Homeostasis Metabolik Asam Amino Dan Penyakit Ginjal Diabetik-25% Echinacoside
Sep 18, 2023
7. Asam Amino Rantai Cabang
Asam amino rantai cabang (BCAA) leusin, isoleusin, dan valin merupakan AA esensial yang hanya dapat disintesis oleh bakteri, tumbuhan, dan jamur, dan juga dapat diperoleh dari makanan dada ayam, daging sapi, tuna, kacang-kacangan, dan ceri. Berbeda dengan sebagian besar AA, BCAA diubah menjadi asam keto rantai cabang (BCKA) di otot rangka dan kemudian dilepaskan ke sirkulasi sistemik [72]. BCAA terkenal karena peran pentingnya dalam meningkatkan sintesis protein otot dan modulasi metabolisme energi selama latihan, yang keduanya dimediasi melalui aktivasi jalur sinyal mTOR [73]. BCAA tambahan bertindak sebagai sinyal nutrisi utama atau pengatur metabolisme untuk homeostasis glukosa, respon imun, dan perkembangan usus. Yang juga perlu diperhatikan adalah suplementasi BCAA sangat diperlukandiabetes tipe 2pasien dengan inisialdisfungsi ginjal[74]. BCAA telah dilaporkan melawanstres oksidatifdalamginjal penderita diabetestikus danmeringankan cedera ginjal diabetik, sepertihipertrofi glomerulus, yang sebagian besar dimediasi melalui jalur JNK/TGF- 1/MMP-9 [75] (Gambar 6).
Terlepas dari manfaat BCAA dalam kesehatan metabolik, penelitian juga mengakui bahwa gangguan homeostasis BCAA berkontribusi terhadap kondisi patologis diabetes pada model hewan yang mengalami obesitas dan diabetes [76]. Secara klinis, kadar BCAA plasma tinggi yang kuat ditemukan pada pasien diabetes [77]. Dalam keadaan glukosa tinggi, kemampuan pemecahan protein otot lebih kuat dibandingkan oksidasi BCAA; dikombinasikan dengan hipoksia serius karena peradangan dan tekanan ER, hal ini menghasilkan katabolisme penekanan BCAA [73]. Sementara itu, disbiosis mikroba usus penderita diabetes yang disebabkan oleh resistensi insulin juga menghambat degradasi metabolisme BCAA [78,79]. Perubahan katabolisme BCAA sebagian besar disebabkan oleh perubahan aktivitas enzimatik dari dua enzim pertama: aminotransferase rantai cabang (BCAT) dan asam keto dehidrogenase rantai cabang (BCKD). Pada tikus DIO, kadar BCAA/BCKA yang tinggi menekan aktivasi Akt2 dan mendorong degradasi Akt2 yang bergantung pada ubiquitin-proteasome melalui jalur mTORC2, bergantung pada E3 ligase Mul1, yang akhirnya menyebabkan gangguan metabolisme glukosa dan lipid hati yang serius serta resistensi insulin yang parah pada tikus. hati [80]. Ketika diabetes berkembang dan terjadi DKD, kadar BCAA plasma mulai menurun. Ketika hiperinsulinemia jangka panjang membuat insulin menginduksi peningkatan regulasi kompleks BCKD dan defosforilasi BCKD, BCAA menurun, menyebabkan perkembangan DKD pada model tikus nefrektomi 5/6 [81] (Gambar 6). Secara keseluruhan, menargetkan metabolisme BCAA dapat membantu mencegah tidak hanya perkembangan gangguan metabolisme glukosa dan lipid yang parah namun juga disfungsi ginjal progresif, terutama pada pasien diabetes.
Gambar 6. Peran BCAA dan degradasi metabolismenya terhadap kesehatan dan penyakit. Reaksi transaminasi reversibel katabolisme BCAA sebagian besar terjadi pada otot rangka. Setelah BCKA dilepaskan kembali ke sirkulasi, sebagian besar didekarboksilasi secara oksidatif di hati. Di negara-negara kesehatan, suplementasi BCAA menjaga sintesis protein, metabolisme energi, homeostasis glukosa, respon imun, perkembangan usus, dan perlindungan ginjal. Pada keadaan diabetes, kadar BCAA yang berlebihan, dikombinasikan dengan disbiosis mikroba usus, akan menyebabkan hiperglikemia dan hiperinsulinemia. Sebaliknya, kadar BCAA yang rendah akan menyebabkan penurunan fungsi ginjal. Singkatan: BCKDC, kompleks BCKDC; JNK, c-Jun N-terminal kinase; MMP-9, matriks metaloproteinase-9.
