Konsorsium Penelitian Kanker Kolorektal Meksiko (MEX-CCRC): Etiologi, Diagnosis/Prognosis, Dan Terapi Inovatif Bagian 2

4.2.2. Peran untuk Respon Imun selama CRC

Karena respon imun diusulkan sebagai ciri kanker yang muncul [34], penekanan telah ditempatkan pada perannya selama beberapa patologi onkologis, ketika imunoterapi dikembangkan pada beberapa regulator negatif dari aktivasi kekebalan (pos pemeriksaan kekebalan) yang diekspresikan dalam lingkungan mikro tumor. peran [35].

Aktivasi kekebalan mengacu pada respons sistem kekebalan terhadap rangsangan eksternal, dan kekebalan mengacu pada ketahanan sistem kekebalan manusia. Ada hubungan yang tak terpisahkan antara keduanya.

Dalam keadaan normal, sistem imun tubuh akan merespon faktor eksogen seperti virus dan bakteri yang masuk ke dalam tubuh, sehingga melindungi tubuh dari infeksi. Namun, pada beberapa orang, respons sistem kekebalan tidak tepat waktu atau cukup kuat, yang akan menyebabkan tubuh tidak mampu melawan serangan penyakit, yang merupakan manifestasi dari penurunan kekebalan.

Ada banyak cara untuk meningkatkan imunitas, di antaranya berkaitan erat dengan aktivasi imun. Studi telah menemukan bahwa kebiasaan hidup yang baik, pola makan yang wajar, dan latihan fisik yang tepat semuanya dapat meningkatkan aktivasi sistem kekebalan, sehingga meningkatkan kekebalan tubuh.

Pertama-tama, penyesuaian kebiasaan hidup adalah kunci untuk meningkatkan kekebalan. Mempertahankan kebiasaan kerja dan istirahat yang baik serta mentalitas dapat mengurangi ketidakseimbangan endokrin tubuh, meningkatkan kemampuan pertahanan diri tubuh terhadap penyakit, dan meningkatkan aktivasi sistem kekebalan tubuh.

Kedua, pola makan yang masuk akal merupakan faktor penting lainnya dalam meningkatkan kekebalan. Pola makan yang seimbang dapat memastikan kebutuhan tubuh akan berbagai nutrisi sehingga meningkatkan daya tahan tubuh. Pada saat yang sama, asupan makanan yang kaya nutrisi antioksidan seperti vitamin C dan vitamin E juga dapat membantu meningkatkan aktivasi sistem kekebalan tubuh.

Akhirnya, latihan fisik adalah salah satu cara penting untuk meningkatkan kekebalan tubuh. Olahraga yang tepat dapat meningkatkan sirkulasi darah, meningkatkan aktivitas sel kekebalan, dan meningkatkan daya tahan tubuh terhadap penyakit.

Oleh karena itu, hubungan antara aktivasi imun dan imunitas sangat erat. Kita harus memperkuat kekebalan diri melalui pola makan, kebiasaan hidup, latihan fisik, dll., untuk mencegah terjadinya penyakit dan menjaga kesehatan tubuh dan pikiran. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan kekebalan kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan karena polisakarida dalam daging dapat mengatur respon kekebalan dari sistem kekebalan tubuh manusia, meningkatkan kemampuan stres sel kekebalan, dan meningkatkan kekebalan sel kekebalan. Efek bakterisida.

Klik suplemen cistanche deserticola

Sebagai sebuah Konsorsium, kami tertarik untuk menyelidiki peran respon imun dalam CRC; untuk tujuan ini, kami menggunakan model murine CAC.

4.2.3. Faktor Penghambat Migrasi Makrofag (MIF) Adalah Regulator Penting Inisiasi CRC

Sejumlah penelitian berfokus pada pemahaman bagaimana jaringan yang meradang menjadi ganas. Di antara hipotesis lain, telah dikemukakan bahwa sifat infiltrasi sel imun dan faktor terlarut yang mereka keluarkan, seperti sitokin dan kemokin, merupakan faktor penting yang dapat memodifikasi sel yang berdekatan dengan lingkungan mikro inflamasi [36].

