Mekanisme Molekuler yang Mendasari IL-33-Peradangan yang Dimediasi pada Penyakit Radang Usus Bagian 1

Abstrak:

Interleukin-33 (IL-33) adalah sitokin yang ditentukan oleh fungsi pleiotropiknya, bertindak sebagai sitokin ekstraseluler tipikal atau sebagai faktor transkripsi nuklir. IL-33 dan reseptornya, supresi tumorigenisitas 2 (ST2), berinteraksi dengan imunitas bawaan dan adaptif dan dianggap sebagai pengatur penting gangguan inflamasi. Sumbu IL-33/ST2 terlibat dalam pemeliharaan homeostasis usus; berdasarkan peran mereka sebagai mediator pro- atau anti-inflamasi dari imunitas bawaan lini pertama, ekspresi mereka sangat penting terkait pertahanan mukosa. Kekebalan mukosa biasanya menunjukkan ketidakseimbangan pada penyakit radang usus (IBD).

Tinjauan ini merangkum aspek seluler dan molekuler utama dari IL-33 dan ST2, terutama berfokus pada bukti terkini tentang efek pro dan antiinflamasi dari sumbu IL-33/ST2 dalam proses ulseratif kolitis dan penyakit Crohn, serta mekanisme molekuler yang mendasari hubungan pensinyalan IL-33/ST2 dalam patogenesis IBD. Meskipun IL-33 memodulasi dan memengaruhi perkembangan, perjalanan, dan kekambuhan respons inflamasi, peran pasti molekul ini sulit dipahami, dan tampaknya terkait dengan subtipe penyakit atau stadium penyakit. Penguraian mekanisme mediasi IL-33/ST2-yang terlibat dalam patologi IBD menunjukkan potensi besar untuk aplikasi klinis sebagai target terapeutik dalam pengobatan IBD.

Faktor transkripsi nuklir adalah kelas protein penting yang memainkan peran penting dalam ekspresi dan regulasi gen. Dalam sistem kekebalan, faktor transkripsi nuklir berpartisipasi dalam pengaturan banyak respon imun, sehingga mempengaruhi kekebalan tubuh.

Secara khusus, faktor transkripsi nuklir dapat mengontrol proliferasi, diferensiasi, dan fungsi sel imun, mengatur interaksi antara sel imun, dan mendorong atau menghambat terjadinya dan perkembangan respon imun. Misalnya, faktor transkripsi seperti NF-κB, AP-1, dan STAT terlibat dalam aktivasi dan diferensiasi banyak sel imun, yang memengaruhi kelangsungan hidup dan fungsi sel imun; sementara faktor transkripsi seperti FOXP3, T-bet, dan GATA3 mengatur respon imun Diferensiasi dan fungsi berbagai jenis sel imun dalam tubuh manusia mempengaruhi jenis dan tingkat respon imun.

Oleh karena itu, faktor transkripsi nuklir terkait erat dengan imunitas. Bagi tubuh, menjaga keseimbangan faktor transkripsi nuklir dan mengatur aktivitasnya dengan benar dapat mendorong peningkatan kekebalan dan mencegah terjadinya banyak penyakit terkait kekebalan. Oleh karena itu, kita perlu memperhatikan peningkatan kekebalan tubuh kita. Cistanche memiliki efek signifikan dalam meningkatkan kekebalan tubuh. Abu daging mengandung berbagai bahan aktif biologis, seperti polisakarida, dua jamur, Huang Li, dll. Bahan-bahan tersebut dapat merangsang sistem kekebalan berbagai jenis sel, meningkatkan aktivitas kekebalannya.

Klik manfaat kesehatan dari cistanche

Kata kunci:

intereukin-33; reseptor ST2; Penyakit Crohn; kolitis ulseratif; penyakit radang usus; patogenesis.

