Modulasi Jalur Pensinyalan Reseptor Hidrokarbon Aril Berdampak Pada Replikasi Virus Junín Bagian 2
Jul 20, 2023
3. Hasil dan Pembahasan
3.1. Jalur AHR Terlalu Terwakili selama Infeksi JUNV
Hati adalah salah satu target utama selama infeksi JUNV [22]. Untuk menjelaskan mekanisme molekuler yang terlibat dalam infeksi hepatosit, kami melakukan skrining microarray Affymetrix untuk menentukan gen yang diekspresikan secara berbeda dalam sel HepG2 manusia yang diturunkan dari hati yang terinfeksi dengan JUNV IV4454 selama 24 atau 48 jam.
Kami menggunakan perangkat lunak Transcriptome Analysis Console dari ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA untuk mengevaluasi gen yang diekspresikan secara berbeda dalam sel yang terinfeksi JUNV dibandingkan dengan kontrol (Gambar 1a, b). Sebanyak 266 dan 313 gen yang diekspresikan secara berbeda terdeteksi masing-masing pada 24 dan 48 jam pi (Gambar 1a, b).
Uji microarray Affymetrix (n=3 eksperimen independen per kondisi). Gen inang menunjukkan setidaknya 1.6-perubahan ekspresi dan kemungkinan 95 persen untuk diekspresikan secara berbeda (p=0.05) dipertimbangkan untuk analisis lebih lanjut. Gen yang ditunjukkan dengan warna merah diatur ke atas, gen yang ditunjukkan dengan warna hijau diatur ke bawah, dan gen berwarna abu-abu tidak menunjukkan perubahan ekspresi dibandingkan dengan sel HepG2 yang tidak terinfeksi. ( B ) Gen yang diekspresikan secara berbeda antara sel HepG2 yang terinfeksi tiruan dan yang terinfeksi JUNV pada 48 jam pi. ( c ) Analisis Ontologi Gen dari gen yang diekspresikan secara berbeda dalam sel HepG2 yang terinfeksi JUNV pada 48 jam pi. ( d ) Analisis Representasi Jalur yang berlebihan dari sel HepG2 yang terinfeksi JUNV dibandingkan dengan sel yang terinfeksi tiruan yang menunjukkan jalur pensinyalan utama yang terpengaruh selama infeksi. Bilah merah menyoroti jalur AHR. Garis biru putus-putus menunjukkan p=0.05. nilai p ditentukan oleh perangkat lunak WebGestalt (http://www.webgestalt.org, diakses pada 3 Juli 2020).
Ada hubungan erat antara gen inang dan kekebalan. Gen inang sangat menentukan perkembangan dan fungsi sistem kekebalan tubuh seseorang dan dapat memengaruhi daya tahan seseorang terhadap berbagai patogen.
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa mutasi gen tertentu dapat menyebabkan ketidakseimbangan dalam sistem kekebalan tubuh. Misalnya, beberapa orang mungkin menderita penyakit di mana sistem kekebalan bereaksi berlebihan sehingga menyebabkan sistem kekebalan menyerang jaringan tubuhnya, seperti rematik, lupus eritematosus sistemik, dan penyakit lainnya. Selain itu, resistensi terhadap patogen seperti bakteri, virus, dan parasit juga terkait dengan perbedaan genetik. Beberapa orang dilahirkan dengan sistem kekebalan yang lebih efisien yang membersihkan patogen lebih cepat dan lebih lengkap.
Penelitian tentang hubungan antara gen inang dan kekebalan telah memberi kita pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme pertahanan tubuh dan juga membantu kita lebih memahami respons tubuh terhadap berbagai penyakit. Ini sangat penting untuk pencegahan dan pengobatan penyakit.
Oleh karena itu, kita harus memperhatikan pentingnya pengujian genetik, dan mempelajari serta memahami perbedaan gen manusia untuk lebih melindungi sistem kekebalan kita, memperkuat fisik kita, dan membangun tubuh yang kuat. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan kekebalan kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan, karena Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat mengais radikal bebas dan mengurangi stres oksidatif. Merangsang dan meningkatkan daya tahan sistem kekebalan tubuh.
