Intervensi Metabolik pada Imunitas Tumor: Fokus Pada Inhibitor Jalur Ganda
Dec 14, 2023
Ringkasan Sederhana:
Pemrograman ulang metabolik adalah salah satu perubahan metabolisme paling signifikan pada sel tumor dan kekebalan. Selain itu, jalur pensinyalan terkait metabolisme, seperti fosfoinositida 3-kinase (PI3Ks), target mamalia rapamycin (mTOR), dapat menginduksi pertumbuhan, proliferasi, dan angiogenesis sel tumor. Oleh karena itu, menghambat jalur metabolisme ini dapat dianggap sebagai strategi terapi potensial pada keganasan pada manusia. Di sisi lain, menurut penelitian sebelumnya, penghambatan jalur metabolik secara farmakologis menggunakan penghambat jalur ganda dapat menghambat pertumbuhan dan perkembangan tumor secara signifikan, lebih dari sekadar menekan setiap jalur secara terpisah. Tinjauan ini bertujuan untuk merangkum intervensi metabolik terbaru dengan penghambat jalur ganda dan mendiskusikan pencapaian dan keterbatasan taktik terapeutik ini.
Manfaat cistanche tubulosa-Antitumor
Abstrak:
Metabolisme tumor dan sel kekebalan dalam lingkungan mikro tumor (TME) dapat mempengaruhi nasib kanker dan respon imun. Pemrograman ulang metabolik dapat terjadi setelah aktivasi jalur sinyal terkait metabolik, seperti fosfoinositida 3-kinase (PI3Ks) dan target mamalia rapamycin (mTOR). Selain itu, berbagai metabolit imunosupresif yang diturunkan dari tumor setelah pemrograman ulang metabolik juga mempengaruhi respon imun antitumor. Bukti menunjukkan bahwa intervensi pada jalur metabolisme tumor atau sel kekebalan dapat menjadi pilihan pengobatan kanker yang menarik dan baru. Misalnya, pemberian inhibitor berbagai jalur sinyal, seperti fosfoinositida 3-kinase (PI3Ks), dapat meningkatkan respons imun antitumor yang dimediasi sel T. Namun, penghambat jalur ganda dapat secara signifikan menekan pertumbuhan tumor dibandingkan menghambat setiap jalur secara terpisah. Tinjauan ini membahas intervensi metabolik terbaru dengan penghambat jalur ganda serta kelebihan dan kekurangan pendekatan terapeutik ini.
Kata kunci:
intervensi metabolisme; penghambat ganda; pemrograman ulang metabolisme; terapi kanker
1. Perkenalan
Proses metabolisme mengubah nutrisi menjadi molekul yang disebut metabolit melalui jaringan kompleks reaksi biokimia, menghasilkan energi, setara redoks, dan makromolekul, seperti RNA, DNA, protein, dan lipid yang penting untuk fungsi sel dan kelangsungan hidup [1,2]. Glikolisis sitosol dalam kondisi anaerobik dan fosforilasi oksidatif mitokondria dalam kondisi aerobik masing-masing merupakan sumber energi untuk sel normal [3]. Sebaliknya, menurut “efek Warburg”, sel-sel kanker berkeinginan untuk memperoleh energi melalui glikolisis sitosol dibandingkan fosforilasi oksidatif, bahkan dalam kondisi aerobik [4,5]. Setelah aktivasi glikolisis, sel tumor glikolitik menghasilkan laktat, yang dianggap sebagai bahan bakar energik untuk sel tumor oksidatif. Transporter monokarboksilat (MCT) mengkatalisis transpor laktat dan monokarboksilat lainnya yang terhubung dengan proton melintasi membran sel [6] (Gambar 1). Pembenaran atas kecenderungan sel tumor ini adalah proliferasinya yang tidak terkendali dan kebutuhan akan pasokan ATP cepat yang hanya dapat diakses melalui glikolisis [7,8]. Di sisi lain, berbagai jalur metabolisme utama dapat didisregulasi dalam sel tumor [1]. Menurut pengetahuan yang ada, respon imun berhubungan dengan perubahan signifikan dalam metabolisme jaringan, seperti penipisan nutrisi, konsumsi oksigen, dan pembentukan oksigen reaktif dan zat antara nitrogen [9-11].
Gambar 1. Efek Warburg. Kebanyakan sel tumor menghasilkan energi, terutama melalui glikolisis di sitosol, menghasilkan asam laktat bahkan dengan adanya oksigen. MCT mengkatalisis transpor terkait proton dari laktat yang diproduksi melintasi membran sel. Di sisi lain, sel normal menggunakan fosforilasi oksidatif di mitokondria untuk menghasilkan energi dalam kondisi aerobik
Selain itu, di TME, banyak metabolit dapat mempengaruhi diferensiasi sel imun dan fungsi efektor [12]. Namun, pada TME, selalu terjadi persaingan sengit antara sel imun dan sel tumor untuk mengonsumsi nutrisi, dan sel tumor biasanya memenangkan persaingan ini karena kekuatan proliferasi dan karakteristik agresifnya [13]. Sejalan dengan itu, intervensi metabolik mungkin merupakan pendekatan terapeutik yang potensial untuk mengobati keganasan. Telah terungkap bahwa berbagai jalur pensinyalan, seperti protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK), protein kinase teraktivasi AMP (AMPK), target mamalia rapamycin (mTOR), faktor yang diinduksi hipoksia 1-alpha (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras, dan reseptor insulin terlibat dalam metabolisme sel. Menariknya, jalur dan regulasi silang ini dapat mempengaruhi pertumbuhan tumor dan imunitas yang dimediasi sel T [14,15]. Dalam hal ini, beberapa penelitian menunjukkan bahwa intervensi farmakologis menggunakan berbagai inhibitor jalur ini dapat menentukan kebugaran metabolisme sel T dan persistensi sel imun tersebut [16]. Misalnya, analog sirolimus seperti inhibitor mTOR sekarang sedang dipelajari dalam uji klinis fase II dan III karena disfungsi sinyal mTOR menginduksi proliferasi sel dan telah dikaitkan dengan berbagai keganasan pada manusia [17]. Namun, terlepas dari manfaat metode terapeutik ini, penggunaan inhibitor ini dapat menimbulkan efek samping seperti nefrotoksisitas dan peningkatan risiko infeksi yang memerlukan pemantauan pengobatan yang cermat [18]. PI3K adalah mediator penting dari pertumbuhan, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel tumor karena PI3K alpha (PI3KA) yang terlalu aktif setelah mutasi tumor sangat penting untuk sinyal hilir reseptor tirosin. Data ini menunjukkan bahwa pemberian inhibitor PI3KA selektif mungkin merupakan agen terapi yang menarik dalam pengobatan kanker. MTOR adalah kinase hilir PI3K yang penting dalam pertumbuhan dan metabolisme sel. Oleh karena itu, penghambatan mTOR bermanfaat dalam pengaturan klinis untuk beberapa jenis kanker [19].
Selain itu, penghambat jalur ganda bisa lebih efisien daripada mengendalikan jalur metabolisme secara terpisah. Penghambatan glikolisis dan fosforilasi oksidatif secara bersamaan, serta PI3K/AKT/mTOR dan jalur lain serta molekul yang terlibat dengan inhibitor ganda, menunjukkan bahwa strategi ini efektif dalam banyak kasus dan membantu mencegah pertumbuhan dan perkembangan tumor [20-23 ]. Namun, respons terhadap pengobatan ini bisa berbeda pada berbagai jenis kanker. Ulasan ini merangkum metabolisme sel tumor dan kekebalan serta pengaruhnya satu sama lain. Selanjutnya, jalur sinyal penting yang terlibat dalam metabolisme sel tumor dan imun, intervensi terapeutik terkait dengan inhibitor ganda tetapi bukan penghambatan ganda jalur metabolik dengan rejimen kombinasi, dan kelebihan dan kekurangan dari inhibitor ganda ini dibahas.
manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh
2. Metabolisme Sel Tumor dan Kekebalan Tubuh
2.1. Sel Tumor
Karena tingginya tingkat proliferasi sel tumor, terlepas dari apakah kondisinya aerobik atau anaerobik, glikolisis sitosol adalah metode pilihan untuk menyediakan ATP untuk pertumbuhannya [24]. Para peneliti telah menunjukkan bahwa sel-sel tumor menghasilkan piruvat dalam kondisi hipoksia melalui jalur glikolisis, menghasilkan asam laktat oleh piruvat kinase tipe M2 alih-alih memasuki fosforilasi oksidatif mitokondria dan pembentukan asetil KoA [25]. Sel tumor juga menghasilkan makromolekul biologis untuk mereplikasi dirinya sendiri menggunakan metabolisme serin dan jalur pentosa fosfat (PPP) [26,27]. Kondisi lingkungan dan konsentrasi nutrisi sel tumor menentukan jalur mana dan makromolekul mana yang mereka gunakan untuk menemukan kondisi optimal bagi pertumbuhan dan perkembangannya. Oleh karena itu, selain menguraikan glukosa, sel tumor dapat menggunakan makromolekul lain, seperti asam amino, lipid, dan asam lemak, untuk menghasilkan energi dan tumbuh [28-30].
Menariknya, ketika konsentrasi glukosa atau glutamin rendah (kekurangan nutrisi), sel tumor menginduksi c-Myc untuk meningkatkan kelangsungan hidup mereka melalui regulasi ekspresi enzim metabolik dalam jalur sintesis serin, termasuk fosfogliserat dehidrogenase (PHGDH), fosfoserin aminotransferase 1 (PSAT1). ), fosfoserin fosfatase (PSPH), mengaktifkan sintesis serin de novo dan menjaga homeostasis redoks [31]. Selain itu, dalam kondisi kekurangan nutrisi, sel tumor dapat menggunakan asetoasetat untuk memproduksi asetil-KoA dan asam lemak, yang menjamin kelangsungan hidupnya [32-34]. Penguraian badan keton oleh sel tumor juga menghasilkan metabolit yang dapat memasuki siklus asam trikarboksilat (TCA), menyediakan ATP untuk kelangsungan hidupnya [30]. Penangkapan siklus sel, autophagy, anoikis, dan entosis adalah empat bentuk kelangsungan hidup yang tidak bergantung pada penjangkaran (35). Baru-baru ini sebuah penyelidikan melaporkan bahwa sel-sel tumor memprioritaskan metabolisme energi TCA yang berasal dari glutamin dibandingkan glikolisis untuk mendukung ATP dan menekan peningkatan stres oksidatif dengan berinteraksi dengan sistein, menjaga kelangsungan hidup yang tidak tergantung pada penjangkaran (36). Temuan ini menunjukkan bahwa bergantung pada kondisi berbeda yang mengatur TME, sel tumor dapat secara cerdas menyediakan energi yang dibutuhkan melalui pemrograman ulang metabolik dan menggunakan jalur berbeda untuk memperpanjang kelangsungan hidup mereka.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas
【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2.2. Sel Kekebalan Tubuh
Secara umum konsumsi energi sel imun berbeda pada keadaan aktif dan tidak aktif. Selain itu, seperti sel kanker, sel kekebalan juga menggunakan jalur metabolisme yang disebutkan di bagian sebelumnya [37]. Pola metabolisme yang berbeda dapat mempengaruhi diferensiasi sel kekebalan. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa makrofag M1, neutrofil teraktivasi, dan inducible nitric oxide synthase (iNOS)--mengekspresikan sel dendritik (DC) terutama menggunakan glikolisis untuk pasokan energinya [38]. Dalam keadaan istirahat, DC lebih suka menggunakan fosforilasi oksidatif untuk suplai energi, namun aktivasi sel-sel ini dikaitkan dengan peningkatan glikolisis dan perubahan metabolisme lipid, sehingga mempengaruhi fungsinya [39,40]. Selain itu, neutrofil menggunakan jalur pentosa fosfat dan glikolisis aerobik, dan glikolisis terlibat dalam pengaturan beberapa fungsi neutrofil, seperti kemotaksis dan ledakan pernapasan [41].