1. Perkenalan

Penyakit radang usus (IBD) adalah istilah yang terutama digunakan untuk menggambarkan dua penyakit gastrointestinal autoimun kronis: kolitis ulserativa (UC) dan penyakit Crohn (CD). Gangguan ini ditandai dengan respon imun adaptif dan bawaan yang tidak terkontrol yang mengakibatkan peradangan mukosa yang berkelanjutan. Mekanisme yang mendasari patogenesis IBD adalah topik yang sangat menarik [1,2].

Interaksi antara faktor lingkungan dan predisposisi genetik, defek pada integritas barier usus, perubahan komunitas mikrobiota usus, dan gangguan regulasi respon imun merupakan faktor dominan yang berhubungan dengan patogenesis dan perkembangan IBD [3-10]. Interaksi kompleks antara respon imun adaptif dan bawaan dimediasi oleh berbagai sitokin; gangguan pada crosstalk ini dapat mengakibatkan hasutan dan penyebaran peradangan mukosa. Interleukin (IL)-1, mediator integral dari respons imun bawaan, membentuk kelompok yang terdiri dari 11 sitokin proinflamasi dan antiinflamasi (tujuh ligan dengan fungsi agonis (IL-1 , IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , dan IL-36 ) dan empat ligan antagonis (IL-1 antagonis reseptor ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37, dan IL-38) [11]. Panjang protein prekursor dan segmen N-terminal untuk setiap prekursor, menyebabkan pemisahan grup IL-1 menjadi tiga subfamili: IL-1, IL-18, dan IL-36. Subfamili IL-1 terdiri dari sitokin IL-1 , IL-1 , dan IL-33, dan membawa segmen terbesar [11].

Keluarga ini secara kritis berkontribusi pada pengaturan respons inflamasi, perbaikan jaringan yang rusak, dan pemeliharaan homeostasis usus dengan stimulasi jalur pensinyalan yang terlibat dalam respons imun bawaan [12]. Secara khusus, IL-33 bertindak sebagai mediator utama kerusakan jaringan dan antarmuka antara imunitas bawaan dan adaptif. Disregulasi IL-33 dan pensinyalan reseptornya telah sangat terlibat dalam berbagai penyakit inflamasi, termasuk IBD [13-16], menyoroti sitokin ini sebagai molekul kritis imunitas mukosa.

Ulasan ini memberikan ikhtisar karakteristik seluler dan molekuler IL-33 dan reseptornya, supresi tumorigenisitas 2 (ST2), menjelaskan bukti terkini tentang efek pro dan antiinflamasi IL-33 /ST2 sumbu dalam perjalanan UC dan CD, dan membahas mekanisme molekuler yang mendasari hubungan kompleks antara sumbu pensinyalan IL-33/ST2 dan patogenesis IBD.

2. IL-33 Fungsi Biologis

IL-33, juga dikenal sebagai IL-F11, awalnya ditemukan sebagai aktivator sel T helper tipe 2 (Th2) [17,18]. IL-33, protein 30 kDa, terdiri dari 270 asam amino, memainkan peran penting dalam pemeliharaan homeostasis dan perbaikan jaringan, dalam respons imun tipe 2, dalam peradangan yang disebabkan oleh pemicu alergi dan non-alergi, dan dalam infeksi virus dan keganasan [19,20]. Sitokin ini umumnya dilepaskan sebagai respons terhadap apoptosis, kerusakan sel, tekanan mekanis, atau stimulasi respons imun sebagai molekul aktif biologis, dan dianggap sebagai anggota keluarga "alarmins" [20] (Gambar 1).

Bukti yang berkembang menyoroti IL-33 sebagai sitokin pleiotropik, yang tidak hanya mengaktifkan sel Th2 tetapi juga menginduksi sel Th1, sel limfoid bawaan kelompok 2 (ILC2s), dan sel pengatur T (Treg) [17,18]. Di luar imunitas adaptif, IL-33 diekspresikan oleh berbagai jenis sel termasuk sel yang berasal dari jaringan, endotelium vaskular, penghalang epitel, fibroblas stroma, dan sel penyaji antigen (APC), saat menghadapi infeksi mikroba, paparan terhadap alergen, atau kerusakan jaringan [17,18]. Pelepasan IL-33 mengarah pada stimulasi respons primer diferensiasi myeloid 88 (MyD88) jalur pensinyalan yang bergantung pada sel yang mengekspresikan interleukin 1 seperti reseptor 1, juga dikenal sebagai IL1RL1 dan ST2 [21] (Gambar 2).