Klik manfaat cistanche tubulosa
Untuk mempelajari lebih lanjut dampak JUNV pada lanskap seluler, kami menggunakan perangkat lunak WebGestalt (http://www.webgestalt.org, diakses pada 3 Juli 2020), yang menggunakan database Wikipathways sebagai tempat penyimpanan untuk melakukan Analisis Ontologi Gen ( Gambar 1c) dan untuk menentukan jalur pensinyalan mana yang diubah secara berbeda dibandingkan dengan kontrol (Gambar 1d).
Mengenai Analisis Ontologi Gen dari gen yang diekspresikan secara berbeda, disimpulkan bahwa infeksi JUNV memengaruhi ekspresi gen yang terkait dengan metabolisme RNA, kinase inang, dan metabolisme lipid (Gambar 1c). Perlu dicatat bahwa proses biologis dan fungsi molekuler ini telah dilaporkan menjadi target JUNV selama siklus replikasinya [23].
Selain itu, Analisis Overrepresentasi Jalur mengungkapkan bahwa infeksi JUNV memperkaya jalur pensinyalan AHR pada 48 jam pi (Gambar 1d) di antara banyak jalur lainnya (p <0.05). Khususnya, kami mendeteksi peningkatan ekspresi gen target AHR CYP1B1, yang membuktikan peningkatan aktivitas jalur AHR.
Selama beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian mengungkapkan pentingnya AHR sebagai target terapi selama berbagai skenario patologis; dengan demikian, berbagai macam senyawa kecil untuk memodulasi aktivitasnya telah dikembangkan. Kami memutuskan untuk mempelajari lebih lanjut dampak modulasi AHR selama infeksi JUNV in vitro.
3.2. Modulasi Farmakologi AHR Mempengaruhi Replikasi Virus
Untuk menjelaskan peran yang dimainkan AHR dalam infeksi JUNV, kami memutuskan untuk menguji efek ligan AHR yang diketahui CH223191 (antagonis) dan kynurenine (agonis) pada infeksi in vitro dengan dua strain berbeda JUNV yang dilemahkan: IV4454 dan Candid#1. Perawatan dan infeksi dilakukan menggunakan sel Huh-7 dan Vero. Karena garis sel terakhir ini tidak dapat mengekspresikan dan mengeluarkan interferon tipe I (IFN-I), penggunaannya memungkinkan menentukan pentingnya ekspresi IFN-I dalam potensi interaksi host-virus yang dimediasi AHR.
Pertama, sitotoksisitas dari konsentrasi yang berbeda dari CH223291 dan kynurenine dievaluasi melalui uji MTT (Gambar 2a, b) dan pengamatan mikroskop optik (Gambar 2c, d).
Mengenai CH223191, penurunan viabilitas sel dan perubahan morfologi yang terkait dengan efek sitotoksik terdeteksi hanya pada konsentrasi 80 µM (Gambar 2a, c). Di sisi lain, kynurenine tidak menginduksi efek sitotoksik pada setiap konsentrasi yang diuji (Gambar 2b, d).
Untuk menyelidiki efek modulasi farmakologis AHR selama infeksi JUNV, kultur sel diobati dengan kendaraan (DMSO), CH223191, atau kynurenine dan kemudian diinfeksi dengan JUNV selama 48 jam untuk menentukan hasil virus. Secara singkat, sel-sel Vero dan Huh-7 diperlakukan dengan kendaraan atau diperlakukan dengan konsentrasi berbeda dari molekul kecil CH223191 (2,5, 5 µM, 10 µM, dan 20 µM) atau kynurenine (5 µM, 10 µM, 20 µM, dan 40 µM) sebelum dan sesudah infeksi JUNV dengan IV4454 dan Candid#1 pada MOI 0,5. Setelah 48 jam, supernatan dipanen dan digunakan untuk menginfeksi sel Vero untuk uji PFU (Gambar 3).
Blokade AHR secara signifikan mengurangi produksi partikel virus dengan cara dosis-respons, bahkan dengan konsentrasi CH223191 terendah yang diuji. Yang penting, hasil ini diamati tidak hanya menggunakan strain yang dilemahkan JUNV tetapi juga pada kedua garis sel yang terinfeksi (Vero dan Huh7). Pengobatan CH223191 terhadap sel Vero dan Huh-7 yang terinfeksi JUNV mengurangi jumlah plak virus masing-masing sebesar 93 persen dan 97 persen , (Gambar 3a,b). Hasil ini sangat menyarankan bahwa jalur pensinyalan AHR merupakan faktor seluler penting selama infeksi JUNV (Gambar 3a, b). Di sisi lain, pemberian kynurenine sebelum dan sesudah inokulasi JUNV tidak secara signifikan mengubah titer virus yang diperoleh dibandingkan dengan kontrol virus (Gambar 3c, d).
