Sel Punca Mesenkimal Dan Vesikel Ekstraseluler Dalam Terapi Terhadap Penyakit Ginjal
Mar 06, 2023
Yuling Huang dan Lina Yang*
Abstrak
Penyakit ginjal menimbulkan ancaman bagi kesehatan manusia karena meningkatnya insiden dan tingkat kematian. Dalam studi praklinis dan klinis, telah diakui bahwa sel punca mesenkimal (MSC) efektif dan aman bila digunakan untuk mengobati penyakit ginjal. MSC memainkan peran mereka terutama dengan mengeluarkan faktor trofik dan mengirimkan vesikel ekstraseluler (EV). Materi genetik dan protein yang terkandung dalam MSC-derived EVs (MSC-EVs), sebagai sarana komunikasi seluler yang penting, telah menjadi fokus penelitian untuk terapi target penyakit ginjal. Saat ini, MSC-EVs telah menunjukkan efek terapeutik yang nyata pada cedera ginjal akut (AKI), penyakit ginjal kronis (CKD), nefropati diabetik (DN), dan penyakit renovaskular aterosklerotik (ARVD); namun, peran mereka dalam ginjal yang ditransplantasikan masih kontroversial. Tinjauan ini merangkum mekanisme yang digunakan MSC-EV untuk mengobati penyakit ini pada model hewan dan mengusulkan masalah tertentu, dengan harapan dapat memfasilitasi praktik klinis yang sesuai di masa mendatang.
Kata kunci: penyakit ginjal, Sel punca mesenkimal, Vesikel ekstraseluler
Perkenalan
Penyakit ginjal telah menjadi masalah kesehatan global yang penting karena insiden dan tingkat kematiannya meningkat [1]. Penyakit ginjal yang umum termasuk cedera ginjal akut (AKI), penyakit ginjal kronis (CKD), nefropati diabetik (DN), nefritis lupus, dan nefropati hipertensi, yang disebabkan oleh berbagai penyebab. Metode terapi utama terhadap penyakit ginjal ini meliputi terapi obat, dialisis, dan transplantasi ginjal [2, 3]; Namun, terapi baru muncul karena keterbatasan terapi obat, ketidaknyamanan dialisis, dan kekurangan donor untuk transplantasi ginjal [4]. Dalam beberapa tahun terakhir, sel punca, sebagai terapi regeneratif baru, telah digunakan untuk mengobati berbagai penyakit, termasuk penyakit ginjal [5]. Oleh karena itu, MSC telah menjadi sarana baru untuk mengobati penyakit ginjal. Dibandingkan dengan MSC, mengobati penyakit ginjal dengan MSC-derived extracellular vesicles (MSCEVs) ditandai dengan keunggulan seperti imunogenisitas dan tumorigenisitas yang lebih rendah [6]; namun, jalur dan mekanisme aksi MSC-EVs dalam mengobati penyakit ginjal belum dijelaskan, dan penggunaan klinis MSC-EVs masih dieksplorasi. Mempertimbangkan hal ini, dalam ulasan ini, kami merangkum status penelitian yang melibatkan MSC-EVs dalam pengobatanpenyakit ginjal.
Cmanfaat pria istanche
MSC-EV
Karakteristik biologis MSC
Sel induk dapat dibagi menjadi dua kategori: sel induk embrionik dan dewasa, sesuai dengan tahap perkembangannya. Sel induk dewasa mengacu pada sel yang tidak berdiferensiasi dalam jaringan yang berdiferensiasi dan terdapat di berbagai jaringan dan organ tubuh. MSC, sebagai jenis sel punca dewasa multipoten yang memperbaharui diri, dapat dibedakan menjadi berbagai jenis sel. MSC dapat diisolasi dari banyak jaringan seperti MSC yang diturunkan dari sumsum tulang (BMMSC) [7], MSC yang diturunkan dari adiposa (ADMSC) [8], MSC yang diturunkan dari tali pusar manusia (huMSCs) [9], MSC yang diturunkan dari plasenta manusia [10], dan yang berasal dari pulpa gigi, kulit, darah, dan urin [5, 11]. Dalam penelitian yang ada, BMMSC, ADMSC, dan huMSC terutama digunakan. Penelitian telah menunjukkan bahwa MSC menemukan area yang terluka melalui interaksi langsung dan efek parakrin [12, 13] sementara kurang bergantung pada fungsi diferensiasi [14]. Melalui penandaan, ditemukan bahwa, setelah disuntikkan ke dalam tubuh, MSC dapat ditempatkan secara khusus di zona cedera ginjal [15-17]. Mekanisme molekuler MSC homing didasarkan pada model multistep, termasuk penambatan awal oleh selektin, aktivasi oleh sitokin, penangkapan oleh integrin, diapedesis atau transmigrasi, dan migrasi menuju kemokin [18]. Perlu dicatat bahwa kemokin dan reseptornya diakui sebagai mediator penting dari homing MSC; Namun, tingkat ekspresi molekul homing yang rendah membatasi kemanjuran terapi MSC [19]. de Witte dkk. dan Schrepfer dkk. telah menjelaskan bahwa masalah utama setelah pemberian MSC adalah bahwa mereka tidak menargetkan jaringan target, membatasi efek terapeutiknya [20, 21]. Kemudian, administrasi target, bimbingan magnetik, modifikasi genetik, dan rekayasa permukaan sel, antara lain, dipelajari untuk memfasilitasi homing MSC [18]. MSC diberikan ke jaringan target terutama dengan pengiriman sistemik dan pengiriman lokal, yang pertama termasuk intra-arteri dan intra-vena dan yang terakhir termasuk topikal, intra-otot, injeksi jaringan langsung, dan implantasi langsung berbasis kateter. Namun, tidak ada konsensus mengenai metode optimal untuk infus MSC [12]. Selain itu, MSC dapat bertindak pada sel perifer dengan mensekresikan faktor trofik seperti faktor pertumbuhan, kemokin, dan sitokin atau mengantarkan struktur subseluler dan bahkan mitokondria dengan membentuk terowongan nanotube, mensekresi vesikel ekstraseluler (EV) dan menyatu dengan sel [22]. Di dalamnya, sintesis dan pelepasan EV yang mengandung protein, messenger ribose nucleic acid (mRNA), dan micro-ribose nucleic acid (miRNA) melalui parakrin telah menjadi fokus penelitian saat ini. Singkatnya, MSCs/MSC-EVs dapat berfungsi dengan cara yang berbeda, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1.
