Tindakan Neuroprotektif Dan Imunomodulator Sistem Endocannabinoid Di Bawah Peradangan Saraf Bagian 2

Neurotransmiter N-asil dan asam lipo amino mewakili kelompok terpisah dalam endocannabinoidome, yang mempunyai potensi untuk identifikasi target reseptor baru dalam sistem ini.

Neurotransmitter asil adalah jenis neurotransmitter yang disintesis dari glutamat dan asetil koenzim A. Mereka didistribusikan secara luas di otak dan terlibat dalam berbagai proses fisiologis dan patologis, seperti fungsi kognitif, perhatian, penghambatan, dll. Dalam beberapa tahun terakhir, lebih banyak lagi dan lebih banyak penelitian menunjukkan bahwa neurotransmiter asil berkaitan erat dengan memori.

Pertama, neurotransmitter asil berperan penting dalam proses memori. Ini berpartisipasi dalam transmisi sinaptik antar neuron dan mengatur rangsangan dan penghambatan neuron, memainkan peran penting dalam pembentukan, penyimpanan, dan pengambilan memori. Penelitian telah menemukan bahwa tingkat neurotransmiter asil berkorelasi positif dengan memori, dan ketika tingkatnya meningkat, memori juga meningkat.

Kedua, neurotransmiter asil berkaitan erat dengan fungsi kognitif. Dalam tugas kognitif, neurotransmiter asil mengatur rangsangan dan penghambatan neuron dengan mengatur saluran ion kalsium di membran prasinaps dan transmisi ion kalsium di membran pascasinaps, sehingga mempengaruhi kinerja fungsi kognitif. Penelitian menunjukkan bahwa ketika tingkat neurotransmiter asil menurun, fungsi kognitif juga menurun.

Selain itu, neurotransmiter asil juga berhubungan dengan regulasi emosi. Penelitian telah menunjukkan bahwa neurotransmiter asil dapat mempengaruhi keadaan emosi dan regulasi emosi dengan mengatur tingkat neurotransmiter seperti dopamin, serotonin, dan norepinefrin. Ketika kadar neurotransmitter asil meningkat, maka kestabilan emosi juga akan meningkat.

Singkatnya, neurotransmiter asil berkaitan erat dengan memori, fungsi kognitif, dan regulasi emosional. Kita dapat meningkatkan tingkat neurotransmiter asil melalui pola makan yang tepat, olahraga, dan istirahat, sehingga meningkatkan peningkatan memori dan fungsi kognitif, serta menjaga stabilitas emosi dan keadaan pikiran yang bahagia. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche memiliki efek antioksidan, anti-inflamasi, dan anti-penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidatif dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan otak. sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik sekarang meningkatkan fungsi otak

Di antara senyawa-senyawa ini, N-acyldopamines adalah agonis CB1 dan TRPV1, sedangkan N-acylserotonines adalah antagonis TRPV1 dan N-arachidonoyl- -aminobutyricacid (NAGABA) mengaktifkan reseptor GPR92. Pembebasan neurotransmiter bebas setelah degradasi neurotransmiter N-asil membuat aksinya menjadi lebih kompleks.

3.3. Keterlibatan Sistem Endocannabinoid dalam Respon terhadap Neuropatologi

Endocannabinoid dan NAE terkait diproduksi sesuai permintaan dan memainkan peran regulasi yang penting dalam proses metabolisme, perilaku, dan imunitas. Dalam kondisi sehat, mediator lipid ini paling banyak terdapat di otak dan hampir tidak ditemukan di sirkulasi dan jaringan perifer [55].

Selama berbagai kondisi patologis SSP, profil eCB dan kongenernya mengalami perubahan signifikan, yang berhubungan dengan aktivitas modulasi inflamasi, analgesik, dan neuroprotektif dari senyawa ini (diringkas dalam Tabel 2).

Gambar 3. Jalur sinyal dan tindakan anti-inflamasi NAE. Sinyal Arachidonoylethanolamide (AEA) melalui reseptor cannabinoid CB1/2, reseptor berpasangan protein G non-cannabinoid (GPR)55, saluran potensial reseptor sementara subfamili V anggota 1 (TRPV1), dan reseptor teraktivasi proliferator peroksisom (PPAR)- Dan .