Secara keseluruhan, hasil membuktikan untuk pertama kalinya bahwa AHR merupakan faktor seluler penting selama infeksi in vitro JUNV, menyiratkan peran pro-virus dengan memfasilitasi siklus replikasi virus.
3.3. Modulasi AHR Berdampak pada Ekspresi Protein JUNV
Untuk mempelajari lebih lanjut efek modulasi AHR pada infeksi JUNV, kami melakukan uji imunofluoresensi tidak langsung. Protein JUNV NP adalah protein struktural dan fungsional paling melimpah dalam keluarga Arenaviridae. Dengan demikian, NP dipilih sebagai target pewarnaan yang menarik mengingat hanya beberapa penelitian yang melaporkan pola ekspresi NP dari berbagai strain yang dilemahkan JUNV. Langkah pertama kami adalah menentukan distribusi NP dari kedua galur JUNV dalam model seluler kami untuk membandingkan permisif garis sel yang berbeda dan penyebaran virus dari kedua galur yang dilemahkan dalam kultur sel ini (Gambar 4).
Lokalisasi NP secara eksklusif sitoplasma dan menunjukkan pola akumulasi tanda baca besar yang homogen, serupa untuk kedua galur dalam garis sel Vero dan Huh-7 (Gambar 4).
Selanjutnya, kami mengevaluasi dengan imunofluoresensi dampak modulasi farmakologis AHR pada ekspresi NP dalam kultur sel yang terinfeksi JUNV.
Secara singkat, sel-sel diunggulkan di atas kaca penutup, pra-perawatan dengan salah satu kendaraan (DMSOCH223191 (10 uM) atau kynurenine (40 uM), dan kemudian terinfeksi tiruan atau terinfeksi JUNV selama 48 jam. Setelah itu, sel diperbaiki dan diproses melalui imunofluoresensi pengujian (Gambar 5).
Administrasi CH223191 sangat mengurangi jumlah sel NP-positif di kedua kultur sel dan untuk kedua strain JUNV (Gambar 5). Pengamatan ini berkorelasi dengan hasil sebelumnya yang ditunjukkan pada Gambar 3a,b. Blokade AHR tidak hanya mengurangi persentase sel yang terinfeksi JUNV tetapi juga ukuran fokus virus. Kultur sel Vero yang diobati sebelumnya dengan CH223191 dan terinfeksi dengan IV4454 atau Candid#1 masing-masing menunjukkan pengurangan ukuran fokus sebesar 57,14 persen (SD ± 7,98) dan 41,17 persen (SD ± 9,05). Selain itu, kultur sel Huh-7 yang diobati sebelumnya dengan antagonis dan terinfeksi dengan IV4454 atau Candid#1 masing-masing menunjukkan pengurangan ukuran fokus sebesar 28,57 persen (SD ± 8,70) dan 12,50 persen (SD ± 9,30). Di sisi lain, diamati bahwa pengobatan dengan kynurenine tidak mengubah persentase sel NP-positif (Gambar 5), atau ukuran fokus (tidak diperlihatkan), dibandingkan dengan sel terinfeksi yang tidak diobati.
Selain itu, pemeriksaan mikroskopis yang lebih detail menunjukkan bahwa fokus virus lebih besar pada kultur sel Vero yang terinfeksi dibandingkan dengan kultur sel yang terinfeksi Huh-7-. Kami mengamati bahwa rata-rata sel Vero yang terinfeksi JUNV per fokus terdiri dari 35 sel, sedangkan rata-rata sel Huh-7 yang terinfeksi JUNV per fokus terdiri dari 6 sel. Pengamatan yang diharapkan ini sejalan dengan lingkungan virus terbatas yang dipaksakan oleh sel kompeten IFN pada multiplikasi JUNV [24].
3.4. Penekanan AHR Mengurangi Tingkat Viral JUNV
Terakhir, untuk mengevaluasi apakah blokade AHR berdampak pada level JUNV RNA, sel Vero dan Huh-7 diperlakukan dengan salah satu pembawa, CH223191 (10 µM) atau kynurenine (40 µM), dan kemudian dibuat tiruan atau terinfeksi JUNV untuk 48 jam. Setelah itu, monolayer sel dipanen dan diproses untuk RT-qPCR untuk memantau level ahr, cyp1a1, dan np RNA (Gambar 6).