Sel T memainkan peran unik dalam pertahanan antitumor di antara sel-sel kekebalan, dan menurut berbagai sinyal lingkungan mikro, fenotipnya secara metabolik berbeda dari sel kekebalan lainnya. Bukti menunjukkan bahwa pola metabolisme sel T naif dan memori berada dalam mode asupan nutrisi dasar, laju glikolisis menurun, proliferasi berada dalam keadaan minimum, dan pasokan ATP terutama bergantung pada fosforilasi oksidatif [42]. Dalam kondisi patologis seperti kanker, sel T naif harus berdiferensiasi menjadi sel T efektor untuk bertahan melawan sel tumor, yang memerlukan perubahan metabolisme dan peningkatan proliferasi. Perubahan metabolisme ini mengintensifkan penyerapan nutrisi dan laju glikolisis serta meningkatkan sintesis makromolekul esensial, seperti nukleotida, protein, dan lipid. Bersamaan dengan perubahan metabolik ini, konsumsi oksigen mitokondria terkondensasi, menginduksi proliferasi sel T efektor [2].
Sebaliknya, sel T regulator (Treg) dan makrofag M2 pada prinsipnya menggunakan fosforilasi oksidatif dari oksidasi asam lemak (FAO) untuk menyediakan energi yang mereka butuhkan [43]. Sel B adalah sel kekebalan lain yang terlibat dalam kekebalan humerus. Telah dilaporkan bahwa sel B yang diaktifkan lebih suka menggunakan glikolisis. Namun, setelah aktivasi sel B oleh lipopolisakarida (LPS) atau antigen lain, metabolisme mitokondria dan glikolisis ditingkatkan dalam sel-sel ini [44,45]. Baru-baru ini, telah terungkap bahwa peningkatan regulasi onkogen c-Myc dan peningkatan glikolisis sangat penting untuk menghasilkan sel B regulasi fungsional (Bregs) (46).
2.3. Persaingan Nutrisi antara Sel Tumor dan Sel Sistem Kekebalan Tubuh
Tantangan signifikan bagi respons imun antitumor adalah persaingan antara sel tumor dan sel imun untuk mengambil glukosa, asam amino, asam lemak, faktor pertumbuhan, dan metabolit lain di TME. Ekspresi transporter terkait pada permukaan sel-sel ini juga dapat mempengaruhi nasib tumor dan respon sistem kekebalan tubuh [13]. Nutrisi paling penting yang dikonsumsi dan diserap oleh sel tumor adalah glukosa, yang juga berfungsi sebagai zat energi penting untuk diferensiasi, aktivasi, dan fungsi sel imun yang diinfiltrasi di TME, seperti limfosit yang menginfiltrasi tumor (TILs) [47-49 ]. Penyerapan glukosa secara kompetitif oleh sel tumor untuk menekan fungsi TIL adalah salah satu mekanisme pelarian tumor dan imunosupresif kanker (50). Selain itu, peningkatan aktivitas glikolitik sel tumor, dan metabolit yang dihasilkan, seperti laktat, dapat menekan konsumsi glukosa oleh TIL, kelelahannya, dan kerusakan fungsinya [51,52]. Selain itu, heterogenitas tumor, keasaman tinggi, hipoksia, dan konsentrasi laktat dan ROS yang tinggi di TME merangsang pelepasan kekebalan dan perkembangan kanker (52). Akibatnya, menargetkan berbagai jalur metabolisme yang mempengaruhi respon antitumor yang dimediasi sel T bisa menjadi pendekatan potensial untuk mengatasi efek destruktif dari kompetisi metabolik antara sel imun dan sel tumor (53) (Gambar 2).
Gambar 2. Kompetisi metabolik antara sel kanker dan sel imun di TME. Ada persaingan antara sel tumor dan sel kekebalan untuk mengambil glukosa, asam amino, asam lemak, faktor pertumbuhan, dan metabolit lain di TME. Nutrisi paling penting yang dikonsumsi dan diserap oleh sel tumor adalah glukosa, yang juga berfungsi sebagai zat energi penting untuk diferensiasi, aktivasi, dan fungsi sel imun yang diinfiltrasi di TME, seperti TILs. Penyerapan glukosa secara kompetitif oleh sel tumor untuk menekan fungsi TIL. Peningkatan aktivitas glikolitik sel tumor, dan metabolit yang dihasilkan, seperti laktat, dapat menekan konsumsi glukosa oleh TIL, dan kelelahannya.
3. Jalur Metabolik Paling Penting pada Kanker dan Intervensi Terapi
3.1. Jalur PI3K/AKT/mTOR
PI3K dikenal sebagai sekelompok lipid kinase terkait membran plasma. Kinase ini terdiri dari subunit p55 (pengaturan), p110 (katalitik), dan p85 (pengaturan) [54]. PI3K dikategorikan ke dalam kelas PI3KI, PI3KII, dan PI3KIII berdasarkan berbagai struktur dan substrat [55]. Subunit pengatur p85 dapat mengikat dan mengintegrasikan sinyal dari protein kinase C (PKC), reseptor terkait tirosin kinase, reseptor hormonal, protein tirosin fosfatase 1 (SHP1) yang mengandung domain Src homologi 2, Src, Ras, Rac, dan Rho yang bermutasi, mengaktifkan subunit katalitik p110 dan molekul hilir lainnya [56]. Menstabilkan subunit p110 bergantung pada dimerisasinya dengan subunit p85. Ketika rangsangan ekstraseluler, hormon, sitokin, dan faktor pertumbuhan mengaktifkan PI3K dalam kondisi normal dan fisiologis [57]. PI3K yang teraktivasi menginduksi fosforilasi fosfatidilinositol 4,5-bifosfat untuk menghasilkan fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat (PIP3), merangsang kinase hilir, seperti AKT dan protein kinase yang bergantung pada 3-fosfoinositida -1 (PDK1), dan menginduksi pertumbuhan sel dan jalur kelangsungan hidup sel [58,59]. Telah terungkap bahwa fosfatase dan tensin homolog (PTEN) mengatur jalur PI3K melalui defosforilasi PIP3 menjadi PIP2, menghambat aktivasi hilir kinase [56].
Salah satu efektor sinyal PI3K hilir terkemuka adalah mTOR, protein kinase serin/treonin yang mengatur pertumbuhan sel, proliferasi, dan metabolisme [60,61]. Berdasarkan pengetahuan yang tersedia, mTOR kompleks 1 (mTORC1) dan mTOR kompleks 2 (mTORC2) adalah dua struktur mTOR. Kompleks ini memiliki fungsi berbeda; misalnya, mTORC1 menginduksi anabolisme sel dengan mendorong sintesis asam nukleat dan protein sekaligus mencegah proses yang dimediasi katabolisme sel seperti autophagy. Di sisi lain, mTORC2 menginduksi penyerapan glutamin melalui aktivasi AGC kinase, menghasilkan regulasi transporter permukaan sel glutamin [60]. Lebih lanjut, mTORC1 menginduksi sintesis glutamin dengan mengatur secara positif glutamat dehidrogenase (GDH) dan menekan sirtuin 4 (SIRT4), yang bertanggung jawab atas penghambatan GDH [62,63]. Karena glikolisis aerobik merupakan ciri khas sel tumor, nitrogen dan karbon disuplai oleh glutamin untuk memfasilitasi proses anabolik dan pertumbuhan sel [64]. Dalam sel tumor, telah ditunjukkan bahwa jalur mTOR bertanggung jawab untuk menstimulasi tumorigenesis, menginduksi ekspresi molekul penghambat, seperti ligan kematian sel terprogram-1 (PDL-1), dan menekan respons imun antikanker [65].
Pada beberapa keganasan pada manusia, mutasi gen mTOR dilaporkan karena keganasan ini dapat mengaktifkan mTOR secara konstitutif. Menurut kumpulan data pengurutan genom tumor, tiga puluh tiga mutasi mTOR yang terlibat dalam kanker telah diidentifikasi. Mutasi yang ditemukan dikategorikan menjadi enam wilayah berbeda di separuh terminal C mTOR. Mereka bertanggung jawab untuk menghambat interaksi antara mTOR dan protein berinteraksi mTOR (DEPTOR) yang mengandung domain DEP (inhibitor mTOR endogen), sehingga membuat jalur mTOR menjadi hiperaktivasi (66). Mutasi lain juga terkait dengan komponen spesifik mTORC1 dan mTORC2-dan elemen hulu, termasuk onkogen dan penekan tumor [67,68]. Selain itu, beberapa mutasi yang dimediasi kanker dilaporkan pada jalur PI3K, bagian hulu dari mTORC1 dan mTORC2 (69). Misalnya, mutasi pada PIK3CA, yang mengkode subunit katalitik p110 PI3K, telah dilaporkan pada beberapa keganasan manusia, seperti kanker prostat, payudara, endometrium, usus besar, dan saluran pencernaan bagian atas (70).
Seperti yang telah dibahas, sel kanker memerlukan pemrograman ulang metabolik untuk memfasilitasi proliferasi, pertumbuhan, fungsi biologis, dan kelangsungan hidupnya. Dalam konteks ini, mTOR memainkan peran pengaturan dalam metabolisme sel melalui peningkatan regulasi ekspresi protein ribosom S6 kinase beta-1 (S6K1) dan faktor inisiasi terjemahan eukariotik 4E (eIF4E)-binding protein 1 (4E-BP1) [71 ]. Selain itu, proliferasi dan pertumbuhan sel tumor didukung oleh metabolisme glukosa yang meningkatkan mTOR dengan meningkatkan regulasi transporter 1 (GlUT1), HIF1- , dan c-MYC, sehingga menghasilkan peningkatan enzim glikolitik, seperti enolase. (ENO), fosfofruktokinase (PFK), dan fosfoglukoisomerase (PGI) [72-74]. Pensinyalan mTORC1 dan mTORC2 menginduksi penyerapan asam lemak dan lipogenesis untuk mendukung proliferasi sel tumor (74). Kompleks ini menginduksi protein pengikat elemen pengatur sterol 1 (SREBP-1) dan reseptor teraktivasi proliferasi peroksisom (PPAR ), yang terlibat dalam mendorong ekspresi enzim terkait homeostasis lipid dan kolesterol, seperti transporter asam lemak CD36, asetil-CoA karboksilase 1 (ACC1), ATP sitrat lyase (ACLY), dan asam lemak sintase (FASN) [75-77]. Telah terungkap bahwa menghambat pendamping rapamycin yang tidak sensitif terhadap rapamycin (RICTOR) sebagai komponen mTORC2, serta penghambatan mTORC1, mTORC2, dan PI3K, dapat sangat mengganggu perkembangan kanker pankreas dan pada akhirnya memperpanjang kelangsungan hidup. -stadium tumor [78]. Selain itu, ekspresi RICTOR yang berlebihan dikaitkan dengan metastasis kelenjar getah bening, perkembangan tumor, dan prognosis yang buruk (79). Menggunakan inhibitor kinase atau menggunakan knockdown RICTOR adalah pendekatan terapeutik lain dalam terapi kanker bertarget mTORC2-yang mengarah pada penekanan pertumbuhan, migrasi, dan metastasis sel tumor [80,81]. Pada kanker kolorektal (CRC), defisiensi RICTOR dapat menurunkan tingkat pAktSer473 secara signifikan dan mengurangi proliferasi dan pertumbuhan sel CRC [82]. Hiperaktivasi AKT adalah konsekuensi lain dari peningkatan regulasi RICTOR, perkembangan sel tumor dan penurunan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Pada kanker payudara positif reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (EGFR2), efektivitas inhibitor tirosin kinase HER2/EGFR seperti lapatinib meningkat setelah penghentian RICTOR atau menggunakan inhibitor kinase [68].