Karakteristik biologis EV
EVs, sejenis vesikel berskala nano yang dienkapsulasi oleh sitomembran, dapat dibagi menjadi eksosom (Exos), mikrovesikel (MV), dan badan apoptosis (Gbr. 1), yang diameternya 30–150 nm, 200–1000 nm, dan 800– 5000 nm, masing-masing [23]. EVs, sebagai sarana penting komunikasi antar sel, banyak terdapat dalam cairan tubuh, termasuk darah, urin, dan cairan ketuban. EV memasuki endosom untuk membentuk badan multivesikuler (MVB) dengan cara bertunas, kemudian MVB digabungkan dengan sitomembran untuk melepaskan EV [24]. EV mengandung DNA, RNA, protein, dan lipid, dan zat yang terkandung dalam EV secara khusus ditentukan oleh metrosit [25]. Ini meletakkan dasar untuk penggunaan EV sebagai penanda diagnostik penyakit. Sebagai penanda diagnostik non-invasif, EV telah menarik banyak perhatian.
Gambar 1 Fungsi MSCs/MSC-EVs. MSC dapat secara khusus terletak di zona ginjal yang terluka. Kemudian, MSC bekerja pada sel perifer dengan mengeluarkan faktor trofik seperti faktor pertumbuhan, kemokin, dan sitokin, atau mengirimkan struktur subselular dan bahkan mitokondria dengan membentuk tabung nano tunneling, mensekresi EV, dan melebur dengan sel. EV memasuki endosom untuk membentuk MVB dengan cara bertunas, kemudian MVB digabungkan dengan sitomembran untuk melepaskan EV. EV dapat dibagi menjadi eksosom, MV, dan badan apoptosis. EV, khususnya Exos, mengandung DNA, RNA, protein, dan lipid. MSC, sel punca mesenkimal; EV, vesikel ekstraseluler; MVB, badan multivesikuler; MV, mikrovesikel
Sebagai contoh, miRNA dari Exos urin secara andal mencerminkan perkembangan AKI [26]. EV digunakan untuk mengkarakterisasi penolakan dalam transplantasi jantung alogenik [27]. MSC-EVs dapat menunda perkembangan penyakit ginjal melalui mekanisme anti-apoptosis, anti-inflamasi, anti-fibrosis, antioksidan, dll. Penelitian lain juga menemukan bahwa EVs yang berasal dari sumber lain juga dapat meningkatkan fungsi ginjal, termasuk sel tubulus ginjal [ 28, 29], MSC glomerular [30], MSC diisolasi dari testis [31], dan bahkan urin [32]. EV ini mengantarkan cara baru untuk mengobati penyakit ginjal.
Cistanche ramuan Cina
Selain itu, EV dapat memainkan spektrum peran yang lebih luas di bawah desain dan kontrol bioteknologi. EVs dapat membawa banyak jenis obat melalui modifikasi pra dan pasca pelepasan [33] dan memainkan peran terapeutiknya dengan memuat zat di atasnya dan penargetan berikutnya [34], seperti molekul mikro, protein, dan asam nukleat [35]. EV telah menjadi fokus penelitian sebagai pembawa obat untuk berbagai penyakit, seperti membawa obat antineoplastik [36] dan antiinflamasi [37]. Spesifisitas penyerapan EVs sangat bergantung pada permukaan EVs dan sel akseptor, termasuk integrin, proteoglikan, lektin, glikolipid, dan lainnya, yang dapat membantu dalam penargetan [38]. Namun, retensi yang rendah dan stabilitas yang buruk dari EV pasca transplantasi membatasi penerapan lebih lanjut dalam praktik klinik. Untuk meningkatkan efek terapeutik MSC-EV untuk penyakit ginjal, EV dikemas dalam matriks kolagen [39], matriks metalloproteinase-2-hidrogel peptida selfassembling sensitif [40], dan hidrogel arginin-glisinaspartat (RGD) [41] untuk memperpanjang retensi mereka dan karena itu menyebabkan rilis berkelanjutan. Dapat dibuktikan, hidrogel RGD berinteraksi dengan EV yang dimediasi oleh subunit integrin v, 3, dan 8 [41]. Selain memperlambat proses eliminasi EV, enkapsulasi dapat membantu ginjal EV untuk menipiskan cedera ginjal dengan pengurangan kerusakan patologis, mendorong proliferasi sel, menghambat apoptosis sel ginjal, memperkuat aktivasi autofagik, dan meningkatkan angiogenesis serta memperbaiki fibrosis [39– 41]. Ditemukan juga bahwa overekspresi Oct-4 dapat meningkatkan efek terapeutik MSC-EV [42], dan hipoksia merangsang MSC untuk mengeluarkan lebih banyak EV [43]. MSC-EVs yang diproses dengan erythropoietin dapat meningkatkan kandungan miRNA dalam EVs dan karenanya dapat membantu meningkatkan efek perlindungan pada ginjal [44].
MSC-EVs dan penyakit ginjal
MSC-EV dan AKI
AKI lazim pada pasien yang sakit kritis, bahkan kematian pasien AKI yang tidak berada di unit perawatan intensif mencapai 10-20 persen [45]. Masih ada kekurangan terapi spesifik dan efektif untuk AKI, sementara transplantasi sel punca cukup menjanjikan. Banyak percobaan telah mengkonfirmasi manfaat MSC dalam mengobati AKI, dan banyak metode untuk meningkatkan efek MSC telah muncul dalam beberapa tahun terakhir. Misalnya, IL-17A ditemukan mampu meningkatkan persentase Treg melalui jalur COX-2/PGE2 dan mensimulasikan fungsi imunosupresi MSC [46]; dengan melapisi MSC dengan antibodi yang diarahkan terhadap molekul cedera ginjal-1, retensi MSC dalam ginjal iskemik diperpanjang [47]; pada model tikus AKI yang diinduksi cisplatin, MSC disuntikkan langsung ke aorta menggunakan teknik invasif minimal, yang meningkatkan tingkat efektif pemanfaatan MSC [48]. Seiring kemajuan penelitian, bukti menunjukkan bahwa MSCEV memainkan peran utama dalam mengobati AKI. MSC-EVs dapat meredakan AKI dengan menghambat oksidasi, apoptosis, dan peradangan serta mengatur angiogenesis, siklus sel, regenerasi, autofag, dan proliferasi [49–54] (Gbr. 2). Namun, untuk AKI dengan patogenesis berbeda, zat sinyal yang ditransfer dari MSC-EV ke sel target menunjukkan karakteristik uniknya. Patogen utama AKI termasuk toksisitas ginjal obat, ischaemic-reperfusion injury (IRI) yang disebabkan oleh transplantasi, dan sepsis. Sejalan dengan itu, model AKI eksperimental terutama diinduksi oleh cisplatin, gentamisin, paraquat, iskemia-reperfusi (I/R) dengan oklusi arteri ginjal unilateral atau bilateral, dan sepsis yang disebabkan oleh caecal ligation and puncture (CLP). Mekanisme MSC-EV dalam berbagai model AKI dalam ulasan ini dirangkum dalam Tabel 1.