Diamati bahwa sel yang diobati dengan CH223191-dan yang terinfeksi JUNV menunjukkan kecenderungan tingkat mRNA ahr yang lebih rendah dibandingkan dengan sampel yang dirawat dengan kendaraan – yang terinfeksi JUNV (Gambar 6a, b). Sebaliknya, pemberian kynurenine menunjukkan kecenderungan peningkatan level mRNA ahr dalam sel yang terinfeksi JUNV dibandingkan dengan sampel yang dirawat dengan kendaraan yang terinfeksi JUNV (Gambar 6a, b). Sejalan dengan hasil ini, pengobatan dengan CH223191 menunjukkan kecenderungan penurunan kadar mRNA cyp1a1 dalam sel Huh-7, sedangkan pengobatan dengan kynurenine menunjukkan efek yang berlawanan (Gambar 6c). Mengenai tingkat RNA JUNV, diamati bahwa pengobatan dengan antagonis AHR CH223191 mengurangi tingkat RNA virus dalam sel yang terinfeksi dibandingkan dengan sampel yang terinfeksi JUNV yang diobati dengan kendaraan, sementara sel yang diobati dengan kynurenine dan yang terinfeksi JUNV cenderung meningkatkan virus. Level RNA (Gambar 6d, e).
Dalam karya ini, kami menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa infeksi JUNV in vitro menginduksi aktivasi jalur pensinyalan AHR dalam kultur sel yang diturunkan dari hati. Data analisis microarray menunjukkan bahwa jalur pensinyalan AHR diekspresikan secara berlebihan dalam kultur sel yang terinfeksi JUNV pada 48 jam pi.
Beberapa penelitian melaporkan bahwa aktivasi AHR dapat memiliki berbagai efek pada fisiologi sel, berdampak pada proliferasi dan respon bawaan imun [6,25]. Bahkan, dalam dekade terakhir, aktivasi AHR telah digambarkan memiliki efek aktivitas modulasi IFN pada sekresi sitokin [26,27]. Yang penting, pensinyalan up-regulasi AHR dapat mengurangi respon imun antivirus IFN-I [28]. Mengenai hal ini, kami mengevaluasi dampak modulasi jalur pensinyalan AHR pada kultur sel IFN yang tidak kompeten dan kompeten, seperti model seluler Vero dan Huh-7, menggunakan antagonis AHR dan molekul komersial kecil agonis selama infeksi JUNV in vitro dengan dua strain dilemahkan yang berbeda.
Melalui pendekatan yang berbeda, dipastikan bahwa modulasi negatif AHR melalui penghambatan farmakologis dengan CH223191 memiliki aktivitas antivirus terhadap JUNV. Setelah blokade AHR, infeksi in vitro JUNV ditemukan terhambat. Penurunan penting dalam ekspresi protein virus diamati pada kultur sel yang terinfeksi JUNV yang diobati dengan antagonis AHR. Selain itu, blokade AHR mengurangi produksi partikel virus menular ekstraseluler dari strain IV4454 dan Candid # 1 yang dilemahkan dari JUNV yang dipelajari dalam pekerjaan ini. Selain itu, kecenderungan penurunan tingkat RNA virus dalam sel yang diobati dengan CH223191- diamati. Menariknya, temuan ini diamati pada garis sel Huh-7 dan Vero dan menunjukkan besarnya yang setara, menunjukkan bahwa peran pro-virus AHR selama infeksi JUNV mungkin tidak tergantung pada jalur pensinyalan IFN-I. Hasil ini sejalan dengan pengamatan kami sebelumnya pada model virus lainnya [13]. Studi lebih lanjut akan diperlukan untuk menjelaskan langkah mana dari siklus replikasi JUNV yang dipengaruhi oleh blokade AHR.
Studi yang menunjukkan aktivasi AHR oleh ligan antropogenik telah mendapatkan perhatian khusus karena meningkatnya kesadaran yang melibatkan eksploitasi lingkungan yang tidak tepat dan interaksinya dengan tingkat keparahan infeksi virus [2]. Perhatikan, area habitat yang dicakup oleh hewan pengerat vektor JUNV terdiri dari wilayah yang luas; namun, saat ini, AHF hanya memengaruhi wilayah terbatas dan terbatas di mana sebagian besar kegiatan pedesaan dilakukan [29]. Selain itu, pekerja pertanian adalah populasi utama yang berisiko mengalami manifestasi parah selama penyakit GJA. Pekerjaan kami saat ini menunjukkan bahwa paparan hewan pengerat / manusia terhadap agonis AHR mungkin berdampak pada hasil infeksi JUNV.