tanaman cistanche meningkatkan sistem kekebalan tubuh
Menurut bukti yang ada, ia mengatur komponen sistem imun, termasuk metabolisme sel imun, diferensiasi, aktivasi, fungsi efektor, dan homeostasis pada imunitas bawaan dan adaptif [83]. Selain itu, aktivasi PI3K/AKT/mTORC1 sangat penting untuk mengembangkan sel T efektor pemrograman ulang metabolik CD4+ dan CD8+ [84,85]. Mengikuti interaksi reseptor sel T (TCR) dan antigen yang disajikan, sinyal hilir yang dikirim oleh TCR, molekul ko-stimulasi dalam sinapsis imunologi, serta sinyal yang dimediasi sitokin yang diterima oleh mTORC1 dan mTORC2 dan kompleksnya mengatur jalur reseptor imun. , faktor transkripsi, migrasi, dan pemrograman ulang metabolik. Selain itu, sinyal mTOR terlibat dalam menentukan nasib sel T dan fenotip mana yang akan terbentuk di dalamnya dan menuju sel T memori, pengatur, atau efektor [85]. Dalam hal ini, penyelidikan menunjukkan bahwa sel T dengan defisiensi Rheb tidak dapat berdiferensiasi menjadi T helper 1 (Th1) dan Th17 dan menghasilkan respons imun terkait. Sebaliknya, sel T ini cenderung berdiferensiasi menjadi Th2 [86]. Menariknya, penargetan sinyal mTORC2 melalui knockdown RICTOR pada sel T mencegah diferensiasinya menjadi Th2 dan meningkatkan diferensiasi menjadi sel Th1 dan Th17. Selain itu, pembentukan Treg bergantung pada penghapusan selektif sinyal mTORC1 dan mTORC2 terlepas dari keberadaan beta faktor pertumbuhan transformasi eksogen (TGF-) [86]. Oleh karena itu, rapamycin, sebagai inhibitor mTOR, dapat menekan aktivasi dan proliferasi sel T [87]. Sebuah studi eksperimental menunjukkan bahwa manipulasi metabolik sel T naif dan TIL selama ekspansi in vitro menggunakan Akt inhibitor VIII dapat menginduksi diferensiasi sel T menjadi sel T memori dengan aktivitas antitumor yang sesuai setelah reinfusi sel T ini ke tikus yang kekurangan kekebalan dengan banyak sel. mieloma [88].
Intervensi metabolik menggunakan agen farmasi dapat mempengaruhi kebugaran metabolik dan persistensi sel T [16]. Investigasi pada sel CD33-reseptor antigen chimeric (CAR)-T spesifik menunjukkan bahwa mengobati sel-sel yang direkayasa ini dengan LY294002, penghambat PI3K, secara in vitro menyebabkan berkurangnya diferensiasi sel-sel ini menjadi bentuk efektor yang berumur lebih pendek dengan antitumor yang ditingkatkan aktivitas dan ketekunan pada tikus. Penghambatan PI3K/AKT/mTOR juga dikaitkan dengan peningkatan fluks glikolitik setelah aktivasi sel CAR-T [89]. Dalam sel CAR-T ini, penggunaan berbagai domain ko-stimulasi seperti CD28 atau 4-1BB dapat memengaruhi metabolisme dan persistensi sel T. Misalnya, 4-1BB dapat menginduksi biogenesis mitokondria, fosforilasi oksidatif, dan diferensiasi menjadi sel T memori, serta lebih banyak persistensi sel T in vivo, sementara penggunaan CD28 dikaitkan dengan peningkatan glikolisis dan diferensiasi efektor sel T [90 ]. Temuan ini menunjukkan bahwa intervensi metabolik dapat dikaitkan dengan peningkatan efektivitas terapi sel pada kanker; namun, karena perubahan metabolisme sel T, fungsi dan fenotipe dapat berubah, dan jenis intervensi ini memerlukan penelitian lebih lanjut.
3.2. Jalur AMPK
AMPK dianggap sebagai molekul penting dalam mengatur homeostasis energi sel dengan memantau tingkat AMP, ADP, dan ATP. AMPK terdiri dari tiga subunit: subunit subunit (katalitik) dan dan (pengaturan) dan beberapa isoform spesifik jaringan/organisme, termasuk 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Ion kalsium intraseluler melalui protein kinase kinase 2 (CAMKK2) yang bergantung pada kalsium/kalmodulin dan nukleotida adenin dapat mengaktifkan jalur AMPK [92]. Dalam kondisi stres, termasuk hipoksia, konsentrasi glukosa rendah, dan iskemia yang berhubungan dengan penipisan ATP, jalur AMPK juga diaktifkan. Aktivasi ini diatur oleh AMP/ADP/ATP seluler yang berikatan secara kompetitif dengan subunit. Kejadian ini dapat merangsang fosforilasi Thr172 pada subunit melalui penekan tumor liver kinase B1 (LKB1) atau menekan fosforilasi Thr172 melalui defosforilasi subunit oleh fosfatase [93,94]. AMPK juga dapat ditekan oleh fruktosa 1,{20}}bifosfat (FBP), suatu metabolit glukosa [91]. Mengaktifkan AMPK dapat menginduksi autophagy dan oksidasi asam lemak untuk memasok dan memuat kembali ATP intraseluler [95]. Karena sintesis glukoneogenesis, protein, dan lipid memakan ATP, AMPK secara negatif mengatur proses biosintetik untuk mempertahankan ATP dan mengontrol metabolisme energi, mengaktifkan sel kekebalan [96]. Temuan ini menunjukkan bahwa jalur AMPK mengontrol keseimbangan antara respon imun dan metabolisme energi [2]. Di sisi lain, aktivasi AMPK menghambat berbagai jalur sinyal imun yang terlibat dalam proliferasi dan aktivasi sel imun imunosupresif, seperti sel penekan turunan myeloid (MDSCs) (96). Oleh karena itu, jalur AMPK, sebagai pengatur metabolisme, mungkin memainkan peran antitumor pada kanker. Sebaliknya, penelitian lain menunjukkan bahwa aktivasi AMPK dapat dikaitkan dengan penekanan jalur proinflamasi, seperti NFkB, dan diferensiasi makrofag dari fenotip M1 menjadi M2, sehingga meningkatkan ekspresi sitokin antiinflamasi, seperti IL. -10 [97,98]. Aktivasi jalur AMPK melalui pengendalian metabolisme energi terlibat dalam diferensiasi sel T, yang mempengaruhi fungsi sel imun ini [2].
3.3. Jalur Adenosin
Setelah cedera jaringan atau TME hipoksia, kadar nukleosida adenosin diperkuat secara signifikan dan berikatan dengan reseptor adenosin 2A (A2AR) pada permukaan sel, menghambat respons imun antitumor yang dimediasi sel oleh sel T sitotoksik/sel pembunuh alami (NK). CD73 dan CD39 mengatur produksi adenosin melalui katabolisme ATP. CD39 mengubah ATP menjadi AMP, dan CD73 mengubah AMP menjadi adenosin [99]. Sel imunosupresif seperti Treg dapat mengekspresikan CD39 dan aktivasi jalur A2AR pada sel imun ini menyebabkan penurunan regulasi mediator inflamasi dan peningkatan regulasi mediator antiinflamasi, seperti IL-10, yang mengakibatkan defosforilasi transduser dan aktivator sinyal transkripsi 5 (STAT5), menghambat jalur NFkB, dan mengurangi sinyal yang dimediasi IL-2R dalam sel T. Treg menghasilkan adenosin melalui koekspresi CD39/CD73, mengaktifkan jalur adenosin dan mengekspresi reseptor prostaglandin E2 (PGE2) secara berlebihan, reseptor EP2 (EP2R) pada permukaan sel T responden. Selain itu, aktivitas adenilat siklase meningkat setelah aktivasi jalur adenosin, menyebabkan peningkatan cAMP dan meningkatkan respons imunosupresif [100].
4. Inhibitor Jalur Ganda
Sejauh ini, banyak penelitian telah dilakukan mengenai penghambat jalur metabolik dalam terapi kanker, dan hasil yang relatif memuaskan telah dicapai. Namun, ada juga teori yang menyatakan bahwa penggunaan inhibitor jalur ganda meningkatkan efektivitas terapi kanker. Bagian ini membahas sifat-sifat inhibitor ganda ini dan konsekuensi penggunaannya dalam pengobatan kanker (Tabel 1). Struktur kimia dan rumus molekul inhibitor ganda juga ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 1. Daftar inhibitor jalur ganda yang paling penting
Tabel 1. Lanjutan.
Tabel 1. Lanjutan.
Tabel 2. Struktur kimia inhibitor jalur ganda
Tabel 2. Lanjutan
Tabel 2. Lanjutan
4.1. Inhibitor PI3K/AKT/mTOR ganda
PI3K dan mTOR termasuk dalam keluarga fosfatidilinositol 3-kinase-related kinases (PIKKs). Menurut kesamaan struktural dan fungsional PI3K dan mTOR, serta studi tentang inhibitor mTOR, para peneliti mensintesis inhibitor dengan fungsi ganda, menekan PI3K dan mTOR [143].
4.1.1. Daktolisib
Dactolisib (BEZ235) adalah imidazoquinoline yang menargetkan PI3K dan mTOR, dengan aktivitas antitumor yang kuat. Dactolisib menekan PI3K kinase dan mTOR kinase di jalur PI3K/AKT/mTOR kinase, menginduksi apoptosis sel tumor dan menghambat pertumbuhan sel kanker yang sangat mengekspresikan PI3K/mTOR. Selain menyebabkan pertumbuhan, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel tumor, jalur PI3K/mTOR juga memainkan peran penting dalam membuat tumor resisten terhadap terapi konvensional, seperti radioterapi dan kemoterapi [101].
Itu diselidiki pada sel kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dengan berbagai status EGFR apakah penghambatan bersama PI3K dan mTOR akan meningkatkan hasil terapeutik. Studi ini melaporkan bahwa BEZ235 menekan pertumbuhan tumor secara in vitro dan in vivo melalui peningkatan penghentian siklus sel pada fase G1 dan mengurangi ekspresi cyclin D1/D3. Selain itu, BEZ235 secara sinergis mempromosikan apoptosis yang dimediasi cisplatin dalam sel NSCLC dengan meningkatkan atau mempertahankan kerusakan DNA. Data ini menunjukkan bahwa penghambatan ganda PI3K/mTOR oleh BEZ235 dapat menjadi agen antikanker potensial yang menginduksi kemanjuran terapi target atau kemoterapi [102].
Investigasi pada sel limfoma sel mantel (MCL) menunjukkan bahwa dibandingkan dengan everolimus (penghambat mTOR) atau NVP-BKM120 (penghambat PI3K), BEZ235 bisa lebih kuat dalam menekan jalur PI3K/Akt/mTOR. Lebih lanjut, BEZ235 dapat menghambat angiogenesis, migrasi, dan invasi sel tumor. Selain itu, telah terungkap bahwa jalur interleukin-4 (IL-4) dan IL-6/transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 (STAT3) terlibat dalam kemoresistensi. Mengenai peran IL-6 dalam menginduksi kemoresistensi, telah terungkap bahwa IL-6-memediasi ekspansi sel induk dan transisi epitel-mesenkim (EMT) dapat terlibat dalam hambatan ini. Secara mekanis, IL-6 menginduksi peningkatan regulasi mediator terkait yang resistan terhadap berbagai obat, seperti MDR1 dan glutathione S transferase pi (GSTpi). Selain itu, IL-6 melindungi sel-sel tumor dari efek sitotoksik terkait paclitaxel dan cisplatin dengan menurunkan regulasi caspase3 (Cas3) dan meningkatkan regulasi protein antiapoptosis, seperti penghambat apoptosis terkait-X (XIAP), limfoma sel B 2 (Bcl -2), dan limfoma sel B ekstra besar (Bcl-xL) pada sel kanker yang resisten. Lebih lanjut, IL-6 dapat menginduksi aktivasi jalur PI3K/AKT pada sel tumor yang resisten [144]. Tidak ada indikasi jelas mengenai mekanisme pasti bagaimana IL-4 berkontribusi terhadap kemoresistensi pada tumor; namun, bukti menunjukkan bahwa mirip dengan IL-6, IL-4 dapat mengatur faktor antiapoptosis utama yang mungkin memiliki efek fungsional pada kemoresistensi [145].
