Penuaan Neuroglial, -Synucleinopathy, Dan Potensi Terapi Senolitik pada Penyakit Parkinson Bagian 3

Mengenai patologi PD, caspase teraktivasi-1 membelah synuclein menjadi bentuk terpotong yang sangat rentan membentuk karakteristik agregat tidak larut dari badan Lewy (Wang et al., 2016).

Seiring bertambahnya usia, banyak orang menyadari bahwa ingatan mereka mulai menurun. Hal ini dapat menimbulkan berbagai masalah, termasuk lupa janji, nama anggota keluarga dekat, dan bahkan ulang tahun penting. Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa perubahan patologis yang terkait dengan PD (penyakit Parkinson) mungkin berdampak positif pada memori.

PD adalah penyakit neurodegeneratif yang menyebabkan kematian neuron di area tertentu di otak. Kematian di area ini mungkin berdampak pada banyak aspek fungsi kognitif, terutama memori. Namun, perubahan patologis pada PD mungkin mempunyai beberapa efek positif pada memori.

Dalam penelitian PD, telah ditemukan zat di otak yang disebut "badan Lewy", yang merupakan struktur kecil yang dibentuk oleh agregasi protein yang tidak normal. Benda-benda kecil ini terutama muncul di otak pasien PD tetapi tidak berhubungan langsung dengan masalah memori yang terjadi pada PD tahap awal dan menengah.

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa badan Lewy di otak pasien PD mungkin melindungi ingatan mereka sampai batas tertentu. Khususnya dalam hal memori visuospasial, pasien PD mungkin mempunyai beberapa efek perlindungan. Hal ini karena badan-badan ini mengaktifkan dan meningkatkan area tertentu dari fungsi memori. Meskipun penelitian ini masih dalam tahap awal, jelas terdapat hubungan antara patologi PD dan memori.

Secara keseluruhan, meskipun pasien PD mungkin menghadapi banyak masalah kognitif dan kehidupan yang menantang, penelitian menunjukkan bahwa keberadaan badan Lewy di otak pasien PD mungkin berdampak positif pada memori visuospasial. Meskipun penelitian ini masih dalam tahap eksplorasi, penelitian ini memberikan titik awal yang baik untuk penelitian masa depan untuk memahami dampak patologi PD pada kognisi manusia. Hal ini juga menunjukkan bahwa kita harus tetap optimis dan meskipun PD dapat berdampak buruk pada kehidupan kita, kita tidak boleh melepaskan ingatan atau kemampuan kognitif lainnya. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan, karena Cistanche deserticola juga dapat mengatur keseimbangan neurotransmiter, seperti meningkatkan kadar asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Zat-zat ini sangat penting untuk daya ingat dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga dapat meningkatkan aliran darah dan meningkatkan pengiriman oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrisi dan energi yang cukup, sehingga meningkatkan vitalitas dan daya tahan otak.

Klik tahu cara untuk meningkatkan daya ingat Anda

Terdapat bukti in vitro yang kuat bahwa -synucleinopathy yang teraktivasi oleh inflamasi, yang diinduksi caspase-1-adalah sitotoksik (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). Caspase-1juga telah terbukti memotong -synuclein di ujung C-terminal dalam model transgenicmouse protein proteolipid -synuclein (PLP-SYN) dari MSA, yang mendorong agregasi -synuclein, defisit motorik, dan pengurangan tirosin hidroksilase -neuron positif di substansia nigra (Bassil et al., 2016).

Selain itu, caspase-1 inhibitor VX-765 bersifat neuroprotektif pada model tikus PPSYN (Bassil et al., 2016). Pemotongan mirip caspase pada ujung C-terminal -synuclein telah ditemukan dan dikarakterisasi dalam model PD tikus transgenik lainnya, kultur sel, dan tikus yang disuntik virus terkait adeno rekombinan (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy dkk., 2010).

-synuclein terpotong serta -synuclein full-length telah banyak diamati pada otak post-mortem dari pasien PD dan pasien dengan Demensia dengan tubuh Lewy (Suzuki et al., 2018).

Oleh karena itu, ketika mikroglia dan astrosit terkena stres oksidatif kronis yang berkaitan dengan usia, mereka berkembang menjadi melepaskan SASP pro-inflamasi dan mengubah WT-synuclein menjadi spesies beracun yang berhubungan dengan aPD. Neuroglia tua adalah neuron utama untuk degenerasi saraf dan berkontribusi terhadap patologi dini. Misalnya, ketika neuron yang sehat dikultur bersama dengan neuroglia tua, mereka mengalami penurunan fungsi, pematangan sinapsis, plastisitas sinaptik, ukuran vesikel sinaptik, dan gangguan homeostasis saraf (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et al.,2020; Sheeler dkk., 2020).