Cistanche tubulosa beneficios—ginjal
（Cistanche deserticola adalah obat tradisional Tiongkok yang biasa digunakan dalam praktik klinis, yang memiliki efek menghangatkan dan mengencangkan Yang ginjal, melembabkan usus dan buang air besar, serta mengencangkan esensi darah. Obat ini memiliki efek yang kuat untuk menghangatkan dan memperkuat Yang ginjal. Dapat digunakan untuk mengobati nyeri dingin di pinggang dan lutut yang disebabkan oleh defisiensi Yang ginjal, buang air kecil yang merugikan, sering buang air kecil, impotensi, ejakulasi dini, spermatorrhea, dan penyakit lainnya.）
Cedera ginjal yang diinduksi I / R
I/R adalah patogenesis umum dari AKI. Dalam uji coba hewan, model I/R umumnya dibuat dengan menyumbat arteri dan vena ginjal unilateral atau bilateral dan kemudian menyediakan pasokan oksigen. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa huMSC-EVs dapat meredakan IRI ginjal pada tikus terlepas dari efek mempromosikan angiogenesis yang diinduksi oleh faktor yang diinduksi hipoksia-1 [49]. MSC-EVs juga dapat menghambat makrofag dalam model I/R melalui berbagai jalur untuk meredakan AKI. Dalam percobaan yang dilakukan oleh Zou et al., MV yang berasal dari human Wharton's jelly MSCs (hWJMSCs) menekan ekspresi kemokin ginjal CX3CL1 oleh miR-15a/15b/16 dan mengurangi jumlah CD68 plus makrofag [55 ]. Shen dkk. menemukan bahwa reseptor kemokin CC-2 yang diekspresikan pada BMMSC-Exos menghambat rekrutmen dan aktivasi CCL2 untuk makrofag dengan bertindak sebagai umpan untuk mengikat ligan CCL2 [56].
Apoptosis terkait erat dengan IRI. Gu dkk. diverifikasi, melalui percobaan in vivo dan in vitro, bahwa EVs yang berasal dari hWJMSCs (hWJMSC-EVs) menurunkan apoptosis sel epitel tubulus ginjal (TECs) dengan menghambat fisi mitokondria menggunakan miR-30 [57]. Selain itu, Li et al. menyatakan bahwa MSC-Exo memperlambat perkembangan IRI dengan menghambat ekspresi faktor inflamasi (IL-6, TNF- , NF-kappa B, dan IFN- ) dan faktor terkait apoptosis (caspase-9, dibelah caspase-3, Bax, dan Bcl-2) [50].
Gbr. 2 Jalur fungsional MSC-EVs dalam model AKI yang berbeda. MSC-EVs dapat meringankan AKI dengan menghambat oksidasi, apoptosis, dan peradangan serta mengatur angiogenesis, siklus sel, regenerasi, autophagy, dan proliferasi. MSC, sel punca mesenkimal; EV, vesikel ekstraseluler; AKI, cedera ginjal akut; I/R, iskemia-reperfusi; CLP, ligasi caecal dan tusukan
Antioksidasi adalah ukuran yang efektif untuk mengurangi I/R. Zhang dkk. mengungkapkan bahwa hWJMSC-EV memainkan efek antioksidannya dengan mengaktifkan faktor terkait 2-faktor Nrf2/ARE [57]. Setelah itu, percobaan oleh Cao et al. menunjukkan bahwa BMMSC-EV mengaktifkan jalur pensinyalan Keap1-Nrf2 di TECs dengan mentransfer miRNA-200a-3p, sehingga memodulasi mitokondria untuk memainkan peran antioksidan [51].
Model AKI yang diinduksi Cisplatin
Model AKI yang diinduksi oleh obat umumnya dibentuk melalui induksi cisplatin. Menggunakan model AKI yang diinduksi cisplatin, Bruno et al. menemukan bahwa BMMSC-MVs melindungi ginjal dengan menginduksi ekspresi gen anti-apoptosis (Bcl-XL, Bcl2, dan BIRC8) pada TECs dan menghambat ekspresi gen pro-apoptosis (Casp1, Casp8, dan LTA) [58]. Zhou dkk. menyimpulkan bahwa huMSC-Exos dapat menstimulasi proliferasi nefrosit in vivo dan in vitro dengan menginduksi fosforilasi dan aktivasi jalur 1/2 extracellular regulated kinase (ERK) [52]. de Almeida dkk. menyoroti fungsi ADMSC-MVs dalam mengatur sel yang terluka dan jaringan miRNA-mRNA spesifik. Misalnya, miR-141 menargetkan Ulk2 untuk mengatur autophagy dan miR-377 menargetkan Cul1 untuk memodulasi siklus sel [53]. Wang dkk. menemukan bahwa preprocessing huMSC-Exo dapat mencegah toksisitas ginjal yang diinduksi cisplatin in vivo dan in vitro dengan mengaktifkan autophagy [59]. Jia et al. melakukan dua penelitian dan mengidentifikasi 14-3-3ζ sebagai mekanisme baru autophagy yang diaktifkan oleh huMSC-Exos:14-3-3ζ bekerja pada ATG16L, yang mengaktifkan autophagy dan karenanya mencegah AKI yang diinduksi cisplatin [60, 61]. Ullah dkk. baru-baru ini mengusulkan bahwa BMMSC-EVs dan ultrasound terfokus berdenyut keduanya meringankan cedera sel yang diinduksi cisplatin dengan menghambat peradangan NLRP3 yang dimediasi hsp70-[62].
Model AKI karena miolisis yang diinduksi oleh gliserin
Dalam beberapa tahun terakhir, model AKI akibat myolysis yang diinduksi oleh gliserin juga mendapat banyak perhatian. Dalam model seperti itu, Bruno et al. menemukan bahwa BMMSC-EVs (terutama Exos) diperkaya dengan mRNA spesifik (CCNB1, CDK8, dan CDC6), yang memengaruhi permulaan dan perkembangan siklus sel. MiRNA yang diperkaya mempromosikan proliferasi oleh faktor pertumbuhan (HGF dan IGF-1) dan oleh karena itu meredakan AKI [63]. Melalui bioteknologi, Tapparo et al. peningkatan miRNA spesifik (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p, dan has-miR -486-5p) dalam BMMSCEVs untuk mensimulasikan efek pro-regeneratifnya dan meringankan cedera ginjal yang disebabkan oleh gliserin [54].