8. Pembahasan dan Prospek Masa Depan yang Diharapkan
Seperti diketahui nutrisi penting, AA terlibat dalam pemeliharaan dan pengaturan homeostasis metabolik. Dalam keadaan normal, asupan AA dalam jumlah yang tepat memainkan peran bermanfaat dalam mempertahankan fungsi tubuh, seperti sintesis protein dan hormon polipeptida, keseimbangan energi, pengaturan glukosa, dan metabolisme lipid. Ulasan ini merangkum manfaat dari beberapa AA. Pada manusia, histidin dapat berperanantiinflamasi, antioksidan, Danperan pelindung ginjal; triptofan dapat mengatur metabolisme glukosa; glutamin dapat mempertahankan kadar glikogen darah; dan BCAA dapat melawan stres oksidatif dan mengurangi kerusakan ginjal pada diabetes. Selain itu, triptofan menunjukkan efek perlindungan terhadap cedera penghalang usus secara in vitro, metionin berguna untuk melawan stres oksidatif secara in vitro dan memulihkan displasia ginjal janin yang disebabkan oleh malnutrisi pada tikus hamil, dan glutamin dilaporkan menghambat stres oksidanitrosatif dan melindungi fungsi ginjal pada tikus hamil. Tikus yang diinduksi STZ (Gambar 7)
Gambar 7. Mekanisme aksi perubahan homeostasis metabolik AAperkembangan DKD, AAs metabolitnya (yaitu, IMP, IS, PS, dan Hcy) diaktifkanstres oksidatif ginjal, stres ER, fibrosis inflamasi, dan jalur pensinyalan relatif apoptosis, yang dapat meningkatkan kerusakan ginjal progresifkondisi diabetes. Singkatan: IGR, gangguan regulasi glukosa; IGT, gangguan toleransi glukosa; IR, resistensi insulin.
Namun, fungsi AA juga bergantung pada homeostasis metabolik. Faktor-faktor seperti asupan yang tidak tepat, resistensi insulin, dan ketidakseimbangan bakteri usus akan merusak keseimbangan metabolisme awal AA, sehingga kehilangan efek menguntungkannya dan bahkan menyebabkan kerusakan pada tubuh karena menjadi faktor patogen perkembangan DKD yang mendasari tahap studi eksperimental dasar. Misalnya, akibat disbiosis mikroba usus akibat diabetes, akumulasi abnormal produk antara IMP, yang berasal dari histidin, tidak hanya merusak penghalang usus dan menyebabkan peradangan tetapi juga menyebabkan resistensi insulin, merusak toleransi glukosa, dan bahkan mungkin menjadi faktor utama yang menyebabkan DKD. .
IS yang diproduksi secara mikroba yang berasal dari triptofan berikatan dengan AHR sebagai ligan spesifik dan merangsang jalur pensinyalan NF-κB p65/TGF- 1 untuk menginduksi peradangan dan fibrosis ginjal. Gangguan metabolisme metionin tidak hanya menyebabkan gangguan metilasi DNA tetapi juga menyebabkan peningkatan abnormal zat antara metabolik Cys dan Hcy, menyebabkan resistensi insulin, menginduksi apoptosis sel tubulus ginjal dan podosit, serta memperburuk kerusakan fungsi ginjal. Asupan glutamin yang berlebihan akan menyebabkan peradangan ginjal dan fibrosis melalui aktivasi GFPT. Karena gangguan usus, tirosin diubah secara tidak normal menjadi PS melalui metabolisme hati, yang dapat menyebabkan penebalan membran basal glomerulus, kerusakan podosit, peradangan pembuluh darah, dan fibrosis, yang menyebabkan proteinuria. Katabolisme BCAA yang terganggu menghambat jalur pensinyalan insulin dan menyebabkan gangguan metabolisme glukosa dan lipid (Gambar 7). Hal ini dapat direvisi baik untuk efek positif atau merugikan dari homeostasis metabolik AA pada kejadian dan perkembangan DKD. Ketidakseimbangan metabolisme AA sering mengakibatkan peningkatan metabolit berbahaya dalam sirkulasi, yang menyebabkan perubahan jalur sinyal seluler dan kemudian secara langsung atau tidak langsung menginduksi perkembangan DKD. Meskipun penelitian harus fokus pada klarifikasi target, pertimbangan hubungan homeostasis metabolik AA yang berbeda pada spektrum untuk menjelaskan patogenesis DKD lebih kondusif untuk pemulihan metabolisme AA dan memberikan strategi nutrisi yang lebih efektif untuk pengobatan klinis DKD.