Palmitoyletanolamide (PEA) telah terbukti menghambat asam lemak amide hidrolase (FAAH) dan memberi sinyal melalui GPR55, TRPV1, dan PPAR-, sedangkan pengikatan CB1/2 masih kontroversial.

Oleoyletanolamida (OEA) mengaktifkan TRPV1 dan PPAR-, sedangkan stearoyletanolamida (SEA) menghambat FAAH dan mengaktifkan PPAR-. Linoleyletanolamide (LEA) terbukti mengaktifkan TRPV1, GPR119, dan menghambat FAAH, sedangkan pensinyalan docosahexaenoyletanolamide (DHEA) melibatkan aktivasi GPR110.

4. Neurotoksisitas yang Dimediasi Reseptor Glutamat

4.1. Glutamat sebagai Neurotransmitter Rangsangan Utama pada Mamalia dan Potensi Neurotoksin

Aktivasi reseptor neurotransmitter pascasinaps dan masuknya Ca2+ ke terminal pascasinaps menginduksi sintesis eCB dan senyawa terkait. Produksi eCB yang bergantung pada aktivitas ini penting untuk regulasi transmisi saraf yang baik.

Di otak mamalia, glutamat adalah neurotransmitter rangsang utama yang terlibat dalam pembelajaran dan pembentukan memori. Neurotransmisi glutamatergik memediasi plastisitas sinaptik, dimana reseptor glutamat ionotropik dan metabotropik (mGluRs) memainkan peran utama.

Di antara pelepasan neurotransmitter kuantal, tingkat glutamat di celah sinaptik diperkirakan sebesar<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Ketergantungan sistem transpor ini pada gradien Na+ dan K+ melintasi membran plasma membuatnya sangat rentan terhadap penipisan ATP yang selanjutnya menghambat penyerapan glutamat atau pembalikan transporter [67].

Faktor lain yang mempengaruhi efisiensi penghilangan glutamat dari celah sinaptik adalah kontrol translasi EAAT atau modifikasi molekul transporter pasca-translasi, yang mempengaruhi tingkat transporter aktif. Glutamat selanjutnya terakumulasi dalam vesikel sinaptik melalui transporter glutamat VGLUTs menggunakan gradien ∆µH+.

Mempertimbangkan kompartementalisasi glutamat yang bergantung pada energi tinggi dan gradiennya melintasi tombol sinaptik, yaitu dari vesikel sinaptik (~200 mM [68]) ke celah sinaptik (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Kondisi patofisiologi yang mendasari peningkatan glutamat jangka panjang di celah sinaptik dan limpahan glutamat ekstrasinaptik adalah cedera otak traumatis, iskemia, dan penyebab hipoksia, stroke, dan stres oksidatif lainnya yang menyebabkan transisi sebagian besar EAAT ke mode sebaliknya ketika glutamat adalah dilepaskan dari sitosol ke ruang ekstraseluler. Neurotoksisitas yang diperantarai glutamat berasal dari stimulasi berlebih pada reseptor ionotropik glutamat, terutama reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA), dan fluks Ca2+ yang masif ke terminal pascasinaps.

Konsentrasi glutamat ekstraseluler yang tinggi menyebabkan koaktivasi berkepanjangan reseptor NMDA sinaptik dan ekstrasinaptik (terlokalisasi pada situs non-sinaptik), neurotoksisitas yang dimediasi glutamat [70], dan terlibat dalam patogenesis penyakit Alzheimer, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) , dan penyakit Huntington. Karena permeabilitas Ca2+ dan afinitas tinggi terhadap glutamat, reseptor NMDA adalah salah satu target molekuler utama yang terlibat dalam patogenesis eksitotoksisitas.

Pada potensial membran istirahat, arus yang melalui saluran reseptor NMDA hampir sepenuhnya diblokir oleh Mg2+ yang mencegah konduktansi antar rangsangan. Selama pelepasan neurotransmitter kuantal, dua kondisi untuk masuknya Ca2+ melalui reseptor NMDA terpenuhi:* konsentrasi glutamat meningkat dengan cepat, dan ** depolarisasi membran sinaptik menghilangkan blok Mg2+ dari saluran reseptor NMDA.