CLP
Model AKI yang disiapkan oleh CLP mensimulasikan AKI terkait sepsis pada pasien yang sakit kritis. Pada tikus dengan sepsis, Zhang et al. mengungkapkan bahwa huMSC-Exos menghambat aktivitas NF-κB dengan meningkatkan level miR-146b sambil menurunkan regulasi interleukin-1 ekspresi kinase terkait reseptor [64]. Demikian pula, Gao et al. menyatakan bahwa ADMSC-Exo dapat mengatur NF-κB melalui jalur pensinyalan SIRT1, sehingga menghambat peradangan AKI terkait sepsis [65].
MSC-EV dan CKD
Ada bukti baru yang membuktikan bahwa, dalam banyak kasus, AKI dapat berkembang menjadi CKD [66]. Setelah mengembangkan AKI, risiko tambahan tertular penyakit ginjal stadium akhir dan CKD diperkirakan meningkat masing-masing sebesar 0.4 dan 10 kasus per tahun pada setiap 100 pasien AKI [67]. CKD ditandai dengan fibrosis ireversibel progresif dari parenkim ginjal. Banyak penyakit dapat berkembang menjadi CKD, termasuk AKI, diabetes, aterosklerosis, dan sindrom nefrotik. Banyak bukti telah diperoleh tentang pengobatan CKD dengan MSC dalam uji pra dan pasca klinis. Telah ditemukan dalam penelitian terbaru bahwa prakondisi melatonin meningkatkan kemampuan pengobatan MSC dalam transplantasi autologus dan alogenik [68, 69]. Dalam uji klinis yang melibatkan 18-bulan tindak lanjut dari tujuh pasien CKD yang memenuhi syarat, MSC autolog dosis tunggal telah terbukti aman dan dapat ditoleransi pada pasien CKD [70]. Para peneliti kemudian menemukan bahwa media terkondisi dari huMSC mengurangi fibrosis yang disebabkan oleh obstruksi ureter unilateral (UUO) oleh pro-proliferasi dan antiapoptosis [71]. Sampai saat ini, banyak studi praklinis telah membuktikan bahwa MSC-EV efektif dalam mengobati CKD.
Pada model tikus dengan toksisitas ginjal kronis akibat siklosporin, media terkondisi yang kehabisan EVs, MSC-EVs, dan EVs dapat meningkatkan prognosis penyakit ginjal [72]. Dalam model nefropati asam aristolochic, MSC-EVs secara signifikan mengurangi ekspresi gen pro-fibrogenik seperti -SMA, TGF 1, dan Col1a1 [73]. Dalam model UUO, Wang et al. menemukan bahwa BMMSC-Exos mengurangi fibrosis interstisial ginjal dengan menghambat TGF- 1 dengan miRNA-let7c [74]. Baru-baru ini, beberapa peneliti menemukan (dalam model tikus) bahwa huMSCExos meredakan fibrosis interstisial ginjal dengan menekan jalur P38MAPK/ERK yang dimediasi ROS [75]. Chen dkk. mengusulkan bahwa glial-derived neurotrophic factor-modified ADMSC-Exos merangsang kapiler perivaskular pada fibrosis tubulointerstitial dengan mengaktifkan jalur SIRT1/eNOS [76]. Selain itu, penelitian sebelumnya juga menyarankan bahwa ADMSC-Exos meningkatkan regulasi ekspresi faktor transkripsi Sox9 dari TECs, dan keturunan sel Sox9 plus memfasilitasi regenerasi tubulus ginjal daripada transformasi fibrotik, sehingga memperlambat transisi AKI-CKD [17, 77].
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
MSC-EV dan DN
DN adalah patogenesis utama untuk ESRD. Banyak investigasi membuktikan bahwa transplantasi MSC dapat memperlambat perkembangan DN. Uji coba terkontrol secara acak melaporkan bahwa penggunaan sel prekursor mesenkimal aman dan layak pada subjek diabetes tipe 2 [78]; namun, ada masalah penolakan kekebalan pada transplantasi alogenik dan kerusakan yang disebabkan oleh hiperglikemia pada MSC autologus. Untuk mengatasi masalah ini, Nagaishi et al. secara inovatif menggunakan supernatan ekstrak jeli Wharton untuk meningkatkan morfologi, kapasitas proliferasi, dan kapasitas mobilisasi seluler dari BMMSC yang berasal dari diabetes, yang memungkinkan transplantasi autologus yang efektif [79]. Baru-baru ini, beberapa peneliti juga berusaha untuk mengkulturkan MSC dengan makrofag peritoneal [80] dan untuk memodifikasi MSC dengan enzim pengubah angiotensin 2 [81] untuk meningkatkan kapasitas pengobatan MSC untuk DN.
Mekanisme MSC-EVs, sebagai cara baru untuk merawat DN, terus dieksplorasi. Gallo dkk. menemukan bahwa MSC/human liver stem cell (HLSC)-EVs dapat melindungi sel mesangial dari kerusakan yang disebabkan oleh hiperglikemia melalui transfer miR-222 [82]. Juga, hiperglikemia dapat secara langsung menginduksi cedera podosit. Perubahan patologis podosit terkait erat dengan perkembangan DN. MSC-EVs dapat melindungi podosit dan sel ginjal lainnya dengan berbagai cara, termasuk anti-apoptosis, anti-fibrosis, dan efek pro-autophagic, sehingga mengobati DN (Gbr. 3). Duan dkk. mengungkapkan bahwa Exo yang diisolasi dari media terkondisi dari sel punca yang berasal dari urin manusia menghambat ekspresi VEGFA dan apoptosis podosit oleh miRNA-16-5p, sehingga menghilangkan DN [83]. Hal ini dibuktikan oleh Duan et al. bahwa ADSCEV miRNA-26a-5}p menekan apoptosis podosit yang diinduksi hiperglikemia pada tikus dengan menurunkan regulasi jalur pensinyalan TLR4 dan NF-κB/VEGFA [84]. Anti-fibrosis juga merupakan mekanisme utama yang digunakan dalam pengobatan DN dengan MSC-EVs. Zhong dkk. melaporkan bahwa MSC-MV mampu menekan inhibitor siklus sel P15 dan P19 in vivo dan in vitro melalui miRNA-451a, memulai kembali siklus sel dan dengan demikian membalikkan EMT dan fibrosis interstitial [85]. Grange dkk. dianggap bahwa EVs dari HLSCs dan MSCs dapat menghambat dan membalikkan perkembangan fibrosis glomerulus dan tubulus-interstitial pada model tikus DN dengan menurunkan regulasi gen terkait fibrosis Serpia1a, ligan FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, kolagen tipe I, dan Snail [ 86]. Jin dkk. memverifikasi bahwa ADMS C-Exo melemahkan EMT podosit dengan menekan transkripsi genetik ZEB2 oleh miRNA-215-5p [87]. Autophagy juga baru-baru ini dianggap sebagai mekanisme untuk menunda DN. Ibrahim dkk. menegaskan bahwa MSC-Exos meningkatkan autophagy dan kemudian memperlambat perkembangan DN melalui jalur pensinyalan mTOR [88]. Jin dkk. lebih lanjut menunjukkan bahwa ADMSC-Exo dapat menghambat jalur pensinyalan Smad1/mTOR oleh miRNA-486, yang mempromosikan autophagy dan menghambat apoptosis pada podosit, sehingga memperbaiki gejala DN [89]. Rincian uji coba tersebut dirangkum dalam Tabel 2.