Faktor-faktor yang terlibat dalam kerusakan saraf yang dimediasi neuroglial termasuk sekresi proinflamasi, penurunan sekresi faktor neurotropik, penurunan sekresi glutathione, dan penurunan kemampuan untuk membersihkan -synuclein ekstraseluler (Rodriguez et al., 2015; Burtscher dan Millet, 2021).

Selain itu, telah terbukti bahwa menghilangkan neuroglia tua dari model neurodegenerasi mengurangi gliosis reaktif dan kematian neuron sekaligus menjaga fisiologi organisme normal (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

Degenerasi neuron dopaminergik pada PD dapat memulai siklus stres oksidatif, peradangan saraf, penuaan neuroglial, aktivasi neuroglial, dan kematian neuron yang menyebar sendiri. Neuron dopaminergik degeneratif yang cedera pada PD melepaskan fibril -synuclein yang tidak larut, ATP, MMP-3 , dan neuromelanin ke dalam ruang ekstraseluler (He et al., 2021).

Untuk menjaga homeostatis otak, mikroglia, dan astrosit diminta untuk mengambil sisa-sisa sel dari neuron yang mengalami degenerasi dan memulai respon inflamasi dan stres oksidatif berikutnya.

Meskipun tindakan neuroglia ini diperlukan dan bermanfaat dalam keadaan non-patologis, ketika neuroglia tidak dapat lagi melawan gelombang degenerasi, siklus tersebut menjadi semakin kuat dan destruktif.

Pengaruh Penyerapan Neuroglial -Synuclein dan Aktivasi oleh -Synuclein

Neuron mengeluarkan -synuclein ke dalam ruang ekstraseluler melalui cara eksosomal dan bergantung pada kalsium (Emmanouilidouet al., 2010). Kecepatan sekresi -synuclein dari neuron dan neuroblastoma ke dalam ruang ekstraseluler, serta konsentrasi agregat -synuclein yang tidak larut yang disekresikan, meningkat di bawah kesalahan lipatan dan kerusakan protein yang disebabkan oleh stres seluler (Jang et al., 2010).

Synuclein yang rusak dan menyimpang disekresi ke dalam ruang ekstraseluler di bawah tekanan melalui eksositosis daripada di eksosom (Jang et al., 2010). Tipe liar dan mutan ekstraseluler -synuclein dapat diambil oleh neuron atau glia melalui endositosis dan ditransmisikan antara glia dan neuron, bahkan dalam bentuk agregat, menyebabkan penyebaran badan Lewy (Lee et al., 2011, 2014).

Oligomer -sinuklein non-mutasi ekstraseluler menimbulkan respons inflamasi dari mikroglia melalui aktivasi parakrin dari Toll-like receptor 2 (TLR2) (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Selain itu, -sinuklein ekstraseluler dapat bertindak sebagai pola molekuler terkait kerusakan (DAMPs) untuk mengaktifkan reseptor mikroglial lain dan jalur intraseluler, seperti reseptor gamma Fc IIB (Fc RIIB) dan jalur NF-κB (Kam et al., 2020).

Aktivasi reseptor dan jalur ini menyebabkan berkurangnya fagositosis mikroglial, peningkatan respons inflamasi, nitrasi -sinuklein, dan peningkatan pelepasan ROS (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi dan Xilouri, 2021).

Perdebatan kuat mengenai apakah mikroglia teraktivasi berbahaya atau bermanfaat telah berlangsung lebih dari 20 tahun (Streitet al., 1999). Pada PD, mikroglia yang teraktivasi secara kronis meningkatkan kerentanan neuron terhadap degenerasi saraf.

Mikroglia yang menua secara permanen berbeda dengan mikroglia yang diaktifkan secara sementara. Mikroglia diaktifkan secara sementara sebagai respons terhadap cedera otak dan meningkatkan regulasi gen proinflamasi dan antiinflamasi secara bersamaan (Osman et al., 2020).

Namun, mikroglia yang diaktifkan secara kronis yang umumnya diamati pada degenerasi saraf tampaknya berbeda secara signifikan dari mikroglia tua dalam semantik saja (Lull dan Block, 2010;Woodburn et al., 2021). Secara alami, ada sedikit perbedaan antara mikroglia tua dan mikroglia yang teraktivasi secara kronis, namun secara fungsional keduanya sangat mirip pada PD.

Kami berhipotesis bahwa nasib tua, teraktivasi secara kronis, atau teraktivasi sementara mencerminkan heterogenitas populasi mikroglial dan efek lingkungan mikro mikroglial individu (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020). Beroperasi berdasarkan hipotesis ini, beberapa mikroglia tua mungkin mengadopsi fenotip yang diaktifkan secara kronis karena lingkungan neurodegeneratif awal dan berkontribusi pada perkembangan lebih lanjut dari degenerasi saraf secara kronis (Masuda et al., 2020).