Dalam proses inflamasi kronis, seperti IBD, faktor penghambat migrasi makrofag sitokin proinflamasi (MIF) diekspresikan secara berlebihan, dan levelnya dipulihkan selama perkembangan patologi ini [37]. Peningkatan produksi MIF ini telah mengarah pada usulan bahwa sitokin ini memainkan peran penting dalam mempromosikan perkembangan CAC [38].

Ada bukti bahwa MIF bertindak sebagai kemokin yang memfasilitasi perekrutan sel imun ke lokasi tumor. Misalnya, tikus knockout Mif (Mif−/−) yang ditanamkan dengan garis sel turunan CRC CT-26 mengembangkan tumor yang lebih kecil daripada tikus tipe liar. Khususnya, meskipun tikus tidak memiliki MIF, sel CT-26 yang ditanamkan dapat menghasilkan MIF dalam jumlah besar.

Kehadiran MIF dikaitkan dengan peningkatan rekrutmen sel CD8 plus T ke lokasi tumor, sehingga menetapkan peran regulasi MIF dalam perdagangan sel-T [39]. Temuan ini sejalan dengan apa yang diamati pada pasien dengan CRC: mereka dengan konsentrasi MIF yang lebih tinggi dalam jaringan ikat memiliki tingkat kelangsungan hidup lebih dari lima tahun dan kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik daripada pasien dengan tingkat MIF yang berkurang [40].

Pekerjaan asli kami menemukan bahwa tikus Mif−/− betina dengan CAC yang diinduksi secara kimiawi (tanpa implantasi sel tumor) mengembangkan lebih banyak tumor usus besar. Namun, kami menemukan frekuensi makrofag yang lebih rendah yang direkrut ke tumor epitel usus dibandingkan pada tikus tipe liar.

Hasil ini mendukung bahwa MIF berperan dalam mengontrol perkembangan awal CAC dengan menarik makrofag ke tumor, yang merupakan kondisi yang mendukung respon antitumor awal (Gambar 2c) [41].

Temuan di mana MIF tampaknya mengendalikan perkembangan KAK dan temuan di mana MIF dapat meningkatkan keganasan dan metastasis tampaknya bertentangan. Meskipun demikian, perbedaan ini dapat diselesaikan jika pengamatan ini dikonfirmasi dan diperluas pada berbagai tahap perkembangan CAC, yang menunjukkan apakah peran MIF berbeda sesuai dengan perkembangan tumorigenesis temporal.

Kami berpendapat bahwa MIF dapat menekan perkembangan KAK pada awal perkembangannya, sementara MIF terlibat dalam keganasan dan metastasis jika KAK sudah terbentuk. Peran MIF dalam mempromosikan CAC telah ditinjau [42]. Oleh karena itu, kami mengusulkan peran ganda MIF selama pengembangan CAC, dan saat ini, kami sedang menguji hipotesis ini.

4.2.4. Peran STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) Pensinyalan pada Inisiasi dan Progresi CRC

Sitokin memfasilitasi komunikasi antara sel imun, sel kanker, dan sel stroma yang tidak berubah di dalam lingkungan mikro tumor. Peran penting untuk protein transduser sinyal dan aktivator transkripsi (STAT) dalam memulai transformasi ganas dan pembentukan tumor telah dilaporkan dalam model eksperimental dan pasien kanker [43].

Tingkat tumor STAT6 terfosforilasi (p-STAT6) telah sering terdeteksi di usus besar pasien dengan IBD yang terdeteksi secara klinis, dan tumor p-STAT6 berkorelasi positif dengan stadium klinis dan prognosis buruk CRC manusia [44]. Aktivasi jalur pensinyalan STAT6 sangat penting untuk perekrutan sel kekebalan dan memainkan peran sentral dalam inisiasi dan perkembangan tumor. Penghambatan fungsi STAT6 pada kolitis atau sel tumor dapat menghadirkan strategi baru untuk mengobati CRC [45].

Dalam model murine karsinogenesis kolitis, tikus yang kekurangan STAT6-(Stat6−/−) menunjukkan tumor yang lebih sedikit dan kurang agresif, yang dikaitkan dengan penurunan mobilisasi monosit inflamasi (CD11b plus Ly6Chi) dan granulosit (CD11b plus Ly6G plus ) dibandingkan dengan hewan tipe liar. Selain itu, tidak adanya STAT6 juga mengganggu tingkat ekspresi sitokin inflamasi IL-17A dan TNF- [46].