MSC-EVs dan penyakit renovaskular aterosklerotik
Gbr. 3 Jalur fungsional MSC-EVs di DN. MSC-EVs dapat melindungi podosit dan sel lain dengan berbagai cara, termasuk anti-apoptosis, anti-fibrosis, dan efek pro-autophagic, sehingga mengobati DN. MSC, sel punca mesenkimal; EV, vesikel ekstraseluler; DN, nefropati diabetik
Aterosklerosis adalah penyebab utama stenosis arteri ginjal. Penyakit renovaskular aterosklerotik (ARVD) dapat menyebabkan iskemia ginjal kronis dan selanjutnya menyebabkan fibrosis, yang berkembang menjadi ESRD. Angioplasti ginjal transluminal perkutan adalah operasi umum untuk mengobati ARVD; Namun, sulit untuk mengembalikan fungsi ginjal atrofi. Percobaan pada hewan telah mengkonfirmasi bahwa kombinasi MSC dengan ARVD untuk mengobati stenosis arteri ginjal aterosklerotik membantu memulihkan fungsi ginjal [90]. Setelah itu, beberapa uji klinis telah membuktikan keamanan pemberian ADMSC autologus dalam pengobatan ARVD [91-93]. Setelah itu, ADMSC-EV juga menjadi fokus penelitian terbaru. Dalam model penyakit renovaskular unilateral yang mempersulit sindrom metabolik (MetS), Eirin et al. membuktikan bahwa ADMSC-EV autolog meningkatkan sistem mikrovaskular ginjal pada babi dengan penyakit vaskular ginjal metabolik [94]. Selain itu, Simeoni et al. selanjutnya mengidentifikasi miRNA di MSC-EVs sebagai target penting untuk ARVD [95]. Selain itu, MSC-EVs juga ditemukan untuk meningkatkan keunggulan Treg oleh TGF- di dalamnya dan karena itu meningkatkan fungsi ginjal dengan stenosis arteri renalis dalam model MetS plus RAS [96]. Autologous ADMSC-EVs juga dapat memicu transformasi fenotipe makrofag dari M1 ke M2 melalui IL-10, untuk meredakan stenosis arteri ginjal [97].
Pada saat yang sama, beberapa peneliti mengusulkan bahwa MSC-Exos hanya dapat meredakan sebagian ginjal yang menua yang disebabkan oleh stenosis arteri ginjal [98]. Mets mampu mengubah jumlah pemuatan miRNA pada EV, meningkatkan regulasi miRNA terkait penuaan pada EV, dan bahkan membatasi penggunaan EV dalam terapi regeneratif eksogen melalui transkripsi abnormal [99-101]. Zhao dkk. menemukan bahwa ADMSC autologous dapat mempertahankan mikrosirkulasi dengan lebih baik melalui studi komparatif, sedangkan ADMSC-EV bekerja lebih baik dalam mempertahankan keutuhan nefrosit dan mengurangi nekrosis [102]. Singkatnya, nilai penerapan MSC-EVs dalam pengobatan ARVD masih diperdebatkan, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengungkap kemanjurannya.
MSC-EVs dan transplantasi ginjal
Transplantasi ginjal adalah metode pengobatan pilihan untuk pasien gagal ginjal stadium akhir. Kekurangan organ donor dan waktu paruh transplantasi membatasi terapi [4]. Selain itu, AKI yang diinduksi iskemia secara luas terlihat pada transplantasi ginjal karena waktu yang tersedia untuk perkembangan iskemia mengingat penundaan antara aksesi ginjal dari donor ke reperfusi iskemia ginjal pada reseptor [103].
Ini juga merupakan penyebab utama tertundanya fungsi transplantasi. Untuk mengatasi masalah ini, penyimpanan dingin statis, perfusi mesin hipotermia (HMP), dan beberapa kandidat obat baru yang menargetkan iskemia dan reperfusi sedang dipelajari [104]. Karya del Rio et al. memverifikasi bahwa HMP dan perfusi regional normotermik lebih disukai daripada penyimpanan dingin statis [105]. Selain itu, para peneliti mengabdikan diri untuk menemukan cara lain yang efektif untuk melengkapi teknik saat ini.
Percobaan yang melibatkan 105 subjek transplantasi ginjal China yang menerima MSC autologus dalam reperfusi ginjal yang ditransplantasikan menunjukkan bahwa penggunaan MSC dalam transplantasi ginjal layak dan aman [106]; namun, uji coba serupa yang dilakukan oleh tim peneliti lain baru-baru ini menemukan bahwa komplikasi pasca operasi transplantasi ginjal, komplikasi infeksi, fungsi ginjal, frekuensi penolakan, dan waktu kelangsungan hidup semuanya tidak menunjukkan perbedaan statistik dengan kontrol pada 1- tahun tindak lanjut [107]. Oleh karena itu, efek perlindungan MSC-EVs pada ginjal yang ditransplantasikan masih menjadi bahan perdebatan. Gregorini dkk. membuktikan bahwa menambahkan MSCs/EVs ke larutan Belzer pada periode HMP dapat melindungi ginjal dari cedera iskemik dengan mempertahankan mekanisme enzimatik yang penting untuk kelangsungan hidup sel [108]. Eksperimen oleh Koch et al. menunjukkan bahwa MSC-EVs mengatur imunoreaksi untuk transplantasi ginjal alogenik sampai batas tertentu [109]. Berbeda secara signifikan dari ini, dengan membuat model tikus transplantasi ginjal heterotopik, Jose Ramirez-Bajo et al. menemukan bahwa MSC autologous memperpanjang waktu kelangsungan hidup transplantasi dan subyek dalam model tikus penolakan ginjal, sedangkan EVs tidak [110]. Topik ini jarang dipelajari, dan penelitian lebih lanjut diperlukan sebelum kesimpulan dapat ditarik.