Gambar 2. Aktivasi pensinyalan IL-33/ST2. IL panjang penuh-33 terdiri dari domain inti N-terminal dan IL-terminal C-1-seperti domain sitokin, dibagi dengan domain pusat. Sinyal IL-33 melalui berbagai macam sel kekebalan yang mempromosikan fungsinya. Pengikatan IL-33 ke reseptor umpan sST2 mencegah pensinyalan ST2/IL-33, sedangkan pengikatan IL-33 ke ST2 menghasilkan aktivasi faktor transkripsi NF-κB dan MAP kinases, yang mengarah ke transkripsi gen terkait. Angka ini dibuat dengan BioRender (https://biorender.com (diakses pada 29 November 2022)). IL-33, interleukin-33; ST2, penekanan tumorigenisitas 2; sST2, ST2 larut; IL-1RAcP, IL-1 protein aksesori reseptor; MyD88, respons primer diferensiasi myeloid 88; TRAF6, faktor terkait reseptor faktor nekrosis tumor 6; IRAK 1, kinase terkait reseptor interleukin; NF-κB, faktor nuklir κB; MAPK, protein kinase yang diaktifkan-mitogen; AP-1, protein aktivator 1; Sel Th1, T helper 1 sel; Sel Treg, sel pengatur T; sel DC, sel dendritik; sel CD8, sel T sitotoksik; Sel NK, sel pembunuh alami; sel iNKT, sel T pembunuh alami invarian; Sel ILC2, sel limfoid bawaan kelompok 2.

2.1. Pensinyalan IL-33/ST2

ST2 adalah reseptor membran-panjang penuh yang ada dalam dua bentuk berbeda sebagai varian sambungan, bentuk larut (sST2) dan bentuk terikat membran. Bentuk sST2 bertindak sebagai reseptor pemikat dan bertanggung jawab untuk sekuestrasi IL-33 bebas, sedangkan ST2 menginduksi jalur pensinyalan MyD88/nuclear factor κB (NF-κB) untuk meningkatkan fungsi sel imun [22]. ST2 secara konstitutif diekspresikan dalam berbagai sel imun, termasuk sel Th1, sel Th2, sel T sitotoksik (CD8), Treg, sel ILC2, sel mast, makrofag terpolarisasi M2, neutrofil, basofil, eosinofil, sel pembunuh alami (NK), dan invarian sel pembunuh alami T (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 juga diekspresikan dalam tipe sel lain; namun, ekspresinya dapat diinduksi dan bergantung pada lingkungan mikro seluler. Meskipun IL-33 sangat diekspresikan dalam jaringan mukosa dan miofibroblas, ST2 terutama diekspresikan dalam sel imun, memungkinkan sumbu IL-33/ST2 bertindak sebagai jembatan antara orkestrasi sistem imun dan cedera jaringan, yang mungkin dianggap sebagai komponen penting dalam respon imun usus [12]. IL-12 menginduksi ekspresi ST2 pada sel Th1 dan sel T sitotoksik, sedangkan ekspresi IL-33 sangat penting untuk aktivasi populasi sel ini [25,26]. IL-33 bekerja pada tingkat intraseluler dan ekstraseluler. Secara intraseluler, IL-33 memodulasi ekspresi berbagai gen, bertindak sebagai faktor nuklir [20].

