pukulan 5 mm dari kulit normal diambil dari subjek kontrol yang menjalani prosedur pembedahan di daerah selangkangan yang direkrut dari departemen bedah plastik.

Histopatologi dan imunohistokimia

Semua spesimen disiapkan untuk pewarnaan imunohistokimia menggunakan antibodi HIF-1 anti-manusia monoklonal tikus [42]. Pewarnaan imunohistokimia dilakukan dengan menggunakan metode kompleks streptavidin-biotin berlabel. Antibodi primer: HIF-1 -antibodi (Affinity biosciences cat # AF1009), konjugat streptavidin–HRP (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) disiapkan sesuai sesuai petunjuk produsen, larutan kerja DAB disiapkan dari larutan stok DAB yang diserahkan (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) dalam konsentrasi 1 mg/ml. Kepositifan HIF-1 dipertimbangkan ketika pewarnaan nuklir dan sitoplasma diidentifikasi. Analisis gambar terkomputasi menggunakan Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) untuk semi-kuantifikasi jumlah sel inflamasi yang diwarnai positif di seluruh biopsi jaringan tentang jumlah total sel inflamasi dihitung dan dinyatakan sebagai persentase.

Intensitas pewarnaan keseluruhan dengan antibodi monoklonal HIF{{0}} diberi skor menggunakan analisis gambar digital dengan mikroskop cahaya berbantuan komputer. Gambar setiap slide ditangkap menggunakan lensa objektif 400x. Gambar dilihat dan direkam menggunakan mikroskop Olympus (Olympus, Center Valley, PA, USA) yang dilengkapi dengan kamera digital spot (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) dan perangkat lunak MATLAB (MathWorks, Natick, MA, USA). Nilai rata-rata dari setiap reaksi didasarkan pada jumlah piksel rata-rata. Integritas intensitas warna didasarkan pada probabilitas transisi tingkat keabuan dalam gambar digital dari gelap ke terang. Intensitas keseluruhan pewarnaan slide yang diwarnai dengan antibodi monoklonal HIF-1 dinilai menurut ekspresi nuklir atau sitoplasma menjadi 0 jika intensitas pewarnaan adalah<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>Intensitas pewarnaan 50 persen [37].

Enzyme-linked Immunosorbent Assay

Untuk persiapan serum, seluruh darah dikumpulkan dan dibiarkan menggumpal dengan membiarkannya tidak terganggu pada suhu kamar. Ini memakan waktu 10–20 menit. Gumpalan dihilangkan dengan sentrifugasi pada 2000–3000 rpm selama 20 menit. Biopsi kulit diawetkan pada -80 derajat. Setelah penentuan berat sampel dan penambahan PBS, pH 7,4, sampel dihomogenkan dengan tangan atau penggiling dan akhirnya disentrifugasi selama 3 menit dengan kecepatan 10.000 rpm untuk menghilangkan supernatan. Kit ELISA (Abcam, ab171571) adalah untuk penentuan konsentrasi protein HIF-1 dalam serum dan jaringan. Antibodi berlabel enzim ditambahkan untuk waktu inkubasi 60 menit pada suhu 37 derajat. Setelah pelat dicuci dan penambahan larutan Chromogen A, dan B, nilai optical density (OD) diukur untuk perhitungan konsentrasi protein HIF-1 sampel [37].

PCR real-time transkripsi balik kuantitatif

Total RNA diekstraksi dari 10 mg jaringan kulit setelah lisis dan homogenisasi, menggunakan teknik gel silikat yang disediakan oleh RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. Konsentrasi dan kemurnian RNA diukur pada 260, 280, dan 230 nm menggunakan spektrofotometer NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, USA). Rasio A260/A280=1.8–2.1 dan A260/A230=1.8–2.1 menunjukkan RNA yang sangat murni. Total RNA ditranskripsi balik menjadi cDNA menggunakan kit reverse transcriptase berkapasitas tinggi (Applied Biosystems™, AS, katalog no. 4368814). Untuk mendeteksi ekspresi gen HIF-1 dalam sampel jaringan, primer telah dicocokkan dengan urutan mRNA gen target (perangkat lunak NCBI Blast). GADPH digunakan sebagai gen housekeeping [44]. Amplifikasi PCR dilakukan dalam volume reaksi 25 µl termasuk SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) menggunakan sequence detector ABI 7900 (Applied Biosystems). Reaksi dilakukan dalam 10 menit dari tahap awal untuk mengaktifkan DNA polimerase, diikuti dengan 40 siklus pada 95 derajat selama 15 detik dan 60 derajat selama 1 menit. Pembentukan produk tunggal dikonfirmasi dengan analisis titik lebur dan metode CT komparatif digunakan untuk menghitung ekspresi gen relatif dengan GADPH sebagai kontrol endogen. Untuk analisis statistik nilai CT, metode 2−ΔΔCT diterapkan untuk setiap primer spesifik dan PCR real-time [45].