Csuplemen istanche dekat saya↓↓↓
Membangun tubuh Cistanche
Masalah dan prospek
Dalam penelitian sebelumnya, MSC telah ditemukan memainkan peran positif dalam mengobati berbagai penyakit ginjal. Sebagai contoh, MSC-CM meredakan glomerulonefritis membran dasar anti-glomerulus eksperimental berdasarkan tindakan anti-inflamasi yang dimediasi makrofag M2 [111]. Pada lupus eritematosus sistemik (SLE), transplantasi MSC alogenik mengurangi cedera ginjal [112]. Uji klinis juga menunjukkan bahwa aman dan layak untuk mengobati pasien SLE dengan MSC alogenik dari donor yang sehat [113]. Dalam model sindrom nefrotik yang diinduksi oleh Adriamycin, MSC terutama berperan dalam perbaikan ginjal dengan mengatur peradangan [114]. Selain itu, donor sehat dan pasien sindrom nefrotik idiopatik (INS) tidak menunjukkan perbedaan yang jelas dalam fungsi dan morfologi MSC, yang menunjukkan bahwa MSC dapat digunakan untuk merawat INS dengan sel autologus [115]. Pengobatan MSC memberikan efek menguntungkan pada IgAN melalui mekanisme parakrin yang memodulasi keseimbangan sitokin Th1/Th2 [116]. Pada model tikus anti-Thy1.1-glomerulonefritis yang diinduksi, MSC hipoksia yang dikondisikan sebelumnya menurunkan apoptosis glomerulus, autophagy, dan peradangan melalui transduksi sinyal HIF1 /VEGF/Nrf2 [117]. MSC meredakan hipertensi ginjal dan meningkatkan fungsi ginjal pada 2-ginjal, 1-model klip [118]. Tidak ada efek samping dan efek samping parah yang diamati secara klinis ketika merawat antibodi terhadap vaskulitis terkait antibodi sitoplasma antineutrofil [119] dan penyakit ginjal polikistik dominan autosomal [120] dengan sel stroma mesenkimal autologus. Penelitian yang ada juga mengusulkan bahwa MSC kemungkinan dapat meredakan glomerulosklerosis segmental fokal melalui IL-22 [121].
Kesimpulannya, model hewan dan uji klinis memberikan banyak bukti potensi MSC dalam pengobatan penyakit ginjal; namun, ada sedikit penelitian tentang pengobatan penyakit tersebut di atas dengan MSC-EVs, yang masih harus dieksplorasi. Ini dimungkinkan karena pemisahan, pemurnian, dan produksi massal EV tetap menjadi tantangan; selain itu, mekanisme MSC-EVs mengobati penyakit ginjal belum dijelaskan. Selain itu, dengan mempertimbangkan sumber optimal, dosis yang tepat, dan rute pemberian EV yang tepat, penelitian lebih lanjut perlu dilakukan untuk menilai kemanjuran penerapan MSC-EV pada pengobatan klinis penyakit ginjal.
Kesimpulan
Dalam ulasan ini, kami merangkum kemajuan terbaru dalam efek kompleks dan kritis dari MSC-EVs pada penyakit ginjal, termasuk AKI, CKD, DN, ARVD, dan transplantasi ginjal. Sejumlah besar artikel mendukung bahwa sebagian besar penyakit ginjal dapat memperoleh manfaat dari MSC-EV; namun, efek transplantasi ginjal masih kontroversial. Meskipun MSC-EVs yang diisolasi dari berbagai sumber menunjukkan harapan besar sebagai agen terapeutik untuk penyakit ginjal pada penelitian hewan dan percobaan praklinis, penelitian lebih lanjut diperlukan karena hanya sedikit pekerjaan klinis yang telah dijelaskan saat ini.
Singkatan
MSC: Sel punca mesenkimal;
EV: Vesikel ekstraseluler;
MSC-EV: EV turunan MSC;
CKD: Penyakit ginjal kronis;
DN: Nefropati diabetik;
ARVD: Penyakit renovaskular aterosklerotik;
AKI: Cedera ginjal akut;
BMMSC: MSC yang berasal dari sumsum tulang;
ADMSCs: Berasal dari adiposa
MSC; huMSCs: MSC yang berasal dari tali pusar manusia;
mRNA: Utusan asam nukleat ribosa;
miRNA: Asam nukleat mikro-ribosa;
MV: Mikrovesikel;
Kel: Eksosom;
MVB: Badan multivesikular;
RGD: Arginin-glisin-aspartat;
IRI: cedera reperfusi iskemik;
I/R: Iskemia-reperfusi;
CLP: Ligasi caecal dan tusukan;
hWJMSCs: MSC jeli Wharton Manusia;
hWJMSCEVs: EV berasal dari hWJMSCs;
TEC: sel epitel tubular;
ERK: Kinase teregulasi ekstraseluler;
UUO: Obstruksi ureter unilateral;
HLSC: Sel induk hati manusia;
ARVD: Penyakit renovaskular aterosklerotik;
MetS: Sindrom metabolik; HMP:
perfusi mesin hipotermia;
SLE: Lupus eritematosus sistemik;
INS: Sindrom nefrotik idiopatik
Terima kasih
Kami berterima kasih kepada Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Nasional China (Hibah No. 81970663) dan Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Provinsi Liaoning (Hibah No. 2019-BS-277).
Kontribusi penulis
Lina Yang berkontribusi pada desain penelitian. Yuling Huang dan Lina Yang melakukan pengumpulan data, menganalisis data, dan menulis artikel. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.
Pendanaan
Penelitian ini didukung oleh National Science Science Foundation of China (Hibah No. 81970663) dan Natural Science Foundation Provinsi Liaoning (Hibah No. 2019-BS-277).
Ketersediaan data dan bahan
Kumpulan data yang digunakan dan dianalisis dalam penelitian ini tersedia dari penulis terkait atas permintaan yang masuk akal.
Deklarasi
Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi
Tak dapat diterapkan.
Persetujuan untuk publikasi
Tak dapat diterapkan.
Kepentingan yang bersaing
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.
Diterima: 4 Januari 2021 Diterima: 15 Maret 2021
Referensi
1. Fraser SDS, Roderick PJ. Penyakit ginjal dalam Studi Beban Penyakit Global 2017. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):193–4. https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
2. Chade AR. Pembuluh kecil, peran besar: mikrosirkulasi ginjal dan perkembangan cedera ginjal. Hipertensi. 2017;69(4):551–63. https://doi.org/10.1161/ HIPERTENSIAHA.116.08319.
3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, dkk. Asosiasi Ginjal Eropa - Laporan Tahunan Pendaftaran Asosiasi Dialisis dan Transplantasi Eropa (ERA-EDTA) 2015: ringkasan. Klinik Ginjal J. 2018; 11(1):108–22. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx149.
4. Bastani B. Kekurangan organ transplantasi saat ini dan masa depan: beberapa solusi potensial. J Nephrol. 2020;33(2):277–88. https://doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Uji klinis dengan sel punca mesenkimal: pembaruan. Transplantasi Sel. 2016;25(5):829–48. https://doi.org/10.3727/0963 68915X689622.