Secara ekstraseluler, IL-33 beroperasi sebagai sitokin, mengaktifkan sel imun [20]. IL-33 manusia berisi sinyal lokalisasi nuklir N-terminal (NLS) yang mengontrol transfer sitokin ke nukleus, domain pusat yang dicirikan sebagai domain "sensor protease", dan terminal-C, IL{{5 }} seperti daerah dengan aktivitas sitokin [19,27,28]. Beberapa protease bertanggung jawab atas pembelahan IL-33 dalam domain pusatnya dan menghasilkan bentuk IL-33 yang matang [29]. Sebaliknya, pembelahan IL-33 oleh caspase ke dalam domain mirip IL-1-selama apoptosis menyebabkan inaktivasi molekul [29,30]. Proses ini mengurangi aktivitas biologis IL-33, yang mengarah ke hipotesis bahwa keberadaan protease ekstraseluler dapat menonaktifkan IL-33 panjang penuh, mencegah potensi efek merugikan yang disebabkan oleh tingkat IL-33 sirkulasi tinggi [31].

Namun, dalam lingkungan mikro peradangan, pembelahan proteolitik N-terminal oleh protease, neutrofil elastase, dan cathepsin G, dapat meningkatkan potensinya [32], yang mendasari IL-33 dalam memodulasi respons terhadap kerusakan sel.

IL-33 berikatan dengan reseptor transmembrannya ST2, diikuti oleh perubahan konformasi yang menghasilkan interaksi ST2 dengan protein aksesori reseptor IL-1 (IL1RAcP), molekul penting untuk IL-33 pensinyalan [17,33]. Kompleks IL-33/ST2/IL1-RAcP bertanggung jawab atas dimerisasi Toll–interleukin receptor (TIR) ​​[17]. Kompleks ini mempromosikan pensinyalan intraseluler melalui diferensiasi MyD88, interleukin receptor-associated kinase (IRAK) 1 dan 4, dan tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) [17,27]. Melalui mekanisme yang disebutkan di atas, mitogen-activated protein (MAP) kinase dan NF-κB menjadi aktif, mendorong kaskade inflamasi. Secara paralel, kompleks ini menginduksi ekspresi signal-regulated kinase (ERK) ekstraseluler dan Jun kinase, yang pada gilirannya mendorong downregulasi forkhead box p3 (Foxp3) dan faktor transkripsi GATA3 [20].

Signifikansi sekuestrasi IL-33 nuklir dan potensi besar pensinyalan IL-33/ST2 dalam mengembangkan peradangan akut disajikan oleh Carriere et al. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa perubahan pada bagian N-terminal IL-33 menghambat interaksi sitokin dengan kromatin, menghasilkan perkembangan respons inflamasi, dengan splenomegali, peningkatan masuknya kelenjar getah bening, dan kolitis. pembangunan [34]. Ablasi genetik ST2 menyebabkan penghentian respon inflamasi [34]. Temuan ini menunjukkan peran pensinyalan IL-33/ST2 sebagai jembatan antara kerusakan jaringan dan orkestrasi sistem kekebalan, yang secara kritis dapat berkontribusi pada pemeliharaan kekebalan usus.

2.2. Pensinyalan IL-33/ST2 dan Imunitas Mukosa

Di luar peran jalur pensinyalan IL-33/ST2 sebagai pemberita garis depan kerusakan jaringan usus, IL-33/ST2 juga menghubungkan imunitas bawaan dan adaptif dengan imunitas mukosa inang, dengan menginduksi respons tipe 2 pada sel T, ILC, dan makrofag [35,36]. Aspek yang menarik dari IL-33 adalah perannya sebagai alarmin, bekerja pada jaringan penghalang, mendorong inflamasi dan fibrosis selama kerusakan mukosa akut [37].

Molekul IL-33 yang aktif secara biologis terletak di nukleus yang terikat pada kromatin [34]. Lisis sel menyebabkan rekrutmen neutrofil, eosinofil, dan sel NK oleh IL-33, serta proliferasi sel tipe 2, sehingga memulai proses fibrotik dan penyembuhan luka [38,39]. Selama prosedur ini, IL-33 juga bertindak sebagai faktor transkripsi dan, melalui pengikatannya ke subunit p65 NF-κB, mendorong aktivasi sel endotel [40].

For more information:1950477648nn@gmail.com