Dalam interaksi antara homeostasis metabolik AA dan DKD, terlihat bahwa produksi banyak metabolit berbahaya sangat dipengaruhi oleh gangguan sawar usus dan gangguan mikrobiota usus [82,83]. Pada kondisi diabetes, kelimpahan bakteri usus berkurang secara signifikan, struktur bakteri usus berubah, dan proporsi filum Bacteroides/Firmicutes berubah [84]. Pada saat yang sama, serangkaian analisis omics terhadap metabolit mikroba usus juga menunjukkan bahwa banyak racun uremik diproduksi dalam kondisi ini. Akibat rusaknya mikrobiota usus, respon imun meningkat, sehingga fungsi penghalang saluran usus berangsur-angsur rusak, mengakibatkan kebocoran racun dari saluran usus ke dalam sirkulasi darah secara terus menerus. Kelompok nitrogen AA pada akhirnya dimetabolisme dan dibersihkan oleh ginjal, yang berarti bahwa jika penghalang usus dan mikrobiota usus tidak pulih secara efektif pada tahap diabetes, beban ginjal pada akhirnya akan meningkat, menyebabkan disfungsi ginjal progresif. Akibatnya, makalah ini meninjau efek racun yang diproduksi secara mikroba, yang berasal dari AA, terhadap perkembangan DKD, dan juga menunjukkan jalur sinyal seluler potensial yang dimediasinya untuk menyebabkan cedera ginjal. Secara kolektif, penting bagi pasien diabetes untuk memperhatikan perlindungan penghalang usus mereka dan memodulasi mikrobiota usus mereka untuk membantu mengurangi kebocoran metabolit berbahaya di usus pada tahap awal dan mencegah komplikasi diabetes dan DKD dengan lebih baik dari sudut pandang nutrisi.
Defisiensi biomarker diagnostik yang ada, seperti kreatinin darah umum, nitrogen urea, serum cystatin C, dll., menjadi semakin menonjol. Secara klinis, kadar kreatinin darah ditemukan sangat rentan terhadap faktor internal dan eksternal seperti asupan protein dan perbedaan obat dan metabolisme pasien [85]. Nitrogen urea darah sangat rentan terhadap nefritis [86]. Kelangkaan yang terjadi saat ini berdampak pada keakuratan diagnosis dan kurangnya bukti status gizi. Berdasarkan hubungan antara homeostasis AA dan perkembangan DKD, beberapa biomarker potensial, seperti IMP, IS, Hcy, dan PS, yang disebutkan di atas, tampaknya digunakan untuk diagnosis klinis DKD. Ketidakseimbangan konsentrasi plasma atau proporsi AA dalam tubuh juga dapat digunakan untuk prediksi dan diagnosis penyakit. Misalnya, valin, Cys, N-asetil aspartat, isoleusin, asparagin, betaine, dan L-metionin mungkin merupakan faktor utama perkembangan pasien diabetes tipe 2 menjadi DKD, sedangkan penurunan kadar histidin dan valin plasma dapat digunakan untuk membedakan pasien DKD. dari pasien diabetes tipe 2 dan kontrol sehat [8,87]. Secara khusus, telah diklarifikasi bahwa BCAA dan metabolit terkait diakui sebagai biomarker potensial dari obesitas, resistensi insulin, diabetes tipe 2, dan penyakit kardiovaskular pada kelompok manusia [88,89]. Selain itu, juga telah dikonfirmasi bahwa modulasi katabolisme BCAA membantu dalam perbaikan perkembangan diabetes [90], yang selanjutnya ditunjukkan oleh penghambatan natrium/glukosa kotransporter 2 [91,92]. Perubahan homeostatis metabolik AA pada perkembangan diabetes diharapkan dapat diterapkan dalam prediksi dan diagnosis DKD. Faktanya, analisis integratif biomarker metabolit, termasuk valin, leusin, isoleusin, prolin, tirosin, lisin, glutamat, glisin, alanin, asam palmitat, 2-asam aminoadipik serin, dan sitrulin, telah dilakukan untuk diagnosis klinis dan pengobatan pradiabetes dan diabetes tipe 2 [93,94]. Saat ini, memanfaatkan pembelajaran mesin untuk menganalisis data besar dari genomik, epigenetika, transkriptomik, proteomik, dan metabolomik dalam aplikasi klinis dunia nyata memberikan peluang besar untuk mengembangkan banyak biomarker dan menghindari fluktuasi informasi dari biomarker tunggal atau terisolasi pada efisiensi evaluasi secara keseluruhan. Untuk prediksi klinis dan diagnosis perkembangan DKD, mungkin lebih cocok untuk melakukan evaluasi komprehensif berdasarkan spektrum homeostasis AA dan kondisi metabolisme secara keseluruhan.