6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel punca tali pusat manusia: paradigma terapi baru. Fisiol Sel J. 2020;235(2):706–17. https://doi. org/10.1002/jcp.29004.
7. da Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB. Sel induk mesenchymal berada di hampir semua organ dan jaringan pascakelahiran. Sains Sel J. 2006;119(11):2204–13.
8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Sel multigaris dari jaringan adiposa manusia: implikasi untuk terapi berbasis sel. Jaringan Eng. 2001;7(2):211–28. https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.
9. Erices A, Conget P, Minguell JJ. Sel progenitor mesenchymal dalam darah tali pusat manusia. Br J Hematol. 2000;109(1):235–42. https://doi.org/10.1 046/j.1365-2141.2000.01986.x.
10. di Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, dkk. Isolasi sel punca mesenkim yang berasal dari janin atau ibu dari plasenta manusia. Sel Punca. 2004;22(7):1338–45.
11. Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski J, Zhang Y. Diferensiasi multipotensial dari sel induk yang berasal dari urin manusia : potensi aplikasi terapeutik dalam urologi. Sel Punca. 2013;31(9):1840–56. https://doi.org/10.1002/stem.1424.
12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G, Cox CS Jr. Pemberian terapi sel stroma mesenchymal: translasi tantangan untuk aplikasi klinis. Imunol depan. 2019;10 https://doi.org/10.3389/fimmu.2 019.01645.
13. Sierra-Parraga JM, Merino A, Eijken M, Leuvenink H, Ploeg R, Moller BK, dkk. Efek reparatif sel stroma mesenchymal pada sel endotel setelah cedera hipoksia dan inflamasi. Stem Cell Res Ada. 2020;11(1):352.
14. Rangel EB, Gomes SA, Kanashiro-Takeuchi R, Saltzman RG, Wei C, Ruiz P, Reiser J, Hare JM. C-kit (plus) progenitor / sel induk yang diturunkan dari ginjal berkontribusi pada pemulihan podosit dalam model proteinuria akut. Sains Rep. 2018;8(1):14723. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33082-x.
15. Hauger O, Frost EE, van Heeswijk R, Deminiere C, Xue R, Delmas Y, dkk. Evaluasi MR dari homing glomerulus dari sel punca mesenchymal berlabel magnetis dalam model tikus nefropati. Radiologi. 2006;238(1):200–10. https://doi.org/10.1148/radiol.2381041668.
16. Ma H, Wu Y, Zhang W, Dai Y, Li F, Xu Y, Wang Y, Tu H, Li W, Zhang X. Efek sel stroma mesenchymal pada nefropati yang diinduksi doxorubicin pada tikus. Sitoterapi. 2013;15(6):703–11. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.02. 002.
17. Zhang K, Chen S, Sun H, Wang L, Li H, Zhao J, Zhang C, Li N, Guo Z, Han Z, Han ZC, Zheng G, Chen X, Li Z. Mikroskopi dua foton in vivo mengungkapkan kontribusi sel Sox9 plus untuk regenerasi ginjal dalam model tikus dengan perawatan vesikel ekstraseluler. J Biol Kimia. 2020;295(34):12203–13. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012732.
18. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Homing sel stroma mesenchymal: mekanisme dan strategi untuk perbaikan. Ilmu. 2019; 15:421–38. https://doi.org/1 0.1016/j.isci.2019.05.004.
19. Hocking AM. Peran kemokin dalam sel punca mesenkimal menuju luka. Perawatan Luka Adv. 2015;4(11):623–30. https://doi.org/10.1089/ luka.2014.0579.
20. de Witte SFH, Luk F, Parraga JMS, Gargesha M, Merino A, Korevaar SS, dkk. Imunomodulasi oleh sel stroma mesenkim terapeutik (MSC) dipicu melalui fagositosis MSC oleh sel monositik. Sel Punca. 2018;36(4):602–15. https://doi.org/10.1002/stem.2779.
21. Schrepfer S, Deuse T, Reichenspurner H, Fischbein MP, Robbins RC, Pelletier MP. Transplantasi sel induk: penghalang paru-paru. Proses Transplantasi 2007;39(2): 573–6. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019.
22. Zhao L, Hu C, Han F, Wang J, Chen J. Kemampuan regeneratif sel punca mesenkimal melalui tindakan sebagai kendaraan yang ideal untuk pengiriman komponen subselular pada cedera ginjal akut. J Sel Mol Med. 2020;24(9):4882–91. https://doi.org/1 0.1111/jcmm.15184.
23. He CJ, Zheng S, Luo Y, Wang B. Theranostika Exosome: biologi dan kedokteran translasi. Theranostika. 2018;8(1):237–55. https://doi.org/10.71 50/thno.21945.
24. Colombo M, Raposo G, Thery C. Biogenesis, sekresi, dan interaksi antar sel eksosom dan vesikel ekstraseluler lainnya. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30(1):255–89. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101 512-122326.
25. Kalluri R, LeBleu VS. Biologi, fungsi, dan aplikasi biomedis eksosom. Sains. 2020;367(6478):640.
26. Sonoda H, Lee BR, Park KH, Nihalani D, Yoon JH, Ikeda M, dkk. profil miRNA dari eksosom urin untuk menilai perkembangan cedera ginjal akut. Rep Sains 2019;9
27. Castellani C, Burrello J, Fedrigo M, Burrello A, Bolis S, Di Silvestre D, dkk. Vesikel ekstraseluler yang bersirkulasi sebagai biomarker penolakan non-invasif pada transplantasi jantung. J Transplantasi Jantung Paru. 2020;39(10):1136–48. https://doi. org/10.1016/j.healun.2020.06.011.
28. Zou X, Kwon SH, Jiang K, Ferguson CM, Puranik AS, Zhu X, Lerman LO. Sel mirip tubular yang tersebar di ginjal memberikan efek perlindungan pada ginjal murine stenotik yang dimediasi oleh pelepasan vesikel ekstraseluler. Rep Sains 2018; 8(1):1263. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19750-y.
29. Dominguez JM II, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Mikrovesikel ekstraseluler manusia dari tubulus ginjal membalikkan cedera iskemia-reperfusi ginjal pada tikus. PLoS Satu. 2018;13(8)
30. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, Moggio A, Dimuccio V, Tapparo M, Biancone L, Gontero P, Frea B, Camussi G. Efek progenitor ginjal glomerulus dan tubular dan turunan vesikel ekstraseluler pada pemulihan dari cedera ginjal akut . Stem Cell Res Ada. 2017;8(1):24. https://doi.org/10.1186/ s13287-017-0478-5. 31. De Chiara L, Famulari ES, Fagoonee S, van Daalen SKM, Buttiglieri S, Revelli A, dkk. Karakterisasi sel punca mesenkim manusia diisolasi dari testis. Sel Punca Int. 2018;2018:1–9. https://doi.org/10.1155/2018/49103 04.