Khususnya, kami melaporkan untuk pertama kalinya bahwa STAT6 sangat penting untuk induksi sel T pengatur (Treg) (CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus ), yang mampu menekan respons antitumor yang dimediasi oleh CD4 plus / CD8 plus sel T dan mengendalikan tahap awal CAC [47].

Kami mendemonstrasikan pentingnya keseimbangan sitokin proinflamasi dalam mengendalikan perkembangan CRC menggunakan tikus knockout untuk STAT1 (STAT1−/−)—jalur pensinyalan untuk beberapa sitokin proinflamasi—dalam model CAC AOM/DSS, dengan mengamati bahwa itu disukai kerusakan usus yang cepat dan ekstensif dan peningkatan proliferasi sel, menyebabkan munculnya tumor secara dini [48].

Temuan ini terkait dengan disregulasi rekrutmen sel myeloid oleh IL 17, yang menyebabkan peningkatan rekrutmen neutrofil dan, akibatnya, lingkungan mikro inflamasi yang diperburuk (Gambar 2b) [49]. Dengan demikian, jalur pensinyalan STAT1 dan STAT6 dapat menjadi target yang layak untuk intervensi terapeutik selama tahap awal CRC.

Studi kami telah menekankan bahwa respons terkait sel-T sangat penting dalam biologi CRC. Meskipun lingkungan mikro tumor memengaruhi fungsi sel-T, ada bukti yang berkembang bahwa mikroorganisme residen memodulasi imunitas inang di CRC. Misalnya, komposisi mikrobiota usus mempengaruhi frekuensi sel lamina propria seperti Treg [50] dan sel T helper (Th) 17 [51].

Perubahan frekuensi sel Treg dan Th17 dapat memicu karsinogenesis [52]. Sejalan dengan temuan ini, telah ditunjukkan bahwa ekspresi molekul terkait sel T (CRTAM) kelas I pada sel T intraepitel dan lamina propria sangat penting untuk mempertahankan homeostasis mikrobiota usus, serta respon imun Th17 selama peradangan. (Gambar 3a) [53]. Selain itu, tiga blokade EGFR (epidermal growth factor receptor), MEK (mitogen-activated protein kinase), dan PD-L1 menginduksi overekspresi CRTAM dan memiliki aktivitas antitumor [54].

Mekanisme yang tepat dimana interaksi antara sistem kekebalan dan mikrobiota inang berkontribusi terhadap pengembangan CRC tidak sepenuhnya dipahami; oleh karena itu, mempelajari mekanisme seluler dan molekuler yang mendasari perkembangan patologi ini sangatlah penting.

4.2.5. Imunosupresi dalam Model CAC

Studi sebelumnya menunjukkan bahwa sel Treg menginduksi lingkungan yang mempromosikan tumor selama CRC, karena sampel klinis dari darah atau tumor menunjukkan peningkatan kadar Treg. Beberapa percobaan yang dikembangkan pada tikus Min CAC dan adenomatous polyposis coli (APC) menunjukkan bahwa ablasi sel Treg dapat menginduksi respons antitumor; namun, respon imun hiperinflamasi yang diperburuk berkembang pada kedua kasus [35,55]. Laporan-laporan ini menunjukkan bahwa waktu dan jenis target untuk penipisan sel Treg sangat penting untuk menginduksi perlindungan dalam model murine CAC.

Kami pertama kali mendeteksi bahwa sel Treg memiliki profil penekan yang meningkat selama CAC dengan mengekspresikan Tim3, PD1, CD127, dan CD25 secara berlebihan. Kami juga menemukan bahwa sel Treg yang diisolasi dari tikus CAC kronis menunjukkan peningkatan kapasitas penekan dibandingkan sel T-CD4 plus dan T-CD8 plus. Akhirnya, selama langkah awal pengembangan model CAC, kami menggunakan antibodi monoklonal anti-CD25 untuk penipisan sel Treg, membuktikan bahwa metodologi ini terutama mengurangi sel Treg tetapi tidak mengaktifkan sel T. Ketika sel Treg untuk sementara habis, terjadi penurunan perkembangan tumor usus besar (Gambar 3c) [56].