Berbeda dengan Everolimus dan NVP-BKM120, BEZ235 dapat menghambat sinyal sitokin ini, sehingga meningkatkan efektivitas kemoterapi [103]. Temuan ini menunjukkan bahwa penghambat jalur ganda bisa lebih efektif daripada penghambatan jalur tunggal, menghambat jalur PI3K/Akt/mTOR di berbagai tingkat. Menggabungkan BEZ235 dengan deksametason pada leukemia limfoblastik akut (ALL) menunjukkan bahwa seiring dengan penghambatan jalur PI3K/AKT/mTOR, efek antileukemik deksametason ditingkatkan secara in vitro dan in vivo. AKT1 bertanggung jawab untuk menekan apoptosis sel tumor yang diinduksi deksametason. Oleh karena itu, BEZ235, dengan menghambat AKT dan menurunkan regulasi leukemia sel myeloid-1 (MCL-1), dapat menginduksi jalur apoptosis yang dimediasi deksametason pada sel ganas [104]. Uji klinis peningkatan dosis fase Ib menunjukkan bahwa menggabungkan everolimus dan BEZ235 (secara oral dalam peningkatan dosis 200, 400, dan 800 mg/hari ditambah everolimus pada 2,5 mg/hari dalam siklus 28-hari) dan rejimen terapeutik ini berhasil berhubungan dengan efikasi dan toleransi yang buruk. Ciri luar biasa dari pemberian BEZ235 adalah pemberian oral tidak dapat menjadi pilihan pengobatan yang sesuai karena bioavailabilitas yang rendah dan toksisitas gastrointestinal. Sebaliknya, pemberian inhibitor ini secara sistemik dapat memiliki efektivitas yang lebih baik dan bergantung pada dosis [146]. Fase I/Ib lainnya, multisenter, label terbuka dengan memberikan dosis BEZ235 yang berbeda kepada pasien kanker payudara HER2+ menunjukkan bahwa efek obat ini sebagian teramati hanya pada 13% pasien. Efek samping, termasuk mual, diare, dan muntah, dilaporkan pada pasien. Selain itu, BEZ235 menunjukkan lebih banyak variabilitas dan efek pada dosis yang lebih tinggi dari 100 mg, meskipun dosis tinggi dikaitkan dengan toksisitas gastrointestinal [105].
Di sisi lain, pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut (pNET) diobati dengan everolimus oral 10 mg sekali sehari atau BEZ235 400 mg oral dua kali sehari dengan jadwal pemberian dosis berkelanjutan. Temuan menunjukkan bahwa median kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) pada kelompok yang diobati dengan BEZ235-adalah 8,2 bulan dibandingkan 10,8 bulan pada pasien yang diobati dengan everolimus. Efek samping yang paling sering terjadi pada pasien BEZ235 adalah diare, stomatitis, dan mual. Hasil ini menunjukkan bahwa BEZ235 lebih efektif daripada everolimus, setidaknya dalam hal PFS. Di sisi lain, efek samping inhibitor ganda ini lebih banyak dibandingkan everolimus. Namun, respons terhadap pengobatan ini dapat berubah pada pasien kanker dan pasien dengan kondisi berbeda [147].
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh
4.1.2. Gedatolisib
Gedatolisib (PKI{{0}}) adalah penghambat ganda yang menargetkan PI3K dan mTOR kinase di jalur pensinyalan PI3K/mTOR, dengan potensi aktivitas antitumor. Bukti menunjukkan bahwa setelah pemberian gedatolisib secara intravena, ia menghambat mTOR dan PI3K kinase, menginduksi apoptosis dan menekan pertumbuhan sel tumor yang mengekspresi PI3K/mTOR secara berlebihan. Selain itu, gedatolisib dapat meningkatkan radio dan kemosensitivitas dengan menghambat jalur PI3K/AKT/mTOR untuk mengurangi mekanisme perbaikan kerusakan DNA [106]. Baru-baru ini, sebuah penyelidikan melaporkan bahwa menggabungkan PKI-587 dengan Cofetuzumab Pelidotin, suatu protein tirosin kinase 7 (PTK7) yang ditargetkan, konjugat obat antibodi berbasis auristatin pada pasien dengan kanker payudara triple-negatif metastatik (TNBC) dikaitkan dengan aktivitas klinis yang menjanjikan, PFS rata-rata dua bulan, dan toksisitas sedang (mual anoreksia, mucositis, dan kelelahan) [107]. PKI-587 dapat meningkatkan radiosensitisasi. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa kerusakan DNA meningkat pada model karsinoma hepatoseluler (HCC) xenograft SK-Hep1, yang menggabungkan radiasi pengion dengan PKI-587, dan penghentian siklus sel G0/G1, serta apoptosis, diinduksi dalam sel tumor . Oleh karena itu, menekan jalur perbaikan kerusakan PI3K/AKT/mTOR dan DNA oleh PKI-587 dapat merangsang radiosensitisasi sel HCC [108]. Prognosis pada pasien ALL sel T (T-ALL) buruk. Perubahan jalur pensinyalan PI3K/mTOR bertanggung jawab atas kekambuhan dan kegagalan pengobatan karena jalur PI3K/mTOR terlalu aktif pada pasien T-ALL yang kambuh. Studi ini menunjukkan bahwa PKI-587 menghambat proliferasi garis sel T-ALL dan pembentukan koloni melalui penekanan selektif jalur PI3K/mTOR tanpa mengganggu jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) in vitro dan in vivo. Selain itu, PKI-587 mengurangi beban dan perkembangan tumor, memperpanjang tingkat kelangsungan hidup pada model xenograft tikus yang mengalami defisiensi imun tanpa menyebabkan penurunan berat badan pada tikus yang diobati dengan inhibitor [109]. Tampaknya PKI-587 bisa menjadi pilihan yang cocok untuk mengobati penyakit ganas pada manusia. Namun, terapi kombinasi menggunakan PKI-587 dapat meningkatkan efektivitas pengobatan dengan menciptakan respons yang sinergis.
4.1.3. Voxtalisib
Voxtalisib (SAR245409) adalah penghambat PI3K kelas I, mTORC1, dan mTORC2 yang kuat [148]. Telah dilaporkan bahwa voxtalisib dapat menekan fosforilasi PI3K dan mengontrol penggabungan efektor mTOR dalam sel kanker (149). Dalam uji klinis fase Ib pada pasien dengan tumor ganas stadium lanjut, diberikan 90 mg pimasertib (penghambat MEK1/2) dan 70 mg voxtalisib, dan temuan menunjukkan bahwa rejimen kombinasi ini tidak dapat ditoleransi dengan baik dan tidak memiliki efek yang signifikan terhadap tumor ganas stadium lanjut. kelangsungan hidup pasien dengan tumor padat stadium lanjut. Efek samping yang paling sering diamati dalam penelitian ini adalah diare, mual, dan kelelahan [110]. Tampaknya toleransi obat pasien bergantung pada dosis dan jadwal voxtalisib. Uji klinis fase I memberikan kombinasi voxtalisib dengan temozolomide, dengan atau tanpa terapi radiasi, kepada pasien dengan glioma tingkat tinggi. Hasil menunjukkan bahwa dosis maksimum yang dapat ditoleransi (MTD) untuk voxtalisib yang dikombinasikan dengan temozolomide adalah 90 mg sekali sehari dan 40 mg dua kali sehari. Efek samping yang paling sering dialami pada penelitian ini adalah mual, kelelahan, trombositopenia, diare, dan limfopenia. Studi ini menunjukkan bahwa voxtalisib, dikombinasikan dengan temozolomide dengan atau tanpa terapi radiasi, dapat secara efektif mengobati glioma tingkat tinggi dengan keamanan yang dapat diterima [111].
4.1.4. Bimiralisib
Bimiralisib (PQR309) dikenal sebagai antagonis PI3K/mTOR kelas pan yang sangat menekan PI3K dan mTOR. Menurut percobaan biokimia, bimiralisib memiliki pengaruh yang lebih kecil pada PI3K dan tidak dapat menghambat protein kinase lainnya [150]. Telah terungkap bahwa jalur PI3K/mTOR terlibat dalam beberapa jenis limfoma. Oleh karena itu, penghambatan farmakologis pada jalur ini mungkin bermanfaat bagi pasien limfoma.
Model limfoma praklinis menunjukkan bahwa bimiralisib menunjukkan aktivitas anti-limfoma secara in vitro atau dikombinasikan dengan obat antikanker lainnya, seperti panobinostat, venetoclax, lenalidomide, ibrutinib, ARV-825, rituximab, dan marizomib. Studi ini menunjukkan bahwa bimiralisib dapat menginduksi ekspresi HRK, YPEL3, dan TP63, sedangkan ekspresi gen HSPA8 dan HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1, dan MIR155HG diturunkan regulasinya setelah pengobatan [112]. Percobaan peningkatan dosis dan label terbuka fase I mengevaluasi efek antikanker dan keamanan bimiralisib (dosis 10 hingga 150 mg) pada pasien dengan tumor padat stadium lanjut. Hasil menunjukkan bahwa respons parsial terdeteksi setelah terapi bimiralisib pada pasien dengan keganasan timus metastatik.
Selain itu, volume penyakit berkurang hingga seperempat pada pasien dengan kanker sinonasal, dan pasien dengan kanker kelenjar Bartholin sel bening mengalami penyakit yang stabil selama lebih dari enam belas minggu. MTD dan dosis bimiralisib fase 2 yang direkomendasikan dianggap 80 mg secara oral sekali sehari. Analisis biopsi tumor mengungkapkan bahwa bimiralisib memberikan efek antitumornya dengan menurunkan regulasi fosfoprotein jalur PI3K. Selain itu, efek samping yang umum, termasuk hiperglikemia, kelelahan, mual, sembelit, diare, ruam, muntah, dan anoreksia, terdeteksi pada sekitar 30% pasien [113]. Menariknya, bimiralisib dapat secara efektif melewati sawar otak-darah (BBB) dibandingkan dengan BEZ235 dan voxtalisib [112,114]. Fitur bimiralisib ini dapat memfasilitasi pengirimannya ke jaringan tumor pada tumor otak dan meningkatkan efektivitas pengobatan.
4.1.5. Paxalisib
Paxalisib (GDC-0084) dikenal sebagai inhibitor ganda penetrasi otak oral yang selektif dan kuat, yaitu PI3K dan mTOR kinase. Paxalisib dirancang khusus untuk mengobati tumor otak, seperti glioma progresif atau berulang, karena dapat melewati BBB secara efisien untuk meningkatkan pengiriman obat ke otak. Studi eksperimental menunjukkan bahwa kelumpuhan dapat menghambat pertumbuhan sel tumor dengan cara yang bergantung pada dosis [115-117]. Berdasarkan pengetahuan yang ada, jalur PI3K/Akt/mTOR terlalu aktif karena mutasi PIK3CA pada 70% metastasis otak pada pasien kanker payudara. Sebuah studi praklinis menunjukkan bahwa kelumpuhan secara signifikan mengurangi viabilitas sel dan fosforilasi AKT dan p70 S6 kinase. Selain itu, apoptosis sel metastasis otak kanker payudara mutan PIK3CA meningkat setelah pengobatan sesuai dengan cara yang bergantung pada dosis (118). Oleh karena itu, penggunaan kelumpuhan mungkin efektif pada kanker otak dan kanker metastasis otak. Namun, penghambat ganda ini mungkin efektif pada penyakit ganas lainnya, seperti karsinoma sel skuamosa kulit (cSCC). Dalam konteks ini, penyelidikan melaporkan bahwa pengobatan kelumpuhan pada dosis nanomole berpotensi menekan proliferasi dan kelangsungan hidup garis sel SCC-13, SCL-1, dan A431 serta sel cSCC manusia primer melalui induksi apoptosis dan penghentian siklus sel di sel cSCC. Menariknya, selain efeknya yang lebih mematikan pada sel tumor dibandingkan inhibitor jalur PI3K-Akt-mTOR lainnya, kelumpuhan tidak bersifat toksik terhadap sel kulit normal, termasuk keratinosit dan fibroblas (119). Mekanisme kerja kelumpuhan adalah menghambat fosforilasi komponen dasar jalur PI3K-Akt-mTOR, seperti Akt, S6, p85, dan S6K1. Lebih lanjut, kelumpuhan menghambat aktivasi DNA-PKcs dalam sel cSCC (119).