Konsentrasi terapeutik (1-10 µM) dari memantine antagonis reseptor NMDA, yang digunakan untuk pengobatan penyakit Alzheimer, lebih disukai memblokir arus ekstrasinaptik daripada arus sinaptik melalui reseptor NMDA di neuron yang sama [71].

Cara kerja memantine memungkinkan pencegahan yang efektif terhadap stimulasi reseptor NMDA ekstrasinaptik yang berlebihan, dengan efek yang jauh lebih kecil pada aktivitas sinaptik yang dimediasi reseptor NMDA ketika glutamat meningkat hanya dalam milidetik [72].

Di bawah peningkatan kadar Ca2+ intraseluler yang menonjol, pelepasan glutamat vesikuler merupakan faktor lain yang berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi glutamat ekstraseluler dan kerusakan eksitotoksik.

Pada tikus dan mencit, kondisi iskemik, diikuti dengan pelepasan vesikularglutamat aksonal ke dalam ruang peri-aksonal di bawah selubung mielin, memicu aktivasi reseptor NMDA yang mengandung myelinicGluN2C/D [73], yang umumnya bersifat ekstrasinaptik [74].

4.2. Eksitotoksisitas sebagai Prasyarat dan Konsekuensi Peradangan Saraf dan Degenerasi Saraf

Karena kemampuan Ca2+ untuk mengaktifkan sejumlah enzim, eksitotoksisitas yang dimediasi reseptor glutamat memicu kematian neuron nekrotik dan apoptosis. Masuknya Ca2+ secara besar-besaran membebani sistem buffer intraseluler untuk ion ini, memicu disfungsi mitokondria, dan aktivasi sejumlah protease, termasuk caspases dan calpain, yang selanjutnya menyebabkan degradasi komponen sitoskeleton neuron dan pelepasan apoptosis. faktor.Salah satu contoh keterlibatan aktif ECS dalam memediasi komunikasi seluler adalah penggabungan fungsional mikroglia dan sinapsis selama aktivitas sinaptik normal serta cedera eksitotoksik.

Seperti yang disarankan sebelumnya, mikroglia adalah sumber penting AEA dan 2-AG yang diproduksi secara de novo dalam kondisi basal dan selama peradangan saraf [75-77]; namun, aplikasi glutamat yang tinggi menginduksi produksi berlebih 2-AG di neuron [76,78].

Dalam kondisi ini, produksi neuron AEA hanya meningkat sedikit, sedangkan produksi dua endocannabinoid yang diduga, homogamma-linolenylethanolamide dan docosatetraenylethanolamide tetap tidak berubah [76].

Peradangan sistemik yang diinduksi LPS pada tikus disertai dengan peningkatan kadar glutamat basal di korteks prefrontal [47]. Peningkatan glutamat mungkin berasal dari penurunan serapan yang berhubungan dengan peradangan, dan pelepasan glutamat neuronal dan non-neuronal (dari astrosit dan mikroglia). Aliran glutamat mendukung kerja sama spasial antara duri dendritik dan sel mikroglial bercabang dan menginduksi perluasan proses mikroglial menuju neuron (Gambar 4).

2-AG menginduksi kemokinesis (gerakan acak yang ditingkatkan oleh stimulus kimia) dan kemotaksis, (migrasi sel terarah sepanjang gradien kimia) dalam sel mikroglial [76,79].

Sejalan dengan ini, mikroglia teraktivasi mengekspresikan reseptor CB2 di ujung depan tonjolan motilnya (76). Migrasi mikroglia BV-2 yang diinduksi Arachidonylcyclopropylamide(ACPA) dapat dihambat oleh antagonis CB2 yang sangat selektif SR145528 [80]. Demikian pula, respon migrasi terhadap 2-AG dan cannabinoid sintetis CP 55.940 dihambat oleh antagonisme reseptor CB2 [76,79].