Mikroglia yang teraktivasi secara kronis berkontribusi pada perkembangan awal PD sebagai respons terhadap interaksi dengan -synuclein dan tetap teraktivasi secara kronis selama -synuclein ada. Misalnya, model tikus in vivo yang mengekspresi -synuclein manusia dengan panjang penuh, tipe liar, di bawah kondisi murine Promotor -1Mu mengalami aktivasi mikroglia seumur hidup (Chesseletet al., 2012).

Mikroglia teraktivasi pertama kali muncul di striata pada usia 1 bulan dan di SNpc pada usia sekitar 5 bulan, sebelum kerusakan neuron diamati (Chesselet et al., 2012). Orang dengan perilaku tidur gerakan mata cepat (IRBD) idiopatik menjadi populasi yang menarik untuk mempelajari ciri praklinis PD. Sembilan dari sepuluh orang dengan IRBD menerima diagnosis PD dalam waktu 14 tahun setelah menerima diagnosis IRBD (Iranzo et al.,2016).

Patologi antara kedua penyakit ini sangat mirip. Misalnya, striatal 18F-DOPA berkurang pada 90% pasien IRBD, ditambah dengan aktivasi mikroglia unilateral di SNpc, konsisten dengan PD dini (Ouchi, 2017).

Pengamatan ini berkorelasi dengan gagasan bahwa peradangan akibat mikroglia yang teraktivasi secara kronis memfasilitasi perubahan dari IRBP ke PD seiring berjalannya waktu. Memang benar, otak PD postmortem memiliki sejumlah besar mikroglia dan astrosit pro-inflamasi di area yang sama yang terkena dampak -synucleinopathy (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021) .

-sinuklein ekstraseluler yang diendositosis oleh astrosit menyebabkan pelepasan sekresi proinflamasi dan neuroinhibitor, seperti GFAP, sitokin, kemokin, dan proteoglikan kondroitinsulfat (Vieira et al., 2020). Namun, terdapat beberapa bukti bahwa penyerapan -synuclein oleh astrosit mengikuti pengikatan -synuclein ke reseptor astrosit untuk merangsang sekresi proinflamasi (Vieira et al., 2020).

Sinuklein endositosis pada astrosit menyebabkan gangguan Ca2+ dan homeostasis mitokondria, stres oksidatif, dan peningkatan kadar glutathioneperoksidase (Mavroeidi dan Xilouri, 2021). Astrosit dapat menampung agregat -sinuklein yang tidak larut (Lee et al., 2010).

Penyerapan agregat -sinuklein oleh astrosit pada awalnya merupakan mekanisme perlindungan yang bertujuan untuk membersihkan protein beracun (Booth et al.,2017). Namun, inklusi patologis dapat menyebabkan disfungsi lisosom, dapat tetap berada di astrosit, dan karenanya, terakumulasi dan menyebabkan kerusakan sel (Booth et al., 2017). Astrosit memiliki kerentanan unik untuk menjadi tua sebagai respons terhadap stres seluler.

Menanggapi stres oksidatif, astrosit menjadi tua sebelum fibroblas, neuron, dan mungkin mikroglia (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). Pada jaringan SNpc PD postmortem, satu-satunya jenis sel yang dipantau mengalami penurunan lamin nuklir B1 dibandingkan dengan jaringan SNpc kontrol adalah astrosit (Chinta et al., 2018). Penurunan kadarlamin B1 merupakan biomarker penuaan seluler yang telah lama ada (Freund et al., 2012).

Namun, mikroglia adalah garis pertahanan pertama dalam respons terhadap cedera dan stres oksidatif. Mikroglia menunjukkan migrasi cepat ke area cedera untuk memulai fagositosis dan dengan cepat menjadi aktif. Segera setelah itu, mikroglia merekrut astrosit untuk menjadi aktif, melepaskan faktor pro-inflamasi, dan meningkatkan eksitotoksisitas yang diinduksi glutamat (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk dan Ransohoff, 2020).

Jika pola yang sama terlihat pada aktivasi neuroglia kronis yang berhubungan dengan neurodegenerasi, maka mikroglia akan menjadi "tua" terlebih dahulu. Bahkan jika astrosit menjadi tua sebelum sel tetangganya mengalami penuaan, efek pengamat memastikan penyebaran penuaan ke tipe sel lain (Nelson et al., 2012).

Pengaruh Paparan Neuroglial terhadap Fibril -Synuclein yang Dibentuk Sebelumnya

Ada tiga spesies morfologi -synuclein. Dari yang terkecil hingga terbesar, mereka adalah monomer, oligomer, dan fibril. Komponen patologis utama Badan Lewy adalah fibril synuclein. "-synucleinfibrils" (PFFs) yang disintesis secara artifisial dapat disuntikkan ke dalam model hewan PD untuk mempelajari dinamika spatiotemporal pergerakan -synuclein, peradangan, stres oksidatif, dan degenerasi saraf.

Menanggapi keberadaan fibril -synuclein, neuroglia menghasilkan superoksida (O2-), ROS, dan faktor sitotoksik (He et al., 2021). PFF juga memberikan respons yang kuat pada neuron dopaminergik.