Secara keseluruhan, untuk pasien denganCKD yang tidak bergantung pada dialisis, selain asupan protein makanan yang disarankan sebesar 0,8 g/kg berat badan/hari yang direkomendasikan oleh para ahli [95], peran homeostasis metabolik AA harus dipertimbangkan secara komprehensif. Misalnya, pasien DKD sebaiknya mengonsumsi suplemen histidin dan BCAA serta membatasi asupan triptofan, metionin, glutamin, dan tirosin. Pada saat yang sama, kita juga perlu memperhatikan proporsi AA, dan terus mengoptimalkan pola makan protein.
Kontribusi Penulis: LL dan QC berkontribusi dalam penyusunan artikel ini. QC dan TW berkontribusi pada diskusi ini. LL, JX, ZZ, DR, YW, DW, YZ, SZ, QC dan TW semuanya telah merevisi naskah ini secara kritis untuk konten intelektual penting dan menyetujui versi final untuk diterbitkan. LL, QC dan TW bertanggung jawab atas integritas pekerjaan ini secara keseluruhan. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan: Pekerjaan ini didanai oleh National Natural Science Foundation of China (No. 81873100) dan Proyek Penelitian Ilmiah Komite Pendidikan Tianjin (No. 2021KJ133).
Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan: Tidak berlaku.
Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan: Tidak berlaku.
Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Kelompok Kerja Diabetes Penyakit Ginjal: Meningkatkan Hasil Global (KDIGO). Pedoman Praktik Klinis KDIGO 2022 untuk Penatalaksanaan Diabetes pada Penyakit Ginjal Kronis.Ginjal Int.2022, 102, S1–S127. [Referensi Silang]
2. Asosiasi Diabetes Amerika. Pendahuluan: Standar perawatan medis pada diabetes-2022.Perawatan Diabetes2022, 45, S1–S2. [Referensi Silang] [PubMed]
3. Tu, X.; Luo, N.; Lv, Y.; Wang, B.; Li, Y. Model evaluasi prognostik pasien nefropati diabetik.Ann. Palliat. medis.2021, 10, 6867–6872. [Referensi Silang] [PubMed]
4. Vartak, T.; Anak baptisnya, C.; Brennan, E. Potensi terapi mediator pro-penyelesaian pada penyakit ginjal diabetik.Adv. Pengiriman Obat. Putaran.2021, 178, 113965. [Referensi Silang] [PubMed]
5. Cortinovis, M.; Perico, N.; Ruggenenti, P.; Remuzzi, A.; Remuzzi, G. Hiperfiltrasi glomerulus.Nat. Pendeta Nephrol.2022, 18, 435–451. [Referensi Silang] [PubMed]
6. Md Dom, Z.; Satake, E.; Skupien, J.; Krolewski, B.; O'Neil, K.; Willensi, J.; Dillon, S.; Wilson, J.; Kobayashi, H.; Ihara, K.; dkk. Protein yang bersirkulasi melindungi terhadap penurunan ginjal dan perkembangan penyakit ginjal stadium akhir pada pasien diabetes.Sains. Terjemahan. medis.2021, 13, eabd2699. [Referensi Silang]
7. Soultoukis, G.; Partridge, L. Protein makanan, metabolisme, dan penuaan.Ann. Pendeta Biokimia.2016, 85, 5–34. [Referensi Silang] 8. Zhu, H.; Bai, M.; Xie, X.; Wang, J.; Weng, C.; Dai, H.; Chen, J.; Han, F.; Lin, W. Gangguan metabolisme asam amino dan korelasinya dengan perkembangan penyakit ginjal diabetik pada diabetes melitus tipe 2.Nutrisi2022, 14, 3345. [Referensi Silang]
9. Hu, X.; Guo, F. Penginderaan asam amino dalam homeostasis metabolisme dan kesehatan.Endokr. Putaran.2021, 42, 56–76. [Referensi Silang]
10. Yuskaitis, C.; Modasia, J.; Schrötter, S.; Rossitto, L.; Groff, K.; Morici, C.; Mithal, D.; Chakrabarty, R.; Chandel, N.; Manning, B.; dkk. Mekanisme pensinyalan mTORC1 yang bergantung pada DEPDC5-sangat penting untuk efek anti-kejang pada puasa akut.Perwakilan Sel.2022, 40, 111278. [Referensi Silang]
11. Fang, H.; Batu, K.; Berkeliaran, D.; Forney, L.; Gettys, T. Asal usul, evolusi, dan masa depan pembatasan makanan metionin.Ann. Pendeta Nutr.2022, 42, 201–226. [Referensi Silang] [PubMed]
12. Hijau, C.; Lamming, D.; Fontana, L. Mekanisme molekuler dari pembatasan makanan meningkatkan kesehatan dan umur panjang.Nat. Pendeta Mol. Biol Sel.2022, 23, 56–73. [Referensi Silang] [PubMed]
Layanan Pendukung:
Surel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Telp:+86 15292862950
Toko:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-toko