4.1.6. Omipalisib
Omipalisib (GSK2126458) adalah inhibitor PI3K/mTOR ganda oral yang menekan pertumbuhan dan perkembangan sel kanker [151]. Telah terungkap bahwa pengobatan omipalisib dapat mencegah pembentukan koloni sel induk kanker dan menginduksi kematian sel autophagic karena klonogenisitas bergantung pada faktor pertumbuhan fibroblas dasar (bFGF) dan faktor pertumbuhan mirip insulin 1 (IGF-1) yang memberi sinyal melalui AKT dan jalur ERK dan omipalisib dalam kombinasi dengan inhibitor ERK, seperti MEK162 dapat menekan pembentukan koloni [121]. Efek anti-proliferasi omipalisib pada garis sel AML dieksplorasi dan mengungkapkan bahwa omipalisib dapat menginduksi penghentian siklus sel G0/G1 pada garis sel OCI-AML3 HL60 dan THP1. Seperti yang telah dibahas, omipalisib menurunkan regulasi fosforilasi mTOR, AKT, 4E-BP1, dan S6K. Selain itu, analisis pengayaan jalur metabolik menunjukkan bahwa metabolit yang terkait dengan metabolisme asam amino sangat menurun setelah pengobatan dengan omipalisib. Selain itu, setelah pengobatan sel OCI-AML3 dengan omipalisib, ekspresi beberapa gen penting, termasuk PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2, dan SHMT1/2, dalam jalur sintesis glisin dan serin, secara signifikan menurunkan regulasi dalam sel-sel ini. . Karena tingkat energi, biosintesis dan fungsi mitokondria mungkin dapat dipengaruhi oleh omipalisib [122]. Selain itu, penelitian pada model tikus menunjukkan bahwa pemberian omipalisib oral 0,2 atau 1 mg/kg dapat mengurangi pertumbuhan tumor tanpa perubahan nyata pada berat badan hewan yang diobati [123].
4.1.7. SF1126
SF1126 adalah pro-obat LY294002 terkonjugasi RGD dengan kelarutan tinggi dan sifat antiangiogenik yang dapat mengikat integrin spesifik di TME [152]. Oleh karena itu, pemberian SF1126 meningkatkan pengiriman ke TME dan pembuluh darah tumor. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa senyawa ini dapat menghambat jalur PI3K/AKT/mTOR dan protein 4 (BRD4) yang mengandung bromodomain dalam sel kanker [124,125]. Sebuah penelitian memperlakukan garis sel CRC serta sel kanker usus besar manusia primer yang diisolasi dari tumor manusia dengan SF1126, dan temuan menunjukkan bahwa obat ini dapat menghambat pertumbuhan sel tumor dan menginduksi apoptosis. SF1126 juga dapat menyebabkan penghentian siklus sel pada sel kanker (124). Studi lain melaporkan bahwa pengobatan SF1126 mencabut stabilisasi HIF-2 pada garis sel RCC yang bermutasi VHL dalam kondisi normoksik dan hipoksia. Selain itu, pemberian SF1126 secara subkutan pada tikus yang diberi RCC-xenograft sangat menghambat angiogenesis, pertumbuhan tumor, dan perkembangan. SF1126 juga dapat menekan migrasi sel tumor yang dimediasi integrin dan memblokir konversi guanosin difosfat (PDB) -Rac keluarga kecil GTPase 1 (Rac1) yang diinduksi integrin ke keadaan aktifnya (126).
4.1.8. PF-04691502
PF-04691502 adalah penghambat PI3K/mTOR ganda lainnya yang dapat menekan pertumbuhan dan perkembangan tumor melalui induksi apoptosis. PF-04691502 juga meningkatkan radiosensitivitas beberapa penyakit ganas pada manusia [127]. Telah dilaporkan bahwa PF-04691502 dapat menghambat pertumbuhan, proliferasi, migrasi, dan invasi sel kanker kandung kemih. Selain itu, dapat meningkatkan apoptosis sel tumor ini melalui jalur intrinsik. PF-04691502 mengurangi ekspresi jalur PI3K/Akt/mTOR dan myeloid leukemia 1 (MCL-1) dalam sel kanker kandung kemih. Seperti beberapa inhibitor ganda yang dibahas, PF-04691502 juga dapat meningkatkan efektivitas kemoterapi dan meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi [128]. Tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik stadium lanjut (GEP-NETs) berhubungan dengan prognosis yang buruk meskipun telah dilakukan radioterapi dan kemoterapi. Perawatan garis sel NET (QGP-1 dan BON) dengan PF-04691502 menurunkan regulasi ekspresi pAKT hingga 72 jam dibandingkan pada kelompok kontrol. Anehnya, pengobatan bersamaan dengan PF-04691502 dan radioterapi tidak meningkatkan apoptosis pada sel NET, sementara penambahan PF-04691502 48 h pada radioterapi sangat menginduksi apoptosis dibandingkan dengan radioterapi atau terapi PF-04691502 saja [129] . Hasil ini menunjukkan bahwa menggabungkan radiasi dan PF-04691502 bisa menjadi pendekatan terapi baru dan potensial untuk mengobati NET [153].
Pada pasien dengan limfoma sel T (CTCLs) dan sindrom Sézary (SS), terlihat adanya aktivasi berlebihan jalur PI3K/AKT/mTOR. Oleh karena itu, pemblokiran jalur ini menandakan pilihan terapi potensial terhadap CTCL kulit [130]. Pengobatan dengan PF-04691502 menekan pertumbuhan garis sel CTCL dan sel tumor turunan dari pasien SS. PF-04691502 menginduksi kaskade apoptosis dan penghentian sel G1 dalam siklus sel garis sel CTCL, sedangkan pada pasien SS, tindakannya terutama disebabkan oleh induksi apoptosis yang kuat. Khususnya, PF-04691502 hanya sedikit mempengaruhi donor sehat yang memperoleh sel T.
Selain itu, PF{{0}} menekan perekrutan dan migrasi sel terkait CXCL12-di semua kelompok yang diteliti. Setelah pengobatan, seiring dengan peningkatan kelangsungan hidup, terungkap bahwa volume tumor berkurang dari 936 mm3 pada kelompok kontrol menjadi 400 mm3 pada tikus yang diobati. Selain itu, berat tumor menurun dari 0,56 g pada kontrol menjadi 0,2 g pada tikus yang diobati [153].
4.1.9. Samotolisib
Samotolisib (LY3023414) adalah inhibitor dual kinase kelas I PI3K dan mTOR yang tersedia secara oral (131). Studi praklinis menunjukkan bahwa menggabungkan samotolisib dengan prexasertib, inhibitor checkpoint kinase 1 (samotolisib 200 mg oral dua kali sehari ditambah prexasertib 105 mg/m2 intravena setiap 14 hari), dapat memiliki aktivitas antikanker dalam model praklinis dan nilai awal pada pasien yang menjalani pra-perawatan serius; namun, kombinasi klinis tersebut disertai dengan toksisitas, yang harus dipertimbangkan dalam uji coba selanjutnya [131]. Percobaan double-blind, fase Ib/II terkontrol plasebo menggabungkan samotolisib dengan enzalutamide (obat antiandrogen nonsteroid yang digunakan untuk mengobati kanker prostat) pada pasien dengan kanker prostat yang resisten terhadap pengebirian metastatik. Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi samotolisib dengan enzalutamide dapat ditoleransi dengan baik dan meningkatkan PFS pada pasien yang diteliti [132]. Bukti menunjukkan bahwa kelelahan, mual, muntah, dan diare adalah efek samping yang paling sering terjadi setelah pengobatan dengan samotolisib [133]. Pada displasia anus dan kanker anus, penghambatan jalur PI3K/AKT/mTOR adalah pendekatan praktis. Pada tikus K14E6/E7 yang diobati dengan samotolisib topikal, karsinoma sel skuamosa dihambat setelah 15 minggu memulai pengobatan dengan cara yang bergantung pada jenis kelamin (hanya tikus jantan) (134).
4.1.10. PWT33597
PWT33597 adalah inhibitor dual kinase lainnya yang, berdasarkan uji biokimia, menekan PI3K alpha dan mTOR. Profil PWT33597 menunjukkan sedikit atau tidak ada reaktivitas silang dengan protein kinase, termasuk tirosin kinase atau serin/treonin [19]. Pengobatan PI3K alpha yang diaktifkan secara mutasi pada sel tumor HCT116 dan NCI-H460 dengan PWT33597 menunjukkan bahwa obat ini dapat menghambat protein jalur mTOR dan PI3K. Selain itu, PWT33597 menunjukkan sifat farmakokinetik yang menjanjikan dalam beberapa model xenograft tumor melalui cadangan pensinyalan jalur PI3K dan mTOR yang bertahan lama (19). Beberapa obat yang menghambat mTORC1 (rapalogs) disetujui untuk pengobatan karsinoma sel ginjal lanjut (RCC) (154). Namun, efektivitas obat ini terbatas pada kelompok pasien tertentu dan tidak bertahan lama. Diusulkan untuk memberikan PWT33597 pada model xenograft ginjal di mana penghambatan mTORC1 dan mTORC2 serta penghambatan PI3K dapat meningkatkan efektivitas pengobatan dengan secara langsung menargetkan beberapa node pensinyalan, termasuk reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR). PWT33597 diuji dalam xenografts VHL−/−, PTEN−/− dibandingkan dengan rapamycin sebagai penghambat mTORC1 dan sorafenib, penghambat VEGFR/RAF. Hasilnya menunjukkan bahwa meskipun sorafenib dan rapamycin memiliki sifat penghambat pertumbuhan tumor (64%), PWT33597 memiliki efek penghambatan pertumbuhan yang jauh lebih tinggi (93%). PWT33597 lebih efisien dibandingkan kelumpuhan (penghambat pan-PI3K) dalam menghambat pertumbuhan tumor, sehingga secara signifikan mengurangi berat dan ukuran tumor. Lebih lanjut, PWT33597 meningkatkan caspase 3 yang terpecah (indikator apoptosis) (135).
4.1.11. Apitolisib
Apitolisib (GDC-0980) adalah penghambat PI3K/mTOR ganda yang baru. Pengobatan apitolisib sangat mengurangi fosforilasi AKT dan mTOR dan menurunkan pertumbuhan dua lini sel kolangiokarsinoma (CCA), SNU1196 dan SNU478. Apitolisib juga meningkatkan efek agen kemoterapi, seperti cisplatin atau gemcitabine, secara in vitro dan meningkatkan pembelahan PARP. Selain itu, menggabungkan apitolisib dengan kemoterapi pada model xenograft tikus CCA menurunkan pembentukan koloni oleh sel SNU1196 dan SNU478 dan menghambat pertumbuhan sel tumor (136). Sinyal PI3K/AKT/mTOR yang tidak diatur bertanggung jawab untuk tumorigenesis melalui menginduksi pertumbuhan tumor, metastasis, dan resistensi terhadap terapi antitumor pada glioblastoma. Oleh karena itu, sumbu ini bisa menjadi target terapi yang menarik untuk manipulasi farmakologis. Garis sel Glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 dan U-118-MG) diobati dengan apitolisib, dan pengobatan tersebut dikaitkan dengan sitotoksisitas dan apoptosis yang bergantung pada waktu dan dosis. Mekanisme kerja apitolisib mungkin adalah penurunan regulasi ekspresi retikulum endoplasma kinase (PERK) seperti RNA protein kinase, menghalangi efek penghambatannya pada sintesis protein, mengintensifkan translasi, dan menginduksi apoptosis (137). Sebaliknya, uji coba acak label terbuka fase II melaporkan bahwa karena efek samping, seperti hiperglikemia dan ruam, apitolisib tidak dapat secara efektif mengobati RCC metastasis, dibandingkan dengan everolimus [155]. Mungkin, efek inhibitor ini dapat berbeda pada berbagai jenis kanker.