Misalnya, neuron dopaminergik yang diobati dengan PFF yang disintesis mengalami peningkatan kadar serin 129 terfosforilasi -sinuklein, peningkatan agregasi -sinuklein, penurunan kadar protein prasinaptik, gangguan protein transpor aksonal, dan penurunan kelangsungan hidup dopaminergik (Tapias et al., 2017). Hasil ini adalah disebabkan oleh disfungsi mitokondria yang diinduksi PFF, peningkatan produksi O2-, peningkatan produksi oksida nitrat(NO), kadar nitrasi protein, dan peradangan (Tapias et al., 2017).

Dalam penelitian baru-baru ini, PFF disuntikkan ke dalam striata tikus jantan dewasa muda, tipe liar (C57BL/6) yang sehat, yang pada awalnya menyebabkan respons peradangan pada astrosit dan mikroglia (Lai et al., 2021). Keadaan inflamasi mencapai puncaknya pada hari ke 7 pasca penyuntikan (dpi). Agregat -sinuklein kemudian meningkat konsentrasi dan propagasinya setelah empat belas dpi dan mencapai puncaknya antara tiga puluh dan sembilan puluh dpi (Lai et al., 2021).

Akhirnya, hilangnya neuron dopaminergik striatal dan disfungsi motorik diamati (Lai et al., 2021). Hasil serupa terlihat pada tikus Fischer 344 jantan yang menerima suntikan PFF intrastriatal unilateral (Duffy et al., 2018).

Aktivasi mikroglial dan peradangan terkait merupakan respon awal terhadap injeksi PFF pada tikus (Duffy et al., 2018). Aktivasi mikroglial sebagai respons terhadap PFF berlangsung setidaknya selama 3 bulan sebelum degenerasi saraf SNpc terjadi dan bertahan selama proses degeneratif, yang menunjukkan bahwa mikroglia diaktifkan secara kronis (Duffy et al., 2018).

Dalam penelitian terbaru lainnya yang dijelaskan di sini, PFF menyebabkan neuroglia teraktivasi, neuroglia tua, dan kematian neuron (Verma et al., 2021). Pengobatan MPP+ atau PFF pada sel N27 tikus dopaminergik yang dikultur menyebabkan sel mengekspresikan penanda penuaan, seperti penurunan kadar Lamin B1 dan HMGB1 serta peningkatan kadar p16 dan p21.

Pengobatan PFF pada astrosit primer dan mikroglia yang dikultur dari tikus tipe liar C57BL/6 juga menyebabkan penuaan, sebagaimana dibuktikan dengan penurunan Lamnin B1, HMGB1, protein pengikat urutan 1 (SATB1) yang kaya AT, dan level p16, tetapi peningkatan p21. Menariknya, terdapat produksi astroglia tua dan reaktif secara simultan sebagai respons terhadap pengobatan PFF kultur primer.

Pengamatan ini mungkin mencerminkan subpopulasi astrosit yang berbeda (Miller, 2018). Tikus yang menerima suntikan PFF otak melalui kanula menunjukkan perubahan yang sama pada penanda tua. Misalnya, otak tengah ventral dan SNpc tikus ini mengalami penurunan kadar Lamnin B1, HMGB1, dan p16 serta peningkatan kadar p21. Peningkatan kadar GFAP dan Iba-1 juga terlihat, masing-masing menunjukkan astroglia dan mikroglia reaktif. Selain itu, terdapat bukti kematian neuron akibat penurunan kadar tubulin -III.

Akhirnya, jaringan SNpc dari pasien PD postmortem mengkonfirmasi keterlibatan penuaan seluler dengan analisis westernblot. Lamnin B1, HMGB1, dan SATB1 berkurang, level p21 meningkat dan level p16 tetap tidak berubah pada otak PD postmortem dibandingkan dengan kontrol jaringan otak tengah. Hasil eksperimen dari Verma et al. (2021) menyoroti bagaimana -synuclein patologis memicu penuaan neuroglial dan aktivasi neuroglial secara simultan yang pada akhirnya menyebabkan kematian neuron yang relevan dengan PD.

SENOLYTICS SEBAGAI CUACA TERAPI PENYAKIT PARKINSON

Sel-sel tua berkontribusi terhadap berbagai penyakit yang berkaitan dengan usia. Sebaliknya, pembuangannya akan mengurangi efek patologis yang terkait dan meningkatkan rentang kesehatan. Berkurangnya aktivitas protein SATB1 pada neuron dopaminergik baru-baru ini diidentifikasi sebagai faktor risiko PD (Brichta dkk., 2015; Change dkk., 2017; Nalls dkk., 2019; Riessland, 2020).