Selain itu, kami juga mengusulkan bahwa selama CRC, ada subpopulasi sel T regulator yang dapat menghasilkan prognosis yang menguntungkan terhadap perkembangan CRC, tergantung pada ekspresi bersama dari penanda permukaan, intraseluler dan intranuklear yang berbeda, baik di tumor atau di aliran darah [57]. Penting untuk menganalisis peran sel Treg selama perkembangan penuh CRC untuk lebih menentukan kepentingannya dalam jenis kanker ini.

Gambar 3. Faktor gaya hidup yang mengurangi risiko CRC. (a) Pola makan yang meliputi buah-buahan, biji-bijian, dan biji-bijian utuh sebagai pola makan Mediterania meningkatkan mikrobiota usus, meningkatkan populasi bakteri antiradang (panah hijau). CRTAM, reseptor lELS, sangat penting dalam mempertahankan homeostasis di usus besar. Mikrobioma sehat ini mengurangi risiko IBD. (b) Beberapa senyawa alami seperti ekstrak C. procera atau penghambat STAT6 dapat mengurangi peradangan yang disebabkan oleh IBD. D. hansenitextract mengurangi kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh kolitis. (c) Penghambatan Treg meningkatkan respons sistem kekebalan oleh limfosit sel T, dan produk yang dikeluarkan-disekresikan T. crnssiceps memodulasi beberapa. jalur yang mengarah ke penurunan peradangan (panah hijau). (d) Akibatnya, perkembangan tumor menurun. Dibuat dengan BioRender.com, diakses pada 27 Juni 2022.

Dalam pendekatan lain, dengan menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik yang tidak memiliki salah satu reseptor utama untuk polarisasi respon imun anti-inflamasi, seperti rantai reseptor interleukin 4 (IL4R), kami mengamati peningkatan dan respon proinflamasi yang berkelanjutan, menghasilkan penurunan kolon. beban tumor [58].

Untuk menunjukkan apakah makrofag berperan dalam perlindungan ini, kami secara eksklusif menghabiskan reseptor IL-4R di makrofag, yang hanya menampilkan profil klasik M1. Kami mengamati bahwa polarisasi total ke profil M1 di makrofag menginduksi peningkatan tumorigenesis usus besar (Gambar 2c) [58]. Hasil ini sangat menyarankan bahwa respon imun yang seimbang diperlukan untuk menginduksi perlindungan, dengan koeksistensi respon pro-inflamasi dan anti-inflamasi.

4.3. Pengembangan Terapi Baru

4.3.1. Terapi Kimia

Meskipun CRC dapat disembuhkan saat didiagnosis dini, sebagian besar pasien menerima diagnosis mereka pada stadium lanjut. Oleh karena itu, perawatan pada stadium lanjut melibatkan kemoterapi dengan efek samping yang parah. Mengingat beratnya kemoterapi, ada minat yang berkembang dalam mengembangkan senyawa baru untuk mengobati CRC yang mungkin kurang agresif pada pasien [59,60]. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian berfokus pada metabolisme dan autophagy pada kanker untuk mengembangkan pengobatan yang efisien dan spesifik yang membatasi efek samping yang parah dan, akibatnya, memperbaiki prognosis pasien [61].

4.3.2. Pengobatan Tradisional Meksiko: Cyrtocarpa procera

Seperti disebutkan di atas, peradangan adalah bagian dari respon imun, yang dapat merusak jaringan sehat, tetapi bila diatur secara memadai, ini bermanfaat bagi inang. Namun demikian, peradangan kronis sekarang diakui secara signifikan meningkatkan risiko kanker. Oleh karena itu, strategi yang berfokus pada pengurangan peradangan kronis dapat mencegah atau menunda timbulnya kanker [62]. Misalnya, dalam model murine kolitis kronis, pemberian ekstrak metanol Cyrtocarpa procera (C. procera), tanaman yang digunakan dalam pengobatan tradisional Meksiko, menurunkan gejala klinis yang terkait dengan kolitis serta tingkat peradangan kronis [ 63].