Hasil

Data pasien

Kelompok pasien HS terdiri dari 15 laki-laki dan 5 perempuan. Usia rata-rata mereka adalah 26,10±6,10 tahun sedangkan kontrol terdiri dari 14 laki-laki dan 6 perempuan. Usia rata-rata mereka adalah 25,65 ± 4,59 tahun. Tidak ada perbedaan yang signifikan mengenai jenis kelamin dan usia. Durasi rata-rata penyakit adalah 12,0±9.86 bulan. Pasien memiliki BMI secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol. Rerata IMT pada kelompok HS adalah 29,49±4,56 kg/m2, sedangkan IMT pada kelompok kontrol adalah 26,74±3,10 kg/m2 (Tabel 1). Mengenai stadium Hurley, 25 persen (5 pasien) stadium I, 45 persen (9 pasien) stadium II, dan 30 persen (6 pasien) stadium III. Stadium klinis HS ditemukan memiliki hubungan yang signifikan dengan durasi HS dan BMI pasien tetapi tidak ada hubungan yang signifikan dengan jenis kelamin, usia, atau merokok (Tabel 2).

Deteksi imunohistokimia HIF-1 pada kulit HS lesi

Intensitas noda pada kelompok HS (skor 35 persen ditambah 1, skor 35 persen ditambah 2, 30 skor persen ditambah 3) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol (skor 20 persen ditambah 1) (Tabel 1). Gambar 1 dan Tabel 2 menunjukkan ekspresi imunohistokimia representatif dari HIF-1 tentang pementasan Hurley (Gbr. 1a–e). Pewarnaan imun HIF-1 yang meningkat dari infiltrasi inflamasi dapat diamati pada tahap Hurley, sementara Gambar 1f mewakili ekspresi imunohistokimia HIF-1 pada kontrol.

Konsentrasi protein HIF‑1 pada lesi kulit HS

Protein HIF-1 kulit pada lesi kulit pasien HS (3205,4±473,2 pg/ml) meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kontrol yang sehat (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Konsentrasi serum HIF-1

Rata-rata kadar HIF-1 serum pada pasien HS (5149.1±587.6 pg/ml) meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (2580.4± 562.8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Diskusi

Studi kami adalah investigasi pertama yang menunjukkan peningkatan ekspresi HIF-1a pada kulit lesi pasien HS. Pada kulit manusia normal, HIF-1ekspresi protein rendah dan fokus pada epidermis berbeda dengan folikel rambut, kelenjar sebaceous, dan kelenjar keringat, di mana HIF-1 diekspresikan secara melimpah [37]. Ekspresi HIF-1 yang diregulasi telah terdeteksi pada psoriasis vulgaris [37, 38, 46–48] dan penyakit autoinflamasi lain yang terkait dengan peradangan yang dimediasi Th17- [25, 49–51]. HIF-1 memainkan peran penting dalam diferensiasi sel Th17 [22, 23]. HS menunjukkan hiperproliferasi keratinosit ORS [35, 36] dan berhubungan dengan autoimunitas yang dimediasi Th17- [17–19, 52, 53].

HIF-1a adalah faktor transkripsi kunci dari glikolisis [54, 55], yang diperlukan untuk percepatan proliferasi sel [26]. HIF-1 -glikolisis yang diinduksi telah dikaitkan dengan proliferasi keratinosit pada psoriasis vulgaris [29, 30, 47]. Khususnya, folikel rambut manusia terlibat secara intensif dalam glikolisis aerobik [32, 33] dan menunjukkan ekspresi HIF-1a [37] yang tinggi. Peran patogen HIF-1a pada HS didukung oleh pengamatan kami terhadap peningkatan ekspresi HIF-1a pada kulit lesi HS yang terkait dengan korelasi positif dengan stadium Hurley (Tabel 2). Dalam analogi dengan psoriasis [38], kami juga menemukan kadar serum HIF-1a yang meningkat secara signifikan pada pasien HS kami dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Pada psoriasis, kadar serum HIF-1 yang tinggi menunjukkan korelasi dengan ekspresi IL-6 yang berlebihan [38]. IL-6 melalui pensinyalan STAT3 meningkatkan ekspresi HIF-1 [22].