32. Grange C, Papadimitriou E, Dimuccio V, Pastorino C, Molina J, O'Kelly R, dkk. Vesikel ekstraseluler urin yang membawa Klotho meningkatkan pemulihan fungsi ginjal pada model cedera tubular akut. Mol Ada. 2020;28(2):490– 502. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.11.013.
33. Garcia-Manrique P, Matos M, Gutierrez G, Pazos C, Carmen B-LM. Biomaterial terapeutik berdasarkan vesikel ekstraseluler: klasifikasi rute rekayasa bio dan persiapan mimetik. J Vesikel Ekstraseluler. 2018; 7(1)
34. Baek G, Choi H, Kim Y, Lee HC, Choi C. Vesikel ekstraseluler yang diturunkan dari sel punca mesenkimal sebagai terapi dan sebagai platform pengiriman obat. Transl Sel Punca Med. 2019;8(9):880–6. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0226.
35. Ha D, Yang N, Nadithe V. Eksosom sebagai pembawa obat terapeutik dan kendaraan pengiriman melintasi membran biologis: perspektif saat ini dan tantangan masa depan. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287–96. https://doi.org/10.101 6/j.apsb.2016.02.001.
36. Melzer C, Rehn V, Yang Y, Bahre H, von der Ohe J, Hass R. Eksosom turunan MSC yang dimuat Taxol menyediakan kendaraan terapeutik untuk menargetkan kanker payudara metastatik dan sel karsinoma lainnya. Kanker. 2019;11(6)
37. Tang TT, Wang B, Lv LL, Liu BC. Nanotherapeutics berbasis vesikel ekstraseluler: perbatasan yang muncul dalam terapi anti-inflamasi. Theranostika. 2020;10(18):8111–29. https://doi.org/10.7150/thno.47865.
38. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. Kekhususan sekresi dan pengambilan eksosom dan vesikel ekstraseluler lainnya untuk komunikasi sel-ke-sel. Bio Sel Nat. 2019;21(1):9–17. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0250-9.
39. Liu Y, Cui J, Wang H, Hezam K, Zhao X, Huang H, dkk. Efek terapeutik yang ditingkatkan dari vesikel ekstraseluler yang diturunkan MSC dengan matriks kolagen yang dapat disuntikkan untuk pengobatan cedera ginjal akut eksperimental. Stem Cell Res Ada. 2020;11(1)
40. Zhou Y, Liu S, Zhao M, Wang C, Li L, Yuan Y, Li L, Liao G, Bresette W, Zhang J, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J. Injectable extracellular vesicle-release self merakit hidrogel nanofiber peptida sebagai terapi bebas sel yang ditingkatkan untuk regenerasi jaringan. Pelepasan Kontrol J. 2019;316:93–104. https://doi.org/10.1 016/j.jconrel.2019.11.003.
41. Zhang C, Shang Y, Chen X, Midgley AC, Wang Z, Zhu D, Wu J, Chen P, Wu L, Wang X, Zhang K, Wang H, Kong D, Yang Z, Li Z, Chen X. Serat nano supramolekul yang mengandung peptida arginin-glisin-aspartat (RGD) meningkatkan kemanjuran terapi vesikel ekstraseluler dalam perbaikan ginjal. ACS nano. 2020;14(9):12133–47. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05681.
42. Zhang ZY, Hou YP, Zou XY, Xing XY, Ju GQ, Zhong L, Sun J. Okt-4 meningkatkan efek terapeutik dari vesikel ekstraseluler turunan sel punca mesenkimal pada cedera ginjal akut. Tekanan Darah Ginjal Res. 2020; 45(1):95–108. https://doi.org/10.1159/000504368.
43. Collino F, Lopes JA, Correa S, Abdelhay E, Takiya CM, Wendt CHC, dkk. Sel stroma mesenchymal yang diturunkan dari adiposa di bawah hipoksia: perubahan sekresi vesikel ekstraseluler dan peningkatan pemulihan ginjal setelah cedera iskemik. Biokimia Fisiol Sel. 2019;52(6):1463–83.
44. Wang Y, Lu X, He J, Zhao W. Pengaruh eritropoietin pada mikrovesikel yang berasal dari sel punca mesenkim yang melindungi fungsi ginjal dari penyakit ginjal kronis. Stem Cell Res Ada. 2015;6(1):100. https://doi.org/10.1186/ s13287-015-0095-0.
45. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerdá J, Chawla LS. Epidemiologi global dan hasil dari cedera ginjal akut. Nat Rev Nephrol. 2018;14(10):607–25. https://doi.org/10.1038/s41 581-018-0052-0.
46. Bai M, Zhang L, Fu B, Bai J, Zhang Y, Cai G, Bai X, Feng Z, Sun S, Chen X. IL-17A meningkatkan kemanjuran sel punca mesenkimal dalam reperfusi-iskemik cedera ginjal dengan meningkatkan persentase Treg melalui jalur COX-2/PGE2. Ginjal Int. 2018;93(4):814–25. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.08.030.
47. Zou X, Jiang K, Puranik AS, Jordan KL, Tang H, Zhu X, Lerman LO. Menargetkan sel punca mesenkim murine ke molekul cedera ginjal-1 meningkatkan kemanjuran terapeutiknya pada cedera ginjal iskemik kronis. Transl Sel Punca Med. 2018;7(5):394–403. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0186.
48. Ullah M, Liu DD, Rai S, Razavi M, Choi J, Wang J, dkk. Pendekatan baru untuk mengantarkan vesikel ekstraseluler terapeutik langsung ke ginjal tikus melalui suplai darah arterinya. Sel. 2020;9(4)
49. Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Vesikel ekstraseluler yang diturunkan sel stroma mesenkimal manusia meringankan cedera reperfusi iskemik ginjal dan meningkatkan angiogenesis pada tikus. Am J Transl Res. 2016;8(10):4289–99.
50. Li L, Wang R, Jia Y, Rong R, Xu M, Zhu T. Eksosom yang berasal dari sel induk mesenkim memperbaiki cedera reperfusi iskemik ginjal melalui penghambatan peradangan dan apoptosis sel. Med Depan. 2019;6 https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00269.
51. Cao H, Cheng Y, Gao H, Zhuang J, Zhang W, Bian Q, Wang F, du Y, Li Z, Kong D, Ding D, Wang Y. Pelacakan in vivo dari vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel punca mesenkimal membaik mitokondria! Fungsi dalam cedera reperfusi iskemia ginjal. ACS