Lebih jauh lagi, knockout genetik Satb1 menyebabkan penuaan seluler dan peningkatan ekspresi p21 dan CDKN1A dalam sel induk embrio manusia yang telah berdiferensiasi menjadi neuron dopaminergik (Riessland et al., 2019). Riessland dkk. (2019) juga menunjukkan fenomena ini di otak tengah tikus dengan menggunakan injeksi virus 1 terkait adenotaktik adenotaktik yang mengekspresikan shRNA(AAV1-shRNA) untuk menurunkan regulasi Satb1, yang kemudian meningkatkan ekspresi p21 dan penuaan neuron.

Pada akhirnya, pengobatan dengan AAV1-shRNA menghilangkan neuron pengekspres tirosin hidroksilase, mengurangi jumlah mitokondria, meningkatkan regulasi Cdkn1a, dan memicu respons imun (Riessland et al., 2019). Selain itu, jaringan SNpc postmortem dari pasien PD mengalami peningkatan ekspresi p21 dan penurunan fungsi regulasi SATB1 (Brichta et al., 2015; Riessland et al.,2019; Riessland, 2020). Penghambatan p21 pada SATB1 melumpuhkan neuron dopaminergik manusia melalui inhibitor p21 UC2288 secara signifikan mengurangi efek penuaan tanpa menghasilkan proliferasi (Riessland et al., 2019).

Selain itu, pengobatan SATB1 melumpuhkan neuron dopaminergik manusia dengan CDKN1Ashort hairpin RNA (shRNA) secara dramatis mengurangi tingkat p21 dan ciri-ciri penuaan lainnya (Riessland et al., 2019). Selain itu, UC2288 baru-baru ini terbukti mengurangi penanda penuaan seperti stres oksidatif dan peradangan pada model tikus MPTP PD (Im et al., 2020). Oleh karena itu, UC2288 mungkin merupakan agen anti-senescent yang cocok untuk PD.

Astragaloside IV (AS-IV) merupakan agen farmakologi aktif yang berasal dari tanaman herbal Astragalus membranaceus. ASIV memiliki sejarah panjang dalam pengobatan herbal Tiongkok karena banyak khasiatnya yang bermanfaat, seperti sebagai antioksidan kuat, antifibrotik, dan agen antiinflamasi (Li et al., 2017). AS-IV adalah neuroprotektif dalam kultur sel nigral dopaminergik primer yang terpapar 6-hidroksidopamin (Chan et al., 2009).

Tikus yang diobati dengan MPTP kronis dan suntikan probenesid mengalami kehilangan neuron dopaminergik yang signifikan di SNpc dan kehilangan kekuatan dan keseimbangan otot (Xia et al., 2020). Namun, ketika menerima pengobatan bersama dengan AS-IV, neuron dopaminergik dan defisit motorik di Tikus yang diberi MPTP dan probenesid memiliki perlindungan yang signifikan tanpa mengubah metabolisme MPTP (Xia et al., 2020).

Temuan penting dari penelitian Xia dkk. (2020) adalah bahwa pengobatan AS-IV mengurangi konsentrasi SNpc astrosit tua pada model tikus MPTP dan meningkatkan banyak penanda penuaan seluler, seperti peningkatan kadar p16 dan penurunan kadar lamin B1 dalam inti seluler. . Selain itu, penuaan alami terkait usia dan penuaan dini akibat pengobatan MPP + pada kultur astrosit primer dari tikus terbukti dihambat oleh pengobatan AS-IV (Xia et al., 2020).

AS-IV terbukti memberikan efek anti-penuaan dengan meningkatkan mitofag dan sifat antioksidannya (Xia et al., 2020). Baru-baru ini ditunjukkan bahwa penuaan astrosit dan mikroglia pada PD dapat dikurangi dengan pengobatan senolitik dengan serum dan kinase terkait glukokortikoid 1 (SGK1)penghambat GSK-650394 (Kwon dkk., 2021). Faktor transkripsi NF-kB bertanggung jawab untuk menyalin gen pro-inflamasi, termasuk sitokin dan kemokin (Liu et al., 2017).

Melalui fosforilasi, SGK1 mengaktifkan jalur NF-kB dan meningkatkan respons inflamasi (Lang dan Voelkl, 2013). GSK650394 mengurangi kadar sitokin dan ekspresi berlebih SGK1 meningkatkan kadar sitokin pada astrosit tikus yang dikultur dan mikroglia dari korteks dan otak tengah ventral (Kwon et al., 2021). Selain itu, Nurr1 dan Foxa2 menurunkan regulasi Sgk1 pada glia yang dibudidayakan tikus, seperti yang ditunjukkan dalam data microarray dan RNA-seq (Kwon et al., 2021). Tujuh dari sepuluh gen teratas yang diturunkan regulasi oleh GSK-650394 memiliki kekebalan ontologi terkait (Kwon et al., 2021).