Pada psoriasis, sel endotel mikrovaskular dermal manusia menunjukkan peningkatan angiogenesis dan migrasi [56]. Pada dermis daerah HS lesi dengan peradangan kronis, peningkatan neovaskularisasi juga telah diamati [57, 58]. Peningkatan ekspresi faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) telah dilaporkan pada psoriasis dan HS [59]. HIF-1 adalah pengatur utama angiogenesis dan berpartisipasi dalam pembentukan pembuluh darah melalui korelasi sinergis dengan faktor proangiogenik lain termasuk VEGF [60].

Bukti translasi menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari pensinyalan HIF{{0}} terkait dengan obesitas dan merokok, faktor pemicu klinis utama dari HS. Peningkatan konsumsi oksigen dari adiposit pada obesitas telah terbukti meningkatkan ekspresi HIF-1 [61]. Berbeda dengan peningkatan kadar protein HIF-1 pada pasien dengan HS, kami mengamati penurunan kadar mRNA HIF-1, temuan tak terduga yang, bagaimanapun, cocok dengan pengamatan pada sel endotel manusia yang terpapar hipoksia kronis yang secara progresif menurunkan mRNA HIF-1 sementara kadar protein HIF-1 dengan cepat memuncak setelah berjam-jam dan kemudian perlahan-lahan membusuk [62, 63]. Patut diperhatikan, microRNA-21 (miR21) diregulasi dalam jaringan adiposa subjek obesitas dan diabetes [64-66]. Ekspresi berlebih yang signifikan dari miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b, dan miR-146a telah diamati pada kulit HS lesi dibandingkan dengan kontrol yang sehat [67]. Menariknya, miR-21 menargetkan dan melemahkan ekspresi mRNA VHL [68–71]. MiR-146a diregulasi oleh NFκB dan menargetkan 3´UTR protein pensinyalan dari respons imun bawaan [72] serta mRNA HIF-1 [73]. MiR-148a adalah miR lain yang diregulasi terkait dengan obesitas dan diabetes [74–78]. Khususnya, HIF1AN, gen penyandi FIH-1, adalah target langsung dari miR-148a, miR-31, dan miR-125 yang semuanya menghambat HIF-1 sebuah transaktivasi (TargetScanHuman, rilis 8.0).

Paparan asap rokok kronis (CS) menginduksi hipoksia sistemik [79] Ekstrak CS juga meningkatkan ekspresi miR-21 dan HIF-1a dalam sel epitel bronkial manusia (HBE) [80]. Sel HBE melepaskan eksosom yang diperkaya miR-21-setelah paparan CS meningkatkan pensinyalan HIF-1 melalui penargetan pVHL [81, 82]. Bukti lebih lanjut menegaskan bahwa CS mengaktifkan HIF-1a [83, 84]. Nikotin meningkatkan ekspresi HIF-1dalam sel kanker paru non-sel kecil [85]. Benzo(a)pyrene, komponen ekstrak CS [86], meningkatkan kemampuan pengikatan HIF-1 ke protein HIF-1 [87]. CS dan hipoksia keduanya meningkatkan stres oksidatif dan menghasilkan spesies oksigen reaktif, yang menginduksi sel T pro-inflamasi autoreaktif dan mengurangi aktivitas sel Treg [88].

Menariknya, kekurangan vitamin D telah berulang kali dikonfirmasi pada pasien HS dan telah dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit [89-93]. Vitamin D memiliki efek penghambatan pada mTORC1 [94, 95] yang mendorong sintesis HIF-1a [14]. Suplementasi vitamin D menurunkan regulasi aktivitas mTORC1 dan menurunkan kadar HIF-1a mRNA dalam CD4 plus subset sel T dari tikus obesitas yang diinduksi diet tinggi lemak [96]. Sebagai catatan, pensinyalan vitamin D/VDR meningkatkan transkripsi VHL [97].