Kami berhipotesis bahwa eCB yang dilepaskan di lokasi aktivitas sinaptik (atau cedera) dapat bertindak sebagai kemoatraktan untuk merekrut mikroglia dengan cara yang bergantung pada CB, menuju lokasi lesi peradangan saraf. Selain itu, dalam kultur irisan hipokampus organotipik, 2-AG memediasi perlindungan saraf terhadap eksitotoksisitas yang diinduksi NMDA dengan bekerja secara eksplisit pada reseptor sensitif abnormal-cannabidiol (ABN-CBD), diduga GPR18, pada sel mikroglial [81].

cannabinoid yang diproduksi di sinapsis glutamatergik dalam kondisi eksitotoksik menarik sel mikroglial ke dekat duri. Dengan mengadopsi fenotipe mikroglia yang pro-inflamasi atau pro-survival, sebagian besar menentukan nasib sel dan tulang belakang yang terluka. Pensinyalan eCB menurunkan pelepasan neurotransmitter presinaptik, mendukung siklus glutamat-glutamin, dan menyeimbangkan transmisi glutamat/GABAergik.

AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-reseptor asam isoksazolpropionat; BDNF, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak; CB, reseptor cannabinoid; EAAT, pengangkut asam amino rangsang; eCB, endocannabinoid; RE, retikulum endoplasma; GDNF, faktor neurotropik yang diturunkan dari garis sel glial; Gln, glutamin; Glu, asam glutamat; IFN , interferon-gamma; IL, interleukin; mGluRs, reseptor glutamat metabotropik; NGF, faktor pertumbuhan saraf; NMDA, reseptor N-metil-D-aspartat; TIDAK, nitrogen monoksida; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, asam kuinolinat; Gambar 4.

Perkembangan disfungsi sinaptik dan keterlibatan ECS dalam respon neuroprotektif. Endocannabinoid yang diproduksi di sinapsis glutamatergik dalam kondisi eksitotoksik menarik sel mikroglial ke dekat duri.

Dengan mengadopsi mikroglia fenotip pro-inflamasi atau pro-survival sangat menentukan nasib sel dan tulang belakang yang terluka. Pensinyalan eCB menurunkan pelepasan neurotransmitter presinaptik, mendukung siklus glutamat-glutamin, dan menyeimbangkan transmisi glutamat/GABAergik.

AMPA, -amino-3-hidroksi-5-metil-4-reseptor asam isoksazolpropionat; BDNF, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak; CB, reseptor cannabinoid; EAAT, pengangkut asam amino rangsang; eCB, endocannabinoid; RE, retikulum endoplasma; GDNF, faktor neurotropik yang diturunkan dari garis sel glial; Gln, glutamin; Glu, asam glutamat; IFN , interferon-gamma; IL, interleukin; mGluRs, reseptor glutamat metabotropik; NGF, faktor pertumbuhan saraf; NMDA, reseptor N-metil-D-aspartat; TIDAK, nitrogen monoksida; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, asam quinolinica; ROS, spesies oksigen reaktif; TGF , mentransformasikan faktor pertumbuhan-beta; TNF , faktor nekrosis tumor alfa; VGCC, saluran kalsium dengan gerbang tegangan.

Ada modifikasi kontak mikroglia-sinaps yang bergantung pada aktivitas in vivo. Otak iskemik ditandai dengan waktu kontak yang sangat lama antara proses mikroglial dan struktur sinaptik dan terbungkusnya proses mikroglial di sekitar sinaps, diikuti dengan hilangnya tunas presinaptik (82).

Salah satu mekanisme dimana mikroglia menghilangkan tunas dan akson presinaptik adalah istrogositosis [83], sebuah proses yang dijelaskan dalam sistem kekebalan tubuh sebagai mekanisme non-apoptosis untuk menangkap komponen membran yang berbeda dari fagositosis dan melibatkan penelanan dan pembersihan struktur seluler yang lebih besar dari 1 mikron [84].

Pada model tikus dengan pencitraan in vivo multiple sclerosis kortikal menunjukkan bahwa peradangan kortikal mengganggu aktivitas sirkuit, yang bertepatan dengan hilangnya dendritik duri yang meluas namun reversibel. Dalam keadaan ini, duri yang menunjukkan akumulasi kalsium lokal dihilangkan dengan menyerang makrofag atau mikroglia yang teraktivasi residen [85].

Aktivasi mikroglia akut disertai dengan pelepasan glutamat, asam quinolinica, sitokin proinflamasi (IL-1 , TNF- , IL-2, IL-6), protein inflamasi kemokin-makrofag-1 (MIP-1 ) dan protein kemoatraktan monosit-1 (MCP-1), dan asam arakidonat bebas.