4.2. Inhibitor Ganda Potensial Lainnya
Pendekatan terapi kanker adalah penghambatan ganda jalur metabolisme penting, seperti glikolisis dan fosforilasi oksidatif, yang merusak plastisitas metabolik sel kanker dan membatasi pasokan energi yang disediakan [156,157]. Dalam hal ini, enzim buatan berbasis aptamer dirancang dan dibuat oleh titik karbon termodifikasi arginin aptamer yang didoping karbon nitrida grafit (AptCCN) untuk menghambat glikolisis dan fosforilasi oksidatif secara bersamaan. Adaptasi tersebut mampu menangkap arginin intraseluler dan mengubah arginin menjadi oksida nitrat (NO) melalui oksidasi di bawah penyinaran lampu merah. Bukti menunjukkan bahwa penipisan arginin dan stres NO menekan glikolisis dan fosforilasi oksidatif, menghalangi pasokan energi dan menginduksi apoptosis sel tumor (138). Banyak sel tumor telah terbukti meningkatkan ekspresi nicotinamide fosforibosiltransferase (NAMPT), yang penting untuk penyelamatan NAD+. Akibatnya, penggunaan inhibitor NAMPT bisa menjadi pilihan yang menarik untuk terapi kanker (158). KPT-9274 adalah NAMPT/p21-kinase teraktivasi 4 (PAK4)/inhibitor ganda yang menurunkan rasio NAD+/NADH dalam sel kanker, menghambat pertumbuhan tumor pada model tikus sarkoma dan RCC [139,159]. KPT-9274 juga menginduksi respon imun antitumor melalui peningkatan presentasi antigen tumor dan peningkatan respon interferon (IFN) dan IFN- [139]. GMX1778 adalah penghambat NAMPT lain yang digunakan pada murine GMB oleh mikropartikel. Sebuah studi pada model GBM melaporkan bahwa menggabungkan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan dengan GMX1778 meningkatkan kelangsungan hidup hewan yang diobati (160). GMX1778 meningkatkan ekspresi ligan kematian sel terprogram-1 (PD-L1) melalui penipisan NAD+ dan menginduksi perekrutan sel imun efektor, seperti sel T CD4+ dan CD8+. Frekuensi makrofag M2-sebagai sel imunosupresif juga menurun setelah pengobatan dengan GMX1778.
Seperti yang telah dibahas, sel tumor mampu melakukan perubahan metabolisme glukosa dari fosforilasi oksidatif menjadi glikolisis sitoplasma; piruvat dehidrogenase kinase (PDKs) dan laktat dehidrogenase A (LDHA) adalah enzim penting dalam kejadian ini. Oleh karena itu, menghambat enzim-enzim ini mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan dalam terapi kanker. Investigasi merancang dua inhibitor PDK/LDHA (20e dan 20k) yang dapat menurunkan pembentukan laktat dan meningkatkan konsumsi oksigen dalam sel A549. Data ini menunjukkan bahwa inhibitor ini dapat mengatur jalur metabolisme glukosa pada sel kanker (140). Topoisomerase tipe II bertanggung jawab untuk mengubah topologi DNA melalui menghasilkan pemutusan untai ganda DNA sementara dan sangat penting untuk sel eukariotik (161). Telah terungkap bahwa penghambat ganda kinase dan topoisomerase II dapat menjadi pendekatan terapi potensial dalam terapi kanker. Merancang inhibitor ganda juga dapat menjadi strategi yang berharga dan menarik untuk mengatasi resistensi terhadap obat yang ditargetkan topoisomerase karena kesamaan struktural antara topoisomerase II dan protein lain, seperti heat shock protein 90 (Hsp90), yang terlibat dalam mekanisme perbaikan DNA [ 162].
Demetilase 1A spesifik lisin (K) (KDM1A) adalah oksidase amina yang bergantung pada flavin yang terlibat dalam demetilasi lisin 3 dan 4 dalam ekor histon 3 (H3K4 dan H3K9) (163). Bukti menunjukkan bahwa peningkatan regulasi KDM1A dikaitkan dengan berbagai kelainan pada manusia, seperti kanker, melalui berkurangnya metilasi pada H3K4 dan H3K9. Selain itu, demetilasi H3K4 dan H3K9 menyebabkan kondensasi kromatin, menekan transkripsi beberapa wilayah gen antikanker, seperti DNA methyltransferase-1 (DNMT-1), p53, p21, faktor pengikat GATA (GATA)-1 dan GATA-2. Oleh karena itu, penghambatan KDM1A dapat bermanfaat dalam menekan tumor (141). Di sisi lain, spermine oksidase (SMOX) adalah oksidase amina yang dapat mengubah spermine dan spermidine menjadi spermidine dan putrescine melalui deaminating aminopropyl [164]. Spermine dan spermidine terlibat dalam fungsi seluler, seperti kontrol ekspresi gen, pemulungan spesies oksigen reaktif (ROS), regulasi siklus sel, pemeliharaan struktur DNA, dan sintesis protein (165). Menariknya, SMOX memiliki urutan homologi yang cukup besar dengan KDM1A, yang memfasilitasi desain inhibitor ganda untuk terapi kanker (142). Dalam konteks ini, penyelidikan melaporkan bahwa analog 3,5-diamino-1,2,4-triazol dapat digunakan untuk penghambatan ganda KDM1A dan SMOX untuk mengobati kanker pankreas [141].
5. Kelebihan dan Kekurangan Inhibitor Jalur Ganda dalam Terapi Kanker
Bukti menunjukkan bahwa inhibitor multitarget adalah alat yang menjanjikan untuk mengobati gangguan rumit karena redundansi dan ketahanan berbagai jaringan dan jalur biologis. Secara paralel, merancang inhibitor multitarget merupakan tantangan bagi ahli kimia obat [166] (Gambar 3). Salah satu jalur metabolisme penting yang telah dipelajari lebih lanjut adalah jalur PI3K/AKT/mTOR, dan inhibitor ganda yang signifikan telah dirancang untuk menghambat kinase jalur ini. Terdapat prevalensi tinggi disregulasi jalur pensinyalan PI3K/AKT/mTOR di antara sel kanker [167-169]. Ada berbagai kelas inhibitor PI3K/AKT/mTOR, termasuk inhibitor mTOR, inhibitor PI3K/AKT, dan inhibitor ganda PI3K/AKT/mTOR. Alasan pengembangan inhibitor PI3K/AKT/mTOR adalah adanya umpan balik negatif S6K1 karena penghambatan mTOR yang tahan lama mendorong aktivasi PI3K/AKT [170].
Gambar 3. Keuntungan dan kerugian penggunaan inhibitor jalur ganda dalam terapi kanker
Uji klinis melaporkan bahwa toksisitas umum dari inhibitor PI3K/AKT/mTOR yang diberikan adalah ruam, efek samping gastrointestinal, kelelahan, dan asthenia. Memprediksi aktivitas inhibitor PI3K/AKT/mTOR adalah keterbatasan lain dalam pengembangan klinis dari inhibitor ganda ini. Namun, pada beberapa kanker pada manusia, seperti kanker payudara, mutasi PIK3CA dianggap sebagai biomarker untuk memprediksi aktivitas jalur PI3K/AKT/mTOR [171]. Lebih lanjut, mutasi PIK3CA yang dimediasi jalur WNT/-catenin dapat mengurangi sensitivitas sel tumor terhadap penghambat ganda PI3K/mTOR [172].
Uji klinis melaporkan bahwa toksisitas umum dari inhibitor PI3K/AKT/mTOR yang diberikan adalah ruam, efek samping gastrointestinal, kelelahan, dan asthenia. Selain itu, karena dampak sinyal PI3K pada metabolisme glukosa, hiperglikemia juga bervariasi [173]. Namun, efek samping lainnya juga dapat dilaporkan setelah pemberian inhibitor jalur ganda. Induksi asetilasi RICTOR oleh glukosa merupakan tantangan lain dalam menargetkan jalur PI3K/AKT/mTOR karena mengarah pada aktivasi mTORC2 dan resistensi terapeutik terhadap inhibitor PI3K/AKT. Dalam sel glioblastoma, aktivasi mTORC2 yang berlebihan setelah asetilasi RICTOR yang dimediasi glukosa mendorong pensinyalan reseptor faktor pertumbuhan epidermal vIII (EGFRvIII) (174). Selain itu, telah dibuktikan bahwa monoterapi dengan inhibitor mTOR, seperti rapamycin, menekan respon imun antitumor melalui penghambatan sel T CD8+ efektor, meningkatkan frekuensi Treg, dan memodulasi sel dendritik dan presentasi antigen [175]. Oleh karena itu, menentukan peran yang tepat dari jalur mTOR dalam lingkungan mikro tumor yang berbeda memainkan peran penting dalam keberhasilan pengobatan menggunakan inhibitor PI3K/AKT/mTOR. Misalnya, baru-baru ini dinyatakan bahwa penghambatan jalur mTOR secara signifikan merangsang respon imun antitumor melalui peningkatan frekuensi sel T memori CD{13}} yang berumur panjang dan meningkatkan pemberantasan sel tumor [16]. Selain itu, penghambatan jalur PI3K/AKT/mTOR dapat dikaitkan dengan penurunan pertumbuhan sel tumor, proliferasi, migrasi, invasi, dan kelangsungan hidup. Di sisi lain, penghambat PI3K/AKT/mTOR dapat meningkatkan kemanjuran pengawasan imunosurvei tumor dengan menurunkan regulasi jalur imunosupresif dan mengaktifkan respons imun antitumor di TME.
Pengangkut obat kaset pengikat ATP (ABC), termasuk ABCB1 dan ABCG2, terlibat dalam resistensi multidrug (176). Telah terungkap bahwa ekspresi berlebih dari transporter ini mengurangi kemanjuran inhibitor ganda PI3K/AKT/mTOR, seperti LY3023414, dalam sel tumor. Karena LY3023414 adalah substrat untuk ABCB1 dan ABCG2, transporter ini, melalui fungsi penghabisan obatnya, secara signifikan mengurangi kadar LY3023414 intraseluler dalam sel tumor (177). Selain itu, perubahan farmakokinetik pada inhibitor PI3K/AKT/mTOR harus diperhatikan dalam intervensi farmakologis ketika obat diresepkan bersamaan. Misalnya, interaksi obat-obat antara inhibitor ini, seperti everolimus dan BEZ235, dapat mempengaruhi parameter farmakokinetik keadaan stabilnya (146). Disadari bahwa everolimus adalah substrat enzim CYP3A4 serta enzim P-glikoprotein (pengangkut obat). Obat ini sangat rentan terhadap perubahan tingkat enzim CYP3A [178]. Temuan terkait metabolik yang tersedia menunjukkan bahwa BEZ235 dapat memodulasi ekspresi dan aktivasi CYP3A4. Dihipotesiskan bahwa everolimus dan BEZ235 dapat berinteraksi karena penyerapan, metabolisme (sifat farmakokinetik), dan jalur farmakodinamiknya [179]. Bagaimana inhibitor dimetabolisme juga merupakan isu penting dalam efektivitas pengobatan. Beberapa inhibitor ganda PI3K/AKT/mTOR, seperti PWT33597, dimetabolisme lebih lambat secara in vivo dan berinteraksi lebih sedikit dengan enzim sitokrom P450, sehingga menghasilkan penghambatan jalur PI3K/AKT/mTOR yang bertahan lama pada tumor xenograft. Namun, pemberian PWT33597 pada tikus dapat disertai dengan peningkatan sementara konsentrasi insulin plasma [19]. Oleh karena itu, mempertimbangkan aspek positif dan negatif suatu obat sangat penting dalam mengelola dan meningkatkan keberhasilan pengobatan kanker dengan intervensi metabolik.