Sitokin pro-inflamasi, seperti IL-17A, tumor necrosis factor-a (TNF-a), dan terutama IL-1 meningkat secara nyata pada kulit lesi HS [98]. IL-1 meningkatkan regulasi gen yang bergantung pada HIF-1a dan HIF-1a [99, 100]. Penghambatan IL-1 oleh anakinra menunjukkan efek terapeutik pada HS parah [101]. Dalam sel HepG2, IL-1 tidak memengaruhi ekspresi gen reporter pada normoksia, sedangkan selama hipoksia IL-1 memperkuat aktivitas gen reporter HIF-1 sebesar 25 persen dibandingkan dengan hipoksia saja [102]. HIF-1a telah diidentifikasi sebagai gen target NF-κB yang menghubungkan hipoksia, inflamasi, dan stres oksidatif [103–106]. NF-kB yang diregulasi melalui TNFa secara langsung meningkatkan ekspresi mRNA dan protein HIF-1 dengan cara yang dilestarikan secara evolusioner [107]. Baru-baru ini telah didemonstrasikan dalam encephalomyelitis autoimun eksperimental (EAE) bahwa IL-17A merekrut IL-1 -mensekresikan sel myeloid yang merupakan sel patogen utama δT17 dan Th17 [108], sedangkan tikus dengan HIF-1 - sel T yang defisien resisten terhadap induksi EAE yang bergantung pada Th17-[23]. Data ini menggarisbawahi crosstalk intim antara sitokin pro-inflamasi dan pensinyalan HIF-1, yang mungkin juga berdampak pada patogenesis HS.

Pengurutan RNA sel tunggal mengungkapkan perubahan seluler dan transkripsi terkait dengan polarisasi makrofag M1 di HS terkait dengan peningkatan ekspresi HIF-1a [109]. HIF-1a memainkan peran kunci dalam induksi glikolisis makrofag dan aktivasi polarisasi M1 pro-inflamasi [110]. Dalam makrofag terpolarisasi M1, HIF-1a bertanggung jawab atas produksi berkelanjutan IL-1 [111].

Bukti terbaru menunjukkan bahwa glikolisis dikoordinasikan oleh Notch dan HIF-1pensinyalan [112]. Notch intracellular domain (ICD) meningkatkan perekrutan HIF-1 a ke promotor targetnya [113]. HIF-1 menstabilkan pensinyalan Takik [114–116]. Notch/PI3K/AKT [3] yang diekspresikan berlebihan dan pensinyalan mTORC1 di HS [6] dapat semakin meningkatkan regulasi gen yang dimediasi HIF-1-di HS.

Hiperkeratosis infundibular dengan penyumbatan folikel berikutnya di area kulit intertriginosa dapat menyebabkan hipoksia duktus, mekanisme komedogenik yang diinduksi HIF-1a yang sebelumnya disarankan dalam patogenesis jerawat [117, 118]. Perawatan oksigen hiperbarik (HBOT) meningkatkan HS dan meningkatkan kemanjuran adalimumab dan ustekinumab [119-121]. Dalam model eksperimental terpilih, HBOT menurunkan ekspresi HIF-1a [122–124].

Ada ketertarikan baru-baru ini pada metformin obat antidiabetes untuk pengobatan HS [125-130]. Metformin tidak hanya melemahkan aktivitas mTORC1 [131] tetapi menurunkan regulasi ekspresi HIF-1a [132–137]. Penghambatan mTORC1 oleh rapamycin (sirolimus) juga meningkatkan perjalanan klinis HS [138].

Secara bersama-sama, penelitian kami memberikan bukti peningkatan HIF-1ekspresi protein lesional pada pasien dengan HS yang berkorelasi dengan stadium Hurley (Tabel 2, 4). Melalui patogenesis autoimun psoriasis [37], kami mengamati peningkatan ekspresi protein HIF-1di HS, yang keduanya berbagi pensinyalan HIF-1a dan IL-17 yang ditingkatkan (Gbr. 3). Ada bukti kuat bahwa HIF-1a adalah faktor transkripsi master yang tidak teratur dari patogenesis HS yang menjelaskan (1) peningkatan glikolisis yang digerakkan HIF-1a dengan hiperproliferasi keratinosit, (2) peningkatan HIF-1 a/ROR diferensiasi sel Th17 yang dimediasi-t dengan peningkatan produksi IL-17, (3) penurunan diferensiasi sel Treg oleh degradasi FoxP3 yang dimediasi HIF-1a, (4) kejengkelan HS akibat obesitas dan merokok, faktor pemicu utama HS yang meningkatkan pensinyalan HIF. Ketidakseimbangan lesi dalam pensinyalan HIF-1 berada di pusat keratinosit infundibular yang terganggu dan proliferasi sel Th17 dalam patogenesis HS. Penargetan farmakologi HIF-1a mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk mengelola HS seperti yang telah disarankan untuk psoriasis dan gangguan autoimun lainnya [48, 50, 139, 140].