Meskipun upaya intensif telah didedikasikan dalam dekade terakhir untuk penelitian antivirus terhadap arenavirus [30], tidak ada kemoterapi antivirus khusus saat ini tersedia untuk pengobatan AHF dan penyakit manusia yang disebabkan oleh anggota patogen lainnya dari Arenaviridae. Terutama, virus Lassa (LASV) adalah agen dari demam Lassa (LF), yang merupakan ancaman manusia yang serius di wilayah Afrika Barat dengan tingkat kematian yang sangat tinggi [31]. Saat ini, satu-satunya pengobatan alternatif terhadap LF adalah penggunaan off-label analog ribavirin guanosin, yang telah terbukti sebagian efektif pada pasien LF hanya jika pemberiannya dimulai dalam waktu 6 hari setelah onset gejala [32,33]. Selain itu, ribavirin dapat menyebabkan efek samping yang merugikan sehingga membatasi rekomendasi pemberiannya hanya untuk pasien dengan risiko tinggi. Kemudian, ada permintaan nyata untuk antivirus baru yang efektif untuk terapi demam berdarah arenavirus. AHR mewakili target host baru untuk dipertimbangkan. Memang, ada beberapa uji klinis yang sedang berlangsung yang melibatkan penghambat AHR (BAY2416964, IK-175, dan HP163) dalam pengobatan kanker yang berbeda. Namun demikian, uji coba ini masih dalam tahap awal dan tidak ada yang berfokus pada potensi antivirus penargetan farmakologis AHR. Dapat dilihat, obat-obatan yang diarahkan ke faktor sel yang diperlukan dalam siklus penggandaan virus telah mendapatkan kembali minat dalam pengembangan antivirus yang diberikan kesempatan untuk mendapatkan penghambat spektrum luas yang mempengaruhi target inang yang umum untuk beberapa patogen manusia [34,35], sebuah fitur yang terkait dengan AHR.
Sebagai kesimpulan, hasil gabungan dari penelitian ini menyoroti relevansi modulasi jalur pensinyalan AHR sebagai target terapi potensial terhadap JUNV. Studi di masa depan akan diperlukan untuk mengimplementasikan terapi penargetan AHR untuk mengatasi tantangan penting, seperti pengiriman ligan AHR ke jaringan dan sel yang diinginkan untuk meminimalkan kemungkinan efek modulasi AHR yang tidak sesuai target.
Kontribusi Penulis:
Konseptualisasi, CCG; metodologi, MAP, AEADL dan ABM; perangkat lunak, FG; validasi, MAP, dan FG; analisis formal, MAP, dan MFT; investigasi, MAP, dan MFT; sumber daya, EBD dan CCG; kurasi data, FG; tulisan—penyusunan draf asli, MAP, dan MFT; menulis—review dan editing, EBD dan CCG; pengawasan, CCG; administrasi proyek, CCG; akuisisi pendanaan, EBD, dan CCG Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan:
Pekerjaan ini didanai oleh Universidad de Buenos Aires (UBA) (nomor hibah 20020170100363BA) dan Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (nomor hibah PIP11220170100171CO). EBD dan CCG adalah anggota Research Career dari CONICET; MFT, AEADL, dan ABM adalah orang-orang dari CONICET. MAP adalah rekan dari UBA.
Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:
Tak dapat diterapkan.
Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:
Tak dapat diterapkan.
Pernyataan Ketersediaan Data:
Data yang mendukung temuan penelitian ini tersedia dari penulis terkait atas permintaan yang masuk akal.
Ucapan terima kasih:
Kami berterima kasih kepada semua anggota laboratorium yang terlibat atas saran dan diskusi yang bermanfaat.
Konflik kepentingan:
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. Para penyandang dana tidak memiliki peran dalam rancangan penelitian; dalam pengumpulan, analisis, atau interpretasi data; dalam penulisan naskah; atau dalam keputusan untuk mempublikasikan hasil.