Selain C. procera, beberapa tanaman yang digunakan secara tradisional telah menunjukkan aktivitas sitotoksik pada lini sel CRC manusia secara in vitro (Gambar 3b) [61]. Dalam penelitian lain, pengobatan in vivo dengan ekstrak seluler dari ragi Debaryomyces hansenii secara efektif mengurangi kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh kolitis yang diinduksi secara kimiawi pada sampel hati murine (Gambar 3b) [64]. Temuan ini membuka jalan bagi eksplorasi lanjutan terapi baru berdasarkan produk alami dan identifikasi serta isolasi molekul yang paling efektif.

4.3.3. Reposisi Obat

Baru-baru ini, jumlah obat baru yang menjalani uji praklinis telah menurun, mendorong penggunaan ulang obat [65]. Misalnya, metformin, obat yang paling umum digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2, secara eksperimental digunakan dalam kombinasi dengan obat antikanker standar, seperti doxorubicin dan sodium oxamate—triple therapy, Tt—untuk mengobati CAC. Terapi rangkap tiga ini meningkatkan manfaat masing-masing obat atau tunggal karena, bila dikombinasikan, secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor usus besar dan sitokin pro dan anti-inflamasi, bahkan pada stadium lanjut tumorigenesis terkait kolitis (Gambar 4a) [66].

Pendekatan yang berbeda dari kelompok kami menggunakan zat alami dan tidak beracun trimethylglycine, juga dikenal sebagai betaine, dievaluasi sebagai bahan pembantu anti-inflamasi dan nonkonvensional dengan penghambat fosforilasi STAT6 (AS1517499). Terapi kombinasi ini meningkatkan efek 5-FU pada KAK stadium lanjut, mengurangi jumlah tumor di usus besar melalui induksi apoptosis (Gambar 4b) dan menurunkan kadar protein yang terkait dengan keganasan pada sel tumor pada stadium akhir , seperti IL-10, TGF- , IL-17A, SNAIL, dan reduksi -catenin translokasi ke nukleus.

Terapi gabungan ini meningkatkan respons yang lebih signifikan terhadap 5-FU daripada terapi individu [67]. Bersama-sama, hasil ini menunjukkan bahwa menghambat peradangan dengan cara yang terkontrol dapat membantu melawan tumorigenesis terkait kolitis.

4.3.4. Menargetkan microRNA (miRNA)

MicroRNAs (miRNAs) adalah RNA untai tunggal pendek dengan panjang antara 18 dan 25 nukleotida yang berpartisipasi dalam proses biologis melalui regulasi negatif transkrip mRNA, yang memiliki peran penting dalam berbagai fungsi, seperti kanker [68]. Karena partisipasi mereka yang relevan dalam patologi ini, minat untuk memahami dampak miRNA terhadap perkembangan kanker semakin meningkat.

Sebagai contoh, pemberian Tt secara in vitro menginduksi apoptosis dan autophagy dengan menurunkan regulasi miR-26a dalam garis sel kanker kolorektal manusia HCT116 (Gambar 4a) [69]; selain itu, miR-26a bertindak sebagai downregulator gen penekan tumor Rb1 dan mendorong proliferasi sel, metabolisme, dan migrasi di CRC [70]. Oleh karena itu, miR-26a dapat menjadi biomarker untuk penyakit ini [71].

Di sisi lain, kombinasi obat ini menurunkan ekspresi miR-106a dalam sel CRC, menghasilkan induksi autophagy dan selanjutnya apoptosis [72]. Bahkan infeksi Entamoeba histolytica memicu apoptosis sel epitel usus besar dengan menginduksi miR-643, yang menghambat protein antiapoptosis XIAP [73]. Sejalan dengan ini, pembungkaman SOX9 mempotensiasi efek proapoptosis yang dihasilkan oleh penghambatan BCL21 pada garis sel CRC yang berdiferensiasi buruk [14]. Temuan ini menunjukkan peran miRNA dalam mengendalikan perkembangan tumor dan apoptosis pada sel usus besar.

Sitokin proinflamasi mengaktifkan proliferasi sel dan jalur migrasi, membentuk hubungan antara inflamasi dan perkembangan CRC [74]. Beberapa bukti menunjukkan bahwa miRNA mengatur jalur yang terlibat dalam pensinyalan sitokin; dengan cara ini, deregulasi miRNA memiliki peran penting dalam perkembangan patologi seperti IBD dan CRC [75]. Sejalan dengan ini, baru-baru ini, dengan menggunakan database, kami menemukan beberapa miRNA yang diekspresikan secara berbeda dalam jaringan usus besar yang sehat dan meradang, di mana miR-30b-5p dan miR3065-5p berkorelasi dengan penurunan secara keseluruhan bertahan hidup.