Kontribusi penulis

BM merancang penelitian dan menjawab pertanyaan penelitian. BM dan NA menulis naskahnya. OS, RG, DM, SA, NE, dan NA sama-sama berkontribusi pada pemrosesan sampel, pelabelan imunofluoresensi, dan analisis statistik data. Semua penulis menyetujui versi final naskah.

Pendanaan

Pendanaan akses terbuka disediakan oleh Otoritas Pendanaan Sains, Teknologi & Inovasi (STDF) bekerja sama dengan Bank Pengetahuan Mesir (EKB). Tidak ada.

Ketersediaan data

Semua data yang dianalisis dalam penelitian ini dimasukkan dalam artikel yang diterbitkan sebagai Dataset S1 dan Dataset S2.

Referensi

1. Kozera EK, Frew JW (2022) Patogenesis hidradenitis suppurativa: paradigma yang berkembang dalam penyakit kompleks. Dermatol Wahyu 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Etiologi dan patogenesis hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 183:999–1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Peningkatan profil ekspresi NCSTN, Notch dan PI3K/AKT3 pada hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Investigasi mutasi kompleks gen gamma-sekretase pada populasi Jerman dengan Hidradenitis suppurativa menunjukkan warisan poligenik yang kompleks. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Pengembangan dan validasi awal HS-IGA: penilaian global penyelidik khusus hidradenitis suppurativa baru untuk digunakan dalam uji intervensi. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Mamalia target rapamycin, resistensi insulin, dan hidradenitis supurativa: kemungkinan lingkaran metabolik. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Target mekanis kompleks rapamycin 1 terlibat dalam psoriasis dan diatur oleh pengobatan anti-TNF. Exp Dermatol 26:325–327

8. Buerger C (2018) Pensinyalan mTORC1 epidermal berkontribusi pada patogenesis psoriasis dan dapat berfungsi sebagai target terapi. Immunol depan 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Pensinyalan hulu mTORC1 dan hiperaktivasinya pada diabetes tipe 2 (T2D). Perwakilan BMB 50:601–609 (Kesalahan dalam: Perwakilan BMB 51:45-53)

10. Cota D (2009) Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) menandakan keseimbangan energi dan obesitas. Physiol Behav 97:520–524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Pensinyalan mTORC1 yang diaktifkan: kekuatan pendorong umum diabetes tipe 2 dan hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 di persimpangan metabolisme dan imunitas pada hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 dan mTORC2 sebagai pengatur metabolisme sel dalam imunitas. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulasi mTORC1 dan dampaknya terhadap ekspresi gen secara sekilas. Ilmu Sel J 126:1713–1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Peran kompleks PI3K/Akt dan mTOR dalam diferensiasi sel Th17. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, dkk (2016) pensinyalan mTORC1 dan ekspresi IL-17: menentukan jalur dan kemungkinan target terapeutik. Eur J Immunol 46:291–299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 pada penyakit kulit radang psoriasis dan hidradenitis suppurativa. Klinik Exp Immunol 201:121–134

18. Frew JW (2022) Respons makrofag yang dimediasi autoantibodi menyediakan mata rantai yang hilang antara disfungsi imun bawaan dan adaptif pada hidradenitis suppurativa. J Investasikan Dermatol 142:747–749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 ketidakseimbangan sel/sel T regulator pada hidradenitis suppurativa/acne inversa: kaitannya dengan diseksi folikel rambut, obesitas, merokok, dan komorbiditas autoimun. Br J Dermatol 179:260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 pada penyakit kulit radang psoriasis dan hidradenitis suppurativa. Klinik Exp Immunol 201:121–134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenitis suppurativa ditandai dengan disregulasi Th17: sumbu sel Treg, yang dikoreksi dengan terapi anti-TNF. J Investasikan Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Kontrol keseimbangan T(H)17/ T(reg) oleh faktor yang diinduksi hipoksia 1. Sel 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011) Jalur glikolitik yang bergantung pada HIF1alpha mengatur pos pemeriksaan metabolik untuk diferensiasi sel TH17 dan Treg. J Exp Med 208:1367–1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 dan pemrograman ulang metabolik pada peradangan. J Clin Investasikan 126:3699–3707

For more information:1950477648nn@gmail.com