Referensi
1. Kepala, JL; Lawrence, BP Reseptor Hidrokarbon Aril Adalah Modulator Kekebalan Anti-Viral. Biokimia. Pharmacol. 2009, 77, 642–653. [PubMed]
2. Torti, MF; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC Reseptor Hidrokarbon Aril sebagai Modulator Kekebalan Anti-Viral. Depan. Imunol. 2021, 12, 624293. [PubMed]
3. Shinde, R.; McGaha, TL Reseptor Hidrokarbon Aril: Menghubungkan Kekebalan ke Lingkungan Mikro. Tren Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]
4. Stockinger, B.; Hirota, K.; Duarte, J.; Veldhoen, M. Pengaruh Eksternal pada Sistem Kekebalan Tubuh melalui Aktivasi Reseptor Hidrokarbon Aril. Sem. Imunol. 2011, 23, 99–105.
5. Rothhammer, V.; Borucki, DM; Tjon, EC; Takenaka, MC; Chao, CC; Ardura-Fabregat, A.; de Lima, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; Hewson, P.; Staszewski, O.; et al. Kontrol Mikroglial Astrosit dalam Menanggapi Metabolit Mikroba. Alam 2018, 557, 724–728. [Referensi Silang]
6. Quintana, FJ; Basso, SEBAGAI; Iglesias, AH; Korn, T.; Farez, MF; Betelli, E.; Caccamo, M.; Ouka, M.; Weiner, HL Kontrol Diferensiasi Sel Treg dan TH17 oleh Reseptor Hidrokarbon Aril. Alam 2008, 453, 65–71. [Referensi Silang]
7. Marshall, NB; Kerkvliet, NI Dioksin dan Regulasi Kekebalan Tubuh: Munculnya Peran Reseptor Hidrokarbon Aril dalam Generasi Sel T Regulasi. Ann. NY Acad. Sains. 2010, 1183, 25–37.
8. Vogel, CFA; Khan, EM; Leung, PSC; Gershwin, SAYA; Chang, WLW; Wu, D.; Haarmann-Stemmann, T.; Hoffmann, A.; Denison, MS Cross-Talk antara Reseptor Hidrokarbon Aril dan Respon Inflamasi: Peran Faktor Nuklir-KB. J.Biol. kimia 2014, 289, 1866–1875. [Referensi Silang]
9. Bankoti, J.; Rase, B.; Simones, T.; Gembala, DM Fungsional dan Efek Fenotipik Aktivasi AhR pada Sel Dendritik Inflamasi. Toksikol. Aplikasi Pharmacol. 2010, 246, 18–28. [Referensi Silang]
10.Vogel, CFA; Goth, SR; Dong, B.; Pessah, DI; Matsumura, Pensinyalan Reseptor Hidrokarbon F. Aryl Memediasi Ekspresi Indoleamin 2,3-Dioksigenase. Biokimia. Biofisika. Res. Komunal. 2008, 375, 331–335. [Referensi Silang]
11. Jin, GB; Moore, AJ; Kepala, JL; Neumiller, JJ; Lawrence, Aktivasi Reseptor Hidrokarbon Aril BP Mengurangi Fungsi Sel Dendritik selama Infeksi Virus Influenza. Toksikol. Sains. 2010, 116, 514–522. [Referensi Silang]
12. Giovannoni, F.; Bosch, saya.; Polonio, CM; Torti, MF; Wheeler, MA; Li, Z.; Romorini, L.; Rodriguez Varela, MS; Rothhammer, V.; Barroso, A.; et al. AHR Adalah Faktor Inang Virus Zika dan Target Kandidat untuk Terapi Antiviral. Nat. Ilmu saraf. 2020, 23, 939–951. [Referensi Silang]
13. Giovannoni, F.; Li, Z.; Remes-Lenicov, F.; Davola, SAYA; Elizalde, M.; Paletta, A.; Ashkar, AA; Mosman, KL; Dugur, AV; Figueroa, JM; et al. Pensinyalan AHR Diinduksi oleh Infeksi Coronavirus. Nat. Komunal. 2021, 12, 5148. [Ref Silang]
14. Buchmeier, MJ; de La Torre, JC; Peters, CJ Arenaviridae: Virus dan replikasinya. Dalam Bidang Virologi, edisi ke-4; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, AS, 2013; hlm. 1283–1303.
15.Enria, DA; Briggiler, AM; Sánchez, Z. Pengobatan Demam Berdarah Argentina. Antivirus. Res. 2008, 78, 132–139. [Referensi Silang]
For more information:1950477648nn@gmail.com