Oleh karena itu, efek anti-inflamasi dari inglia Nurr1 dan Foxa2 disebabkan oleh tindakan penghambatan pada Sgk1. Juga telah ditunjukkan bahwa penghambatan SGK1 menekan jalur inflamasi yang terkait dengan inflamasiom NLRP3 dan CGAS-STING, meningkatkan regulasi pembersihan glutamat dari glia dan mencegah kerusakan mitokondria glial (Kwon dkk., 2021).

Terakhir, penghambatan SGK1 mengurangi penanda glialsenescent seperti SA- -gal, menurunkan regulasi gen yang terkait dengan SASP, mengurangi kadar protein pro-senescent, mengurangi produksi spesies oksigen reaktif, dan menurunkan regulasi gen pro-oksidan (Kwon et al., 2021). Yang penting, neuron dopaminergik otak tengah tikus yang mengekspresikan -synuclein manusia secara berlebihan dikultur bersama dengan astrosit otak tengah ventral tikus dan mikroglia.

Kultur ini diobati dengan PFF. Perawatan kultur dengan knockdown GSK-650394 atau SGK1 pada glia mengurangi patologi -synuclein dalam neuron termasuk transfer -synuclein neuron-to-neuron, asalkan mereka dikultur bersama dengan glia otak tengah ventral (Kwon et al., 2021).Selanjutnya, penghambatan SGK1 pada astrosit otak tengah ventral tikus dan mikroglia yang dikultur bersama dengan neuron paminergik otak tengah tikus melindungi neuron dari serangan toksik dari H2O2.

Terakhir, pembungkaman genetik SGK1 atau penghambatan yang dimediasi GSK650394-dalam model tikus MPTP dari PDmelindungi dari defisit perilaku, hilangnya neuron dopaminergik otak tengah, dan menekan peradangan dan penuaan SNpc (Kwon et al., 2021).Limfoma sel B-ekstra besar (Bcl-xL) adalah anggota keluarga protein Bcl-2dan berada di membran mitokondria. Bcl-xLmemiliki sifat anti-apoptosis yang dimediasi melalui penghambatan pelepasan sitokrom c mitokondria (D'Aguanno dan Del Bufalo,2020).

Selain itu, Bcl-xL juga memiliki sifat pro-senescent. Misalnya, ada hipotesis bahwa sel-sel rusak yang seharusnya digunakan untuk apoptosis malah menjadi tua melalui ekspresi Bcl-xL yang berlebihan (Mas-Bargues et al., 2021). Bcl-xL juga meningkatkan metabolisme mitokondria dan meningkatkan efisiensi sintesis ATP, yang keduanya diperlukan untuk mendukung peningkatan produksi SASP sel-sel tua secara metabolik (Herranz dan Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

Dalam sampel otak postmortem dari pasien PD, ditunjukkan bahwa ekspresi Bcl-xL pada neuron dopaminergik mesencephalon hampir dua kali lebih tinggi dibandingkan pada kontrol (Hartmannet al., 2002). Menariknya, Bcl-xL kemungkinan terlibat dalam PD sporadis melalui aktivitas pro-penuaan dan anti-Parkin. Dalam kondisi normal, protein PINK1 bekerja sama dengan protein Parkin untuk mentranslokasi ke mitokondria terpolarisasi dan menginduksi mitofag. Namun, E3 ubiquitin ligase Parkin dan bioenergi mitokondria patologis yang bermutasi terlibat dalam PD keluarga resesif autosomal (Dawson dan Dawson, 2010). Telah terbukti bahwa Bcl-xL memusuhi kemampuan PINK1 dan Parkin untuk merangsang mitofag (Mas-Bargues et al., 2021 ).

Mitofagi otak tengah yang terganggu adalah ciri patologis dasar yang umum terjadi pada pasien PD dan model hewan PD (Liuet al., 2019). Oleh karena itu, tampaknya penghambat Bcl-xL, seperti A1331852 dan A1155463, dapat menjadi agen terapi yang efektif pada PD dengan mendorong mitofag (Zhu et al., 2017). Hubungan antara patologi PD dan Bcl-xL sangatlah rumit. Seperti penuaan sel, Bcl-xL tampaknya memiliki kapasitas PD untuk perlindungan saraf, serta memperburuk patologi.

Misalnya, sel SH-SY5Y yang ditransfeksi dengan transporter dopamin resisten terhadap MPP+ ketika diobati dengan Bcl-xL (Dietz et al., 2008). Sel SH-SY5Y yang mengekspresi Bcl-xL secara berlebihan juga resisten terhadap 6-kematian akibat hidroksidopamin (Jordánet al., 2004). Selain itu, sel SH-SY5Y yang mengekspresi Bcl-xL secara berlebihan mempertahankan dinamika mitokondria melalui mekanisme stres anti-oksidatif ketika LRRK2 secara farmakologis dihambat oleh GSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016). Lebih lanjut, pengobatan Bcl-xL terbukti bersifat neuroprotektif pada model tikus MPTP PD (Dietz et al., 2008).