Selain itu, dalam model CAC, kami menemukan ekspresi diferensial dari miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p, dan miR{{ 6}} p (Gambar 2d) pada tumor dibandingkan dengan jaringan usus besar yang meradang atau sehat. Temuan ini menyarankan miR-30b-5p dan miR-3065-5p sebagai biomarker prognostik CRC.

4.3.5. Terapi Blokade Metabolik: Autophagy

Autophagy adalah proses intraseluler yang memberikan makromolekul sitoplasma, protein agregat, organel yang rusak, atau patogen untuk pencernaan dalam lisosom, menghasilkan nukleotida tunggal, asam amino, gula, asam lemak, dan ATP untuk digunakan kembali di sitosol [76]. Proses degradasi ini dapat mempertahankan metabolisme sel dan kelangsungan hidup selama stres dan menjaga kualitas dan kuantitas protein dan organel sambil menghilangkan organel dan protein yang rusak [77]. Oleh karena itu, autophagy dapat mencegah kanker dan peradangan. Dalam CAC, autophagy mengurangi produksi ROS berlebihan selama respon inflamasi, meningkatkan pertahanan antibakteri, dan menurunkan permeabilitas jaringan epitel usus, sehingga menghambat kolitis dan onset CRC [78].

Namun, meskipun autophagy dapat mendukung supresi tumor dengan mengurangi komponen seluler yang rusak, autophagy juga dapat mendorong perkembangannya dengan mengatur homeostasis sel punca kanker [77]. Selain itu, telah dilaporkan bahwa sel punca kanker berkontribusi terhadap perkembangan kanker dengan meningkatkan suplai darah ke tumor atau mendukung resistensi terhadap pengobatan; sebelumnya, mekanisme ini telah ditinjau secara ekstensif untuk kanker gastrointestinal [79].

Hebatnya, di CRC, telah diusulkan bahwa autophagy adalah salah satu faktor penting yang mendorong resistensi obat, membatasi kemanjuran pengobatan [80]. Dengan demikian, temuan di atas telah mendorong pencarian terapi baru atau memposisikan ulang terapi yang ada yang menargetkan autophagy. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa obat, seperti aspirin, klorokuin, turunannya, dan niklosamida, telah menunjukkan sifat antikanker, menghambat jalur -katenin, autofag, atau keduanya. Perawatan ini dan lainnya yang menargetkan mekanisme ini dirinci di tempat lain [81].

4.3.6. Produk Cacing yang Dikeluarkan-Disekresikan

Selain faktor risiko yang terkait dengan kebiasaan gaya hidup, diperkirakan 25 persen kanker terkait dengan peradangan kronis. Dengan demikian, hubungan yang kuat antara peradangan kronis dan kanker terutama telah diakui [82]. Misalnya, di IBD, pengembangan CRC adalah salah satu penyebab utama kematian [83], menyoroti pentingnya memahami keterlibatan peradangan dalam lingkungan mikro tumor, yang telah menyebabkan mengusulkan terapi anti-inflamasi yang terkait dengan pengobatan jangka panjang. tanggapan antitumor [84].

Proses inflamasi mungkin merupakan mekanisme yang memungkinkan beberapa sel protumoral yang rusak dihilangkan. Namun, seperti yang terlihat pada IBD, inflamasi kronis memicu tumorigenesis kolon [45]. Dalam kasus peradangan kronis, telah diusulkan bahwa pengobatan anti-inflamasi dapat mengurangi risiko berkembangnya beberapa jenis kanker. Akibatnya, terapi biologis baru berfokus pada modulasi mediator inflamasi [85].