Asam quinolinic diproduksi secara eksklusif di mikroglia dan makrofag teraktivasi, merupakan agonis reseptor NMDA dan memediasi eksitotoksisitas selama respon imun.

Dengan berkontribusi terhadap destabilisasi sitoskeleton pada astrosit dan sel endotel, asam kuinolinat menurunkan integritas unit neurovaskular dan meningkatkan masuknya asam kuinolinat kedap BBB dari perifer [86].

Molekul eksitotoksik yang diproduksi dan sitokin proinflamasi mengintensifkan pembentukan radikal bebas dan peroksidasi lipid, yang memicu disfungsi mitokondria dan semakin memperburuk eksitotoksisitas.

Mikroglia sebagian besar menentukan nasib kontak dan sel sinaptik yang rusak dan mendorong resolusi peradangan saraf dan regenerasi dengan melepaskan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) dan sitokin dengan potensi ganda (pro dan anti-inflamasi), seperti TGF- dan IL{{4 }}.

5. Peran Pensinyalan Endocannabinoid Retrograde dalam Penyetelan SynapticStrength

5.1. Plastisitas Sinaptik dalam Sinapsis Glutamatergic

Ketika kadar glutamat mencapai konsentrasi tertentu di celah sinaptik, ia berikatan dengan reseptor AMPA dan menginduksi masuknya Na+, yang dicatat sebagai potensial pascasinaps rangsang (EPSP) dengan amplitudo tertentu.

Karena adanya subunit GluR2, sebagian besar reseptor AMPA di SSP tidak dapat ditembus oleh Ca2+ [87] dan masuknya Ca2+ pascasinaps yang dipicu oleh glutamat terutama dimediasi oleh reseptor NMDA. Masuknya Ca2+ melalui saluran reseptor NMDA mengaktifkan serangkaian kinase, terutama Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) [88,89], yang pada gilirannya mengaktifkan Rho GTPase, Cdc42, dan RhoA [90].

Hal ini mengatur ulang kepadatan pascasinaps melalui * remodeling sitoskeleton aktin dan pembesaran tulang belakang sementara (~5 menit) (Gambar 5);** meningkatkan perdagangan reseptor AMPA ke situs pascasinaptik sebagai akibat dari redistribusinya dari daur ulang endosom ke membran plasma [91,92], dan *** meningkatkan konduktansi saluran tunggal reseptor AMPA sebagai akibat dari fosforilasi langsung [93].

Perekrutan sinaptik reseptor AMPA Ca2+-permeabel melalui CaMKI juga disarankan untuk berkontribusi pada jalur sinyal yang mendorong pembesaran tulang belakang melalui polimerisasi aktin [94].

Jadi, setelah siklus aktivasi yang berulang, amplitudo EPSC yang dibangkitkan meningkat, yaitu, dipotensiasi (potensiasi jangka panjang, LTP). Efek ini khas untuk neurotransmisi rangsang dan bertahan di sinapsis tergantung pada mode stimulus. Sebaliknya, depresi jangka panjang (LTD) adalah penurunan efisiensi transmisi sinaptik dalam jangka panjang sebagai akibat dari penurunan kepadatan reseptor pascasinaptik dan/atau presinaptik. pelepasan neurotransmiter. Sedangkan untuk pengembangan LTP, aktivasi protein kinase tertentu sangat penting, induksi LTD bergantung pada aktivitas protein fosfatase dan defosforilasi target.

Stimulasi 1 Hz yang berkepanjangan menyebabkan peningkatan Ca2+ dan aktivasi kalsineurin yang bergantung pada kalsineurin (protein fosfatase 2B, PP2B) [95], yang melalui protein serin/treonin fosfatase PP1 atau PP2A, menghasilkan defosforilasi reseptor AMPA [96] , penurunan konduktansi salurannya, dan terhentinya daur ulangnya [97].

Defosforilasi protein pengikat elemen respons cAMP (CREB) faktor transkripsi di area hipokampus CA1 in vivo disarankan menjadi salah satu mekanisme yang melaluinya protein fosfatase ini berkontribusi terhadap pemeliharaan LTD yang berkepanjangan (98).

For more information:1950477648nn@gamil.com