Terakhir, Bcl-xL diperlukan untuk pembentukan sinapsis SSP, dinamika membran vesikel sinaptik, dan pertumbuhan neurit, yang semuanya terganggu selama degenerasi saraf (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). Meskipun hasil ini hanya ditunjukkan dalam kultur sel dan model PD tikus yang tidak sempurna, mereka memang menimbulkan keraguan untuk menggunakan antagonis senolitik Bcl-xL sebagai jalan terapeutik.

Meskipun terdapat potensi peran ganda Bcl-xL dalam PD, mungkin efek yang berbeda dapat diurai dan dimanfaatkan. Protein Bcl-xL dapat dibelah di ujung N-nya melalui mekanisme yang bergantung pada caspase untuk menghasilkan fragmen 1N-Bcl-xL. Fragmentasi Bcl-xL meningkat selama neuroeksitotoksisitas yang diinduksi glutamat, yang biasanya terjadi pada banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk PD (Park dan Jonas ,2017; Iovino dkk., 2020).

Akumulasi fragmen 1N-Bcl-xL menginduksi cedera mitokondria, seperti peningkatan konduktansi membran dan peningkatan pelepasan sitokrom c, yang pada akhirnya menyebabkan kematian neuron (Park dan Jonas, 2017). SenolyticABT-737 berikatan dengan Bcl-xL dan 1N-Bcl-xL, mencegah 1N-Bcl-xL merusak mitokondria, dan mencegah Bcl-xL membentuk fragmen 1N-Bcl-xL (Park dan Jonas, 2017).

Lebih lanjut, telah ditunjukkan bahwa efek senolitik Bcl-xL bergantung pada konsentrasi. Misalnya, konsentrasi ABT-737 (1 µM) dan WEHI-539(5 µM) yang tinggi memperburuk neurotoksisitas dari glutamat, mengganggu potensi membran mitokondria, dan mengurangi konsentrasi ATP seluler (Park et al., 2017) . Sebaliknya, konsentrasi rendah ABT-737 (10 ηM) dan WEHI-539 (10 ηM) bersifat neuroprotektif terhadap kematian sel yang disebabkan oleh glutamat dengan melindungi potensi membran mitokondria dan menjaga hilangnya ATP (Park et al., 2017).

Bersama-sama, bukti-bukti tampaknya menunjukkan bahwa Bcl-xL masih menjanjikan sebagai target dalam pengobatan anti-penuaan PD, namun konsentrasi senolitik spesifik Bcl-xL dan potensi fragmentasi Bcl-xL perlu dipertimbangkan. Karena fragmentasi Bcl-xL terjadi sebagai respons terhadap neurotoksisitas glutamat, mungkin senolitik spesifik Bcl-xL akan memiliki efek yang lebih besar sebelum timbulnya penyakit. Strategi penghilangan sel anti-senescent atau penuaan tampaknya merupakan jalan baru dalam terapi farmakologis untuk pasien PD. Namun, sebagian besar dari bukti saat ini terbatas dan terbatas pada model sel dan hewan seperti dijelaskan pada Tabel 1. Memang, sebagian besar studi terapeutik senolitik bersifat praklinis (Romashkan et al., 2021).

Namun, uji klinis senolitik berlabel terbuka dan satu kelompok pertama pada pasien manusia diterbitkan pada tahun 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Penelitian ini menunjukkan bahwa pengobatan sel senolitik jangka pendek (3 minggu) pada pasien dengan fibrosis paru idiopatik dengan dasatiniband quercetin (D+Q) memperbaiki gejala dan fungsi (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020). Sejak itu, D + Q juga terbukti efektif dalam mengurangi sel-sel tua pada pasien penyakit ginjal diabetes (Hickson et al., 2019).

Terdapat peningkatan pesat dalam jumlah dan cakupan uji klinis yang berpusat pada senolitik selama setahun terakhir ini (Kirkland dan Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Pada saat yang sama, terjadi peningkatan pesat dalam perusahaan farmasi dan investasi kapitalis yang berfokus secara eksklusif pada pengembangan senolitik selama beberapa tahun terakhir (Dolgin, 2020). Ada empat belas studi klinis yang saat ini terdaftar di ClinicalTrials.gov yang dihasilkan dari penelusuran "senolitik" dalam "lainnya" " kolom pencarian.

Empat uji coba menargetkan osteoartritis, empat uji coba berfokus pada mitigasi COVID-19, dan sisanya berpusat pada pelampiasan femoroacetabular, kelemahan pada orang dewasa yang selamat dari kanker masa kanak-kanak, penyakit ginjal kronis, dan peningkatan kesehatan kerangka orang lanjut usia yang sehat. Dalam berbagai kombinasi dan dosis, senolitik D, Q, dan fisetin dimasukkan sebagai intervensi obat dalam semua uji klinis ini. Salah satu uji coba osteoartritis meliputi fisetin dan juga obat antihipertensi losartan.