6. Catatan Penutup
Intervensi farmakologis pada jalur metabolisme yang berbeda dapat menyebabkan perubahan mendasar dalam metabolisme sel tumor dan fungsi patologis, sehingga mempengaruhi respon imun pada TME. Penghambat ganda jalur metabolisme dapat memberikan efek yang lebih baik dalam mencegah pertumbuhan dan perkembangan sel tumor karena penghambatan jalur secara simultan seperti jalur PI3K/AKT/mTOR. Namun, pada beberapa jenis kanker, seperti tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut (pNET), penggunaan inhibitor dari setiap jalur secara terpisah memiliki efek yang lebih baik dibandingkan inhibitor ganda. Terlepas dari berbagai keuntungannya, pemberian inhibitor ganda memiliki banyak tantangan dan keterbatasan. Misalnya, jalur mTOR terkadang dapat memicu respons imun antitumor. Dalam kasus ini, penghambatannya mungkin terkait dengan penekanan sistem kekebalan tubuh, dan masalah ini sepenuhnya bergantung pada jenis, sinyal, dan stadium tumor. Misalnya, pada melanoma, jalur PI3K/Akt, MyD88, dan IKK dapat terlibat dalam aktivasi mTORC1 yang dimediasi IL-36 -, mendorong aktivasi sel T CD8+ dan menginduksi respons imun antitumor in vitro dan in vivo [180]. Berdasarkan penelitian yang ada, nampaknya menggabungkan inhibitor ganda dengan agen kemoterapi lain (paclitaxel dan cisplatin) atau terapi bertarget lainnya, seperti trastuzumab atau penghambat pos pemeriksaan anti-imun (anti-PD-1 dan anti-CTLA{{ 12}}), dapat meningkatkan efektivitas pengobatan [105,181,182]. Namun, toksisitas umum, terutama toksisitas gastrointestinal, dan penyesuaian dosis obat, juga merupakan faktor penting yang harus dipertimbangkan dalam merancang protokol farmakologis menggunakan monoterapi dengan penghambat jalur metabolik ganda atau terapi kombinasi.
Referensi
1. Wilayah, LK; DeBerardinis, RJ Jalur metabolisme meningkatkan kelangsungan hidup dan pertumbuhan sel kanker. Nat. Biol Sel. 2015, 17, 351–359. [Referensi Silang]
2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Pemrograman ulang metabolisme kanker dan respon imun. mol. Kanker 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]
3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Efisiensi katabolik glikolisis aerobik: Efek Warburg ditinjau kembali. Sistem BMC. biologi. 2010, 4, 58. [Referensi Silang] [PubMed]
4. Lapa, B.; Goncalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Sensitivitas leukemia myeloid akut terhadap inhibitor metabolik: Glikolisis terbukti menjadi target terapi yang lebih baik. medis. Onkol. 2020, 37, 72. [Referensi Silang]
5. Callao, V.; Montoya, E. Faktor mirip toksohormon dari mikroorganisme dengan gangguan pernapasan. Sains 1961, 134, 2041–2042. [Referensi Silang]
6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hee, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Transporter monokarboksilat pada kanker. mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [Referensi Silang]
7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprow, M.; Fory, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Misel responsif terhadap pH biodegradable yang diisi dengan glikokonjugat hidroksikuinolin 8-untuk penargetan tumor berbasis efek Warburg. euro. J.Pharm. Biofarmasi. 2020, 154, 317–329. [Ref Silang] [PubMed]
8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Matahari, Y.; Hua, R. Ekspresi ERO1L yang bergantung pada stres Retikulum Endoplasma meningkatkan glikolisis aerobik pada Kanker Pankreas. Theranostik 2020, 10, 8400. [CrossRef]
9. Huang, B.; Lagu, B.-l.; Xu, C. Metabolisme kolesterol pada kanker: Mekanisme dan peluang terapeutik. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [Referensi Silang]
10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Modulasi metabolik melalui jalur mTOR dan anti-angiogenesis merombak lingkungan mikro tumor menggunakan kode penargetan PD-L1-. Biomaterial 2020, 255, 120187. [CrossRef]
11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Heterogenitas intratumor yang didorong oleh hipoksia dan penghindaran kekebalan. Lett Kanker. 2020, 492, 1–10. [Ref Silang] [PubMed]
12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Syah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-karboksilat yang dilepaskan oleh sel kanker prostat menghambat proliferasi dan fungsi sel T dengan menargetkan SHP1/sitokrom c oksidoreduktase/ROS Axis. J. Imun lainnya. Kanker 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]
13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Persaingan metabolik dalam lingkungan mikro tumor merupakan pendorong perkembangan kanker. Sel 2015, 162, 1229–1241. [Ref Silang] [PubMed]
14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansurnia, MA; Yousefi, B. Pengaruh kitosan dan oligo kitosan pada jalur fosfatidylinositol 3-kinase-AKT dalam terapi kanker. Int. J.Biol. makromol. 2020, 164, 456–467. [Referensi Silang]
15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Dampak penyakit penyerta dan peradangan pada perilaku sakit pada individu dengan luka kronis. Adv. Perawatan Luka 2021, 10, 357–369. [Referensi Silang]
16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR mengatur diferensiasi sel T CD8 memori. Alam 2009, 460, 108–112. [Referensi Silang]
17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, DI; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Kalina, D.; Cho, WC Kemajuan terkini dan keterbatasan inhibitor mTOR dalam pengobatan kanker. Sel Kanker Int. 2022, 22, 284. [Referensi Silang]
18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Penggunaan terapeutik inhibitor mTOR pada penyakit ginjal: Kemajuan, kelemahan, dan tantangan. Obat Oksidatif. Sel. Panjang umur. 2018, 2018, 3693625. [Referensi Silang]
19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Kastil Ulang, GW; Denny, WA Karakterisasi praklinis PWT33597, penghambat ganda PI3-kinase alpha dan mTOR. Res Kanker. 2011, 71, 4485. [Referensi Silang]
20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Duel untuk penghambatan ganda: Sarana untuk meningkatkan efektivitas penghambat PI3K/Akt/mTOR di AML. Pendeta Darah 2018, 32, 235–248. [Referensi Silang]
21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktivasi jalur PI3K/Akt/mTOR dan inhibitor ganda PI3K dan mTOR pada kanker endometrium. Saat ini. medis. kimia. 2014, 21, 3070–3080. [Referensi Silang]
22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Dosa, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Penghambatan ganda PI3K dan mTOR menghambat loop proliferasi autokrin dan parakrin pada limfoma yang kecanduan PI3K/Akt/mTOR. Darah J.Am. sosial. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [Referensi Silang]
23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Inhibitor ganda PI3K/mTOR atau inhibitor selektif mTOR: Ke arah mana kita harus pergi? Saat ini. medis. kimia. 2011, 18, 5528–5544. [Referensi Silang]
24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Metabolisme energi dalam sel tumor. FEBS J.2007, 274, 1393–1418. [Ref Silang] [PubMed]
25. Mazurek, S. Pyruvate kinase tipe M2: Pengatur utama sistem anggaran metabolisme dalam sel tumor. Int. J. Biokimia. Biol Sel. 2011, 43, 969–980. [Referensi Silang]
26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulasi jalur pentosa fosfat pada kanker. Sel Protein 2014, 5, 592–602. [Ref Silang] [PubMed]
27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serine dan metabolisme glisin pada kanker. Tren Biokimia. Sains. 2014, 39, 191–198. [Ref Silang] [PubMed]
28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Dari Krebs ke klinik: Metabolisme glutamin hingga terapi kanker. Nat. Pendeta Kanker 2016, 16, 619–634. [Ref Silang] [PubMed]
29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Menargetkan metabolisme lipid sel kanker: Strategi terapi yang menjanjikan untuk kanker. Lett Kanker. 2017, 401, 39–45. [Ref Silang] [PubMed]
30. Chen, Y.; Li, P. Metabolisme asam lemak dan perkembangan kanker. Sains. Banteng. 2016, 61, 1473–1479. [Referensi Silang]
31. Matahari, L.; Lagu, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; Dia, aktivasi jalur biosintesis serin yang dimediasi X.cMyc sangat penting untuk perkembangan kanker dalam kondisi kekurangan nutrisi. Resolusi Sel. 2015, 25, 429–444. [Ref Silang] [PubMed]
32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Nasib metabolisme asetat pada kanker. Nat. Pendeta Kanker 2016, 16, 708–717. [Referensi Silang]
33. Schug, ZT; mematuk, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA synthetase 2 meningkatkan pemanfaatan asetat dan mempertahankan pertumbuhan sel kanker di bawah tekanan metabolik. Sel Kanker 2015, 27, 57–71. [Ref Silang] [PubMed]
34. Mashimo, T.; Pihumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Asetat adalah substrat bioenergi untuk glioblastoma manusia dan metastasis otak. Sel 2014, 159, 1603–1614. [Ref Silang] [PubMed]
35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Pemahaman komprehensif tentang kelangsungan hidup yang tidak bergantung pada penjangkaran dan implikasinya dalam metastasis kanker. Kematian Sel Dis. 2021, 12, 629. [Referensi Silang] [PubMed]
36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Pemrograman ulang metabolik menopang kelangsungan hidup sel kanker setelah pelepasan matriks ekstraseluler. Biol Redoks. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]
37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolisme sel stroma dan imun dalam kesehatan dan penyakit. Alam 2014, 511, 167–176. [Ref Silang] [PubMed]
38. Ini, PM; Amiel, E. Peran oksida nitrat dalam regulasi metabolisme fungsi kekebalan sel dendritik. Lett Kanker. 2018, 412, 236–242. [Referensi Silang]
39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Perekrutan sel dendritik CD103+ melalui pemberian kemokin yang ditargetkan pada tumor meningkatkan kemanjuran imunoterapi penghambat pos pemeriksaan. Sains. Adv. 2019, 5, eaay1357. [Referensi Silang]
40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Taman, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyran yang diisolasi dari Pyropia yezoensis menghambat aktivasi sel dendritik yang diinduksi lipopolisakarida pada tikus. Karbohidrat. Polim. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]
41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, MATA; Lee, JM Pemahaman saat ini tentang metabolisme neutrofil. Jaringan Kekebalan Tubuh. 2020, 20, e46. [Ref Silang] [PubMed]
42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Mendorong kekebalan: Wawasan tentang metabolisme dan fungsi limfosit. Sains 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]
43. Pearce, E.; Pearce, E. Jalur metabolisme dalam aktivasi dan ketenangan sel imun. Imunitas 2013, 38, 633–643. [Referensi Silang]
44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Kemuliaan, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Peningkatan metabolisme lipid mengganggu fungsi sel NK dan memediasi adaptasi terhadap lingkungan limfoma. Darah 2020, 136, 3004–3017. [Ref Silang] [PubMed]
45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. melintasi garis: Antara efek menguntungkan dan berbahaya dari spesies oksigen reaktif pada keganasan sel B. Depan. imunol. 2020, 11, 1538. [Referensi Silang]
46. Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glikolisis yang digerakkan oleh c-Myc mempolarisasi sel B pengatur fungsional yang memicu respons inflamasi patogen. Transduksi Sinyal. Target. Ada. 2022, 7, 105. [Referensi Silang]
47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Syah, AS; Dhar, S. Modulasi metabolik lingkungan mikro tumor menyebabkan penghambatan beberapa pos pemeriksaan dan infiltrasi sel kekebalan. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [Referensi Silang]
48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Kristen, N.; Crowe, SM Metabolisme glukosa mengatur aktivasi, diferensiasi, dan fungsi sel T. Depan. imunol. 2015, 6, 1. [Referensi Silang]
49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Nilai diagnostik 18F-FDG-PET untuk memprediksi status kekebalan tumor yang ditentukan oleh limfosit yang menginfiltrasi tumor PD-L1 dan CD8+ tumor pada karsinoma sel skuamosa mulut. Sdr. J.Kanker 2020, 122, 1686–1694. [Referensi Silang]
50.Qiu, J.; Vila, M.; Sanin, DE; Uang, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Asetat meningkatkan fungsi efektor sel T selama pembatasan glukosa. Rep Sel 2019, 27, 2063–2074.e5. [Referensi Silang]
51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Kompetisi nutrisi: Sumbu baru imunosupresi tumor. Sel 2015, 162, 1206–1208. [Ref Silang] [PubMed]
52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Konsekuensi kekebalan laktat dalam lingkungan mikro tumor. Dalam Lingkungan Mikro Tumor; Springer: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2020; hal.113–124.