Studi terbaru telah meneliti kemampuan cacing untuk memodulasi respons peradangan yang diperburuk [86]. Namun, peran infeksi cacing atau produknya dalam mengembangkan kanker kolorektal masih kontroversial. Saat ini, tidak ada kepastian tentang bagaimana imunomodulasi cacing berdampak pada kejadian dan perkembangan CRC. Beberapa senyawa turunan cacing memiliki potensi antiinflamasi, meskipun beberapa infeksi cacing usus dapat memperburuk perkembangan KAK [87]. Setidaknya dua laporan menunjukkan bahwa kolonisasi usus Heligmosomoides polygyrus [88] atau infeksi kronis Trichuris muris [89] dapat mendukung CAC eksperimental. Sebaliknya, preinfeksi hidup dengan cacing Taenia crassiceps menurunkan jumlah tumor usus besar dan akibatnya menunda perkembangan kanker pada model tikus serupa CAC [90].

Selain itu, bukti baru-baru ini dari percobaan in vitro menggunakan antigen yang berasal dari H. polygyrus secara signifikan menurunkan proliferasi jalur sel yang diturunkan dari murine dan CRC manusia, yang dikaitkan dengan peningkatan ekspresi p53 dan p21 [91]. Sejalan dengan ini, kelompok penelitian kami adalah pelopor dalam menunjukkan bahwa produk T. crassiceps (TcES) yang diekskresikan-disekresikan, alih-alih seluruh infeksi, mengurangi tumorigenesis usus besar in vivo sebagai terapi yang diberikan pada tahap awal CAC (Gambar 4b ). Efek ini tampaknya dimediasi dengan menekan jalur pensinyalan STAT3 dan NF-κB, yang memicu sinyal proinflamasi dan protumor [92]. Beberapa fitur cacing yang bermanfaat ini telah dibahas secara rinci [93]. Pengamatan ini memberikan bukti bahwa strategi terapi baru untuk memerangi CRC diperlukan.

5. Penutup

Temuan kami mengungkapkan bahwa gangguan mikrobiota, obesitas, konsumsi aditif makanan oral, dan deregulasi pensinyalan STAT1/6 mungkin merupakan komponen etiologi perkembangan CRC. Kami juga menemukan bahwa sitokin MIF, miR26a, panel miRNA yang terkait dengan regulasi inflamasi, dan biopsi cair yang mendeteksi mutasi dini dapat menjadi biomarker potensial untuk diagnosis dan prognosis CRC.

Di antara terapi inovatif, kami telah menyarankan C. procera, tanaman yang digunakan dalam pengobatan tradisional Meksiko, penghambatan STAT6 dalam kombinasi dengan agen kemoterapi standar, penggunaan trimethylglycine dan produk cacing yang dikeluarkan-disekresikan sebagai kemungkinan terapi adjuvan alternatif, mengingat kemampuan mereka untuk menurunkan peradangan. Secara keseluruhan, ini telah berkontribusi untuk memperluas pengetahuan tentang asal-usul dan perkembangan patologi kritis ini. Selain itu, penelitian intensif ini juga telah berkontribusi pada pelatihan dan pembentukan ilmuwan muda untuk memperoleh gelar yang berbeda seperti sarjana, master, dan Ph.D., berkontribusi dengan cara ini untuk pengembangan staf ilmiah di Meksiko.

6. Arah Masa Depan

Pengetahuan dasar yang kami hasilkan sebagai Mex-CCRC telah mengarahkan kami untuk mengusulkan dua tujuan lagi dalam proyek kami: pertama menerjemahkan beberapa temuan dalam uji praklinis menjadi studi percontohan pada pasien Meksiko dengan CRC (Gambar 5), dan kedua, untuk mencari peluang untuk berinteraksi dengan organisasi lain yang tertarik dengan pencegahan dan penyembuhan CRC.

Selain itu, kejadian CRC di negara kita meningkat, seperti di belahan dunia lainnya, tetapi dengan perbedaan penting dalam (a) jenis kelamin, (b) geografi, dan (c) akses ke asuransi kesehatan. Kami mengidentifikasi ini sebagai peluang untuk memicu atau meningkatkan target penelitian baru, strategi diagnostik dan prognostik, serta terapi inovatif.