Percobaan osteoartritis terkini lainnya mencakup Q, fisetin, dan juga glisirrhizin sebagai intervensi. Glycyrrhizin memiliki sifat anti-inflamasi dan antivirus. Uji klinis yang berfokus pada senolitik sebelumnya atau yang direncanakan telah menggunakan penggunaannya dalam pengobatan penyakit saluran napas reaktif yang disebabkan oleh hiperoksia, resistensi insulin, diabetes, preeklamsia, penyakit hati berlemak, obesitas, degenerasi makula, dan penyakit ginjal kronis diabetes (Kirkland dan Tchkonia, 2020; Song dkk., 2020).

Dari empat belas hasil, hanya dua uji coba yang berfokus pada degenerasi saraf: uji coba percontohan dan uji coba fase II dari studi SToMPAD (Terapi Senolitik untuk Memodulasi Perkembangan Penyakit Alzheimer). Studi percontohan (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) berfokus pada penggunaan D + Q untuk lima pasien dengan penyakit Alzheimer tahap awal selama 12 minggu (Gonzales et al., 2022).

Studi SToMPAD Tahap II saat ini sedang merekrut dan berencana untuk memasukkan pasien dengan penyakit Alzheimer dan Gangguan Kognitif Ringan (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04685590). Terapi berbasis senolitik yang efektif untuk pasien PD dan keluarga mereka diharapkan dapat terwujud dalam waktu dekat.

KESIMPULAN

Penyakit Parkinson adalah gangguan pergerakan yang paling umum dan gangguan neurodegeneratif kedua yang paling umum. Namun, patologi kompleksnya belum sepenuhnya dipahami dan obatnya belum tersedia. Studi tentang PD sebagian besar berfokus pada neuron karena penyakit ini ditandai dengan degenerasi saraf yang progresif. Penelitian PD juga sebagian besar berpusat pada sinuklein agregat karena mereka adalah ciri molekuler utama dari penyakit ini. Namun, neuroglia menempati sebagian besar otak dan bertanggung jawab atas banyak sekali fungsi penting di SSP.

Peran neuroglia pada penyakit neurodegeneratif kurang dihargai. Menargetkan neuroglia tua pada PD adalah kemungkinan terapi yang menarik. Uji klinis obat anti-penuaan baru-baru ini mulai dilakukan dan memberikan banyak harapan.

KONTRIBUSI PENULIS

Semua penulis berkontribusi pada penulisan naskah, telah meninjau naskah, dan menyetujui bentuknya saat ini. RL Melihat ruang lingkup dan kemajuan naskah, menulis draf akhir, dan membuat angka akhir.

PENDANAAN

Pekerjaan ini didanai oleh Komite Pengembangan Instruksional dan Profesional Eastern Nazarene College dan oleh Pluripotent Diagnostics.

UCAPAN TERIMA KASIH

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada seluruh anggota tim di PluripotentDiagnostics dan Departemen Biologi di Eastern NazareneCollege atas masukan dan percakapan mereka yang bermanfaat. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada Dewan Penasihat Ilmiah Diagnostik Majemuk atas kontribusi teoretis dan dukungan berkelanjutan mereka.

REFERENSI

1.Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., dkk. (2020).Mitokondria sebagai pengatur apoptosis, autophagy, dan penuaan. Semin.Pengembangan Sel. biologi. 98, 139–153. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martínez, M. (2020). Membentuk fenotip mikroglial melalui reseptor estrogen: relevansi dengan respons neuroinflamasi spesifik jenis kelamin terhadap cedera otak dan penyakit. J. Farmakol. Contoh. Terapi. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

3.Angelova, DM, dan Brown, DR (2019). Mikroglia dan otak yang menua: apakah mikroglia yang menua merupakan kunci degenerasi saraf? J. Neurokimia. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M., dan Finkbeiner, S. (2012). Agregasi protein pada penyakit Huntington.Exp. saraf. 238, 1–11. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5.Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T., dkk. (2018). Mikroglia pada penyakit neurologis: peta jalan menuju respons inflamasi yang bergantung pada penyakit otak. Depan. Sel. ilmu saraf. 12:1–17. doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6.Baker, DJ, dan Petersen, RC (2018). Penuaan seluler pada penuaan otak dan penyakit neurodegeneratif: bukti dan perspektif. J.Klin. Selidiki. 128,1208–1216. doi: 10.1172/JCI95145

7.Bakshi, R., Logan, R., dan Schwarzschild, MA (2015). "Purin di Parkinson: Reseptor adenosin A2A dan urat sebagai target perlindungan saraf," dalam Sistem Adenosinergik: Target Non-Dopaminergik pada Penyakit Parkinson, edsM. Morelli, N. Simola, dan J. Wardas (Berlin: Springer), doi: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., dan Romero-Ramos, M. (2012). Polarisasi mikroglia jangka panjang pada ekspresi berlebih -synuclein pada primata bukan manusia. Ilmu Saraf 208, 85–96. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com