53. Kareva, I. Metabolisme dan mikrobiota usus dalam imunoediting kanker, rasio CD8/Treg, homeostasis sel imun, dan terapi kanker (imuno): Tinjauan singkat. Sel Induk 2019, 37, 1273–1280. [Ref Silang] [PubMed]
54. Donahue, TR; Tran, LM; Bukit, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Profil Molekuler Berbasis Kelangsungan Hidup Integratif Kanker Pankreas Manusia Profil Integratif Kanker Pankreas Manusia. Klinik. Res Kanker. 2012, 18, 1352–1363. [Ref Silang] [PubMed]
55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Putih, S.; Timm, J.; Waterfield, MD Fungsi seluler fosfoinositida 3-kinase: Implikasi terhadap perkembangan, kekebalan, homeostasis, dan kanker. Ann. Pendeta Sel Dev. biologi. 2001, 17, 615–675. [Referensi Silang]
56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Memanfaatkan jalur PI3K/AKT untuk penemuan obat kanker. Nat. Penemuan Narkoba Pendeta. 2005, 4, 988–1004. [Referensi Silang]
57. Guo, H.; Jerman, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Jalur PI3K/AKT dan karsinoma sel ginjal. J.Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [Referensi Silang]
58. Manning, BD; Cantley, sinyal LC AKT/PKB: Menavigasi ke hilir. Sel 2007, 129, 1261–1274. [Referensi Silang]
59. Yang, J.; Nie, J.; Bu, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Menargetkan PI3K pada kanker: Mekanisme dan kemajuan dalam uji klinis. mol. Kanker 2019, 18, 26. [CrossRef]
60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR complex 2 adalah integrator metabolisme kanker dan epigenetika. Lett Kanker. 2020, 478, 1–7. [Referensi Silang]
61. Huang, K.; Fingar, DC Meningkatnya pengetahuan tentang jaringan sinyal mTOR. Semin. Pengembang Sel. biologi. 2014, 36, 79–90. [Referensi Silang]
62.Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, aku.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Jalur mTORC1/S6K1 mengatur metabolisme glutamin melalui kontrol terjemahan c-Myc yang bergantung pada eIF4B. Saat ini. biologi. 2014, 24, 2274–2280. [Ref Silang] [PubMed]
63.Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Jalur mTORC1 merangsang metabolisme glutamin dan proliferasi sel dengan menekan SIRT4. Sel 2013, 153, 840–854. [Ref Silang] [PubMed] 6
4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Memahami efek Warburg: Persyaratan metabolisme proliferasi sel. Sains 2009, 324, 1029–1033. [Referensi Silang]
65.Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Injeksi Astragalus membranaceus menekan produksi interleukin-6 dengan mengaktifkan autophagy melalui jalur AMPK-mTOR dalam makrofag yang terstimulasi lipopolisakarida. Obat Oksidatif. Sel. Panjang umur. 2020, 2020, 1364147.
66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Yordania, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Beragam Mutasi MTOR Terkait Kanker Bersifat Hiperaktivasi dan Dapat Memprediksi Sensitivitas Rapamycin Mutasi MTOR Hiperaktivasi Terkait Kanker. Penemuan Kanker. 2014, 4, 554–563. [Referensi Silang]
67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vincentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M.OA06. 06 Perubahan obat yang melibatkan jalur karsinogenesis penting mendorong prognosis karsinoma paru sel skuamosa (SCLC). J.Torak. Onkol. 2017, 12, S266–S267. [Referensi Silang]
68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Muda, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 Mendorong Perkembangan dan Resistensi Terapeutik HER2-Kanker Payudara yang DiperkuatHER2-Tumorigenesis yang Dimediasi Membutuhkan mTORC2. Res Kanker. 2016, 76, 4752–4764. [Referensi Silang]
69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. regulasi respon imun yang dimediasi mTOR pada lingkungan mikro kanker dan tumor. Depan. imunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7
0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN dan jalur PI3-kinase pada kanker. Ann. Pendeta Pathol. Mekanisme. Dis. 2009, 4, 127–150. [Referensi Silang]
71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Pemrograman ulang metabolik dengan jalur PI3K-Akt-mTOR pada kanker. Dalam Metabolisme pada Kanker; Springer: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2016; hlm.39–72.
72. Pengganggu, CL; Loberg, RD; Penggemar, M.-H.; Zhu, Q.; Taman, JL; Sangat, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Jalur GSK-3/TSC2/mTOR mengatur pengambilan glukosa dan ekspresi transporter glukosa GLUT1. Saya. J.Fisiol. Fisiol Sel. 2008, 295, Bab 836–C843. [Referensi Silang]
73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF, dan c-Myc: Saingan saudara kandung dalam mengendalikan metabolisme dan proliferasi sel kanker. Sel Kanker 2007, 12, 108–113. [Referensi Silang]
74. Mossmann, D.; Taman, S.; Hall, MN pensinyalan mTOR dan metabolisme sel merupakan faktor penentu dalam kanker. Nat. Pendeta Kanker 2018, 18, 744–757. [Referensi Silang]
75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Ya, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt menstimulasi SREBP1c hati dan lipogenesis melalui jalur paralel mTORC1-yang bergantung dan independen. Metab Sel. 2011, 14, 21–32. [Referensi Silang]
76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Ruegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 mengaktifkan glikolisis dan lipogenesis melalui Akt, glukokinase, dan SREBP1c. Metab Sel. 2012, 15, 725–738. [Referensi Silang]
77. Laplante, M.; Sabatini, sekilas sinyal DM mTOR. J. Ilmu Sel. 2009, 122, 3589–3594. [Referensi Silang]
78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Yakub, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; dkk. Sinyal mTORC2 Mendorong Perkembangan dan Perkembangan Kanker Pankreas. Res Kanker. 2016, 76, 6911–6923. [Referensi Silang] 7
9.Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Peningkatan ekspresi Rictor dikaitkan dengan perkembangan tumor dan prognosis buruk pada pasien dengan kanker lambung. Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 2015, 464, 534–540. [Referensi Silang]
80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; dkk. Rictor Komponen Kompleks mTOR Berinteraksi dengan PKCζ dan Mengatur Metastasis Sel Kanker. Res Kanker. 2010, 70, 9360–9370. [Referensi Silang]
81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Penargetan mTORC2 mencegah migrasi sel dan mendorong apoptosis pada kanker payudara. Kanker Payudara Res. Merawat. 2012, 134, 1057–1066. [Referensi Silang]
82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, MATA; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; dkk. Penghambatan Target Mamalia Target Sinyal Rapamycin Menghambat Tumorigenesis Kanker Kolorektal. Klinik. Res Kanker. 2009, 15, 7207–7216. [Referensi Silang]
83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Dia, X.; Chen, X.; Li, D. Identifikasi Peran Jalur Sinyal PI3K/AKT/mTOR pada Sel Imun Bawaan. PLoS SATU 2014, 9, e94496. [Ref Silang] [PubMed]
84.Kim, EH; Suresh, M. Peran pensinyalan PI3K/Akt dalam diferensiasi sel T CD8 memori. Depan. imunol. 2013, 4, 20. [Referensi Silang] [PubMed]
85. Chi, H. Regulasi dan fungsi sinyal mTOR dalam keputusan nasib sel T. Nat. Pendeta Imunol. 2012, 12, 325–338. [Ref Silang] [PubMed]
86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, E.; Meyers, DJ; Horton, BAPAK; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinase mTOR mengatur diferensiasi sel T pembantu melalui aktivasi pensinyalan selektif oleh mTORC1 dan mTORC2. Nat. imunol. 2011, 12, 295–303. [Referensi Silang]
87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR di Ujung Transmisi dan Penerimaan dalam Imunitas Tumor. Depan. imunol. 2018, 9, 578. [Referensi Silang]
88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Pintar, D.; Gros, A.; Ya ampun, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; dkk. Penghambatan Akt Meningkatkan Perluasan Limfosit Spesifik Tumor yang Ampuh dengan Karakteristik Sel Memori. Res Kanker. 2015, 75, 296–305. [Referensi Silang]
89. Zheng, W.; O'Dengar, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Darah muda, B.; Geiger, TL PI3K orkestrasi persistensi in vivo sel T yang dimodifikasi reseptor antigen chimeric. Leukemia 2018, 32, 1157–1167. [Referensi Silang]
90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, IKLAN; Patel, Humas; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; dkk. Pemberian Sinyal Berbeda dari Koreseptor Mengatur Jalur Metabolisme Tertentu dan Mempengaruhi Perkembangan Memori dalam Sel CAR T. Imunitas 2016, 44, 380–390. [Referensi Silang]
91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. Sinyal MAPK dan AMPK: Interaksi dan implikasi dalam terapi kanker yang ditargetkan. J.Hematol. Onkol. 2020, 13, 113. [Referensi Silang]
92. Hawley, SA; Pan, DA; Mustard, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, SAYA; Frenguelli, BG; Hardie, DG Protein kinase kinase yang bergantung pada kalmodulin- adalah kinase hulu alternatif untuk protein kinase yang diaktifkan AMP. Metab Sel. 2005, 2, 9–19. [Referensi Silang]
93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witter, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Penekan tumor LKB1 kinase secara langsung mengaktifkan kinase teraktivasi AMP dan mengatur apoptosis sebagai respons terhadap tekanan energi. Proses. Natal. Akademik. Sains. AS 2004, 101, 3329–3335. [Ref Silang] [PubMed]
94. Hutan, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Penggorengan, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 Adalah Kinase Hulu dalam Kaskade Protein Kinase yang Diaktifkan AMP. Saat ini. biologi. 2003, 13, 2004–2008. [Ref Silang] [PubMed]
95.Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; Sebuah, DE; Lee, S.; Ya, MG; Lee, Penghapusan Cereblon KJ Memperbaiki Sitokin Proinflamasi yang diinduksi Lipopolisakarida melalui 5'-Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase/Heme Oxygenase-1 Aktivasi dalam Sel ARPE-19. Jaringan Kekebalan Tubuh. 2020, 20, e26. [Referensi Silang]
96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Aktivasi AMPK menghambat fungsi sel penekan turunan myeloid (MDSC): Dampak pada kanker dan penuaan. J.Mol. medis. 2019, 97, 1049–1064. [Ref Silang] [PubMed]
7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; dkk. Metformin Dosis Rendah Memprogram Ulang Lingkungan Mikro Kekebalan Tumor pada Kanker Esofagus Manusia: Hasil Uji Klinis Fase II. Klinik. Res Kanker. 2020, 26, 4921–4932. [Referensi Silang]
98. Zhu, YP; Coklat, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monophosphate–Activated Protein Kinase Mengatur IL-10– Jalur Sinyal Anti-Peradangan yang Dimediasi dalam Makrofag. J. Imunol. 2015, 194, 584–594. [Referensi Silang]
99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 dan CD73 dalam imunitas dan peradangan. Tren Mol. medis. 2013, 19, 355–367. [Referensi Silang]
100. Sisi Putih, T.; Jackson, E. Produksi Adenosin dan Prostaglandin E2 oleh Sel T Regulator yang Dapat Diinduksi Manusia dalam Kesehatan dan Penyakit. Depan. imunol. 2013, 4, 212. [Referensi Silang]