Kontribusi Penulis:

Konseptualisasi, AA-M. dan MR-S.; investigasi, AA-M., IJ-A. dan MR-S.; sumber daya, AA-M., IJ-A. dan MR-S.; penulisan—penyiapan draf asli, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT dan MR-S.; penulisan—ulasan dan penyuntingan, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LIT, FV- P., OV-C. dan MR-S.; visualisasi, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT dan MR-S.; supervisi, AA-M., YIC dan MR-S.; administrasi proyek, YIC dan MR-S.; akuisisi pendanaan, MR-S. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Karya ini didanai sebagian, oleh National Council of Science and Technology of Mexico (CONACYT), hibah nomor (A1-S-10463) dan Program Dukungan untuk Proyek Penelitian dan Inovasi Teknologi (PAPIIT) -UNAM, berikan nomor (IN-217021 dan IN-212722). AA-M. adalah mahasiswa doktoral dari Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) dan dia telah menerima beasiswa CONACYT 1082892.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Ketersediaan Data:

Berbagi data tidak berlaku. Tidak ada data baru yang dibuat atau dianalisis dalam penelitian ini.

Ucapan terima kasih:

Kami ingin berterima kasih kepada orang-orang yang secara langsung atau tidak langsung terlibat dalam proyek ini, termasuk mahasiswa sarjana dan pascasarjana, teknisi, dan semua pihak yang memungkinkan pengembangan konsorsium ini.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. International Agency for Research on Cancer, WHO Cancer Over Time 1990–2020. Tersedia online: https://gco.iarc.fr/ overtime/en (diakses pada 26 Agustus 2022).

2. International Agency for Research on Cancer, WHO Cancer Tomorrow. Tersedia online: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (diakses pada 10 September 2022).

3. Lichtenstern, CR; Ngu, RK; Shalapour, S.; Karin, M. Imunoterapi, peradangan dan kanker kolorektal. Sel 2020, 9, 618. [Referensi Silang] [PubMed]

4. Islami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ibu, J.; Soerjomataram, I. Proporsi dan jumlah kasus kanker dan kematian akibat faktor risiko yang berpotensi dimodifikasi di Amerika Serikat. CA A Cancer J.Clin. 2018, 68, 31–54. [Referensi Silang] [PubMed]

5. Terzi'c, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Peradangan dan kanker usus besar. Gastroenterologi 2010, 138, 2101–2114.e2105. [Referensi Silang] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Deteksi dini kanker kolorektal terkait kolitis ulserativa. Gastroenterol. Rep. 2018, 6, 83–92. [Referensi Silang]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin-Biroulet, L. Risiko kanker kolorektal pada pasien dengan kolitis ulserativa: Sebuah meta-analisis studi kohort berbasis populasi. Klinik. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 639–645. [Referensi Silang]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Tanduk, AM; Guha, TK; Laquindanum, R.; Mills, M.; Chaib, H.; Ladabaum, AS; et al. Analisis sel tunggal menentukan kontinum keadaan sel dan perubahan komposisi dalam transformasi ganas polip menjadi kanker kolorektal. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [Referensi Silang]

9. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Mikrobiota mukosa polip usus mengungkapkan biomarker diduga kanker kolorektal. Sains. Rep. 2018, 8, 13974. [Referensi Silang]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. Kanker kolorektal lanjut: Rekomendasi klinis ESMO untuk diagnosis, pengobatan, dan tindak lanjut. Ann. Oncol. 2009, 20, iv61–iv63. [Referensi Silang] [PubMed]

11. Van der Stok, EP; Spaander, MC; Grunhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Surveillance setelah pengobatan kuratif untuk kanker kolorektal. Nat. Pdt.Clin. Oncol. 2017, 14, 297–315. [Referensi Silang]

12. Ladabaum, AS; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Strategi Skrining Kanker Kolorektal. Gastroenterologi 2020, 158, 418–432. [Referensi Silang]

13. Xi, Y.; Xu, P. Beban kanker kolorektal global pada tahun 2020 dan proyeksi hingga tahun 2040. Transl. Oncol. 2021, 14, 101174. [Referensi Silang] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-García, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermudez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payán, R.; Romero Quintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Kelangsungan hidup sel diatur melalui Sumbu SOX9/BCL2L1 dalam garis sel kanker kolorektal HCT-116. J.Oncol. 2020, 2020, 5701527. [Referensi Silang] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Tinjauan komprehensif terapi bertarget untuk kanker kolorektal. Transduksi Sinyal. Target. Ada. 2020, 5, 22. [Referensi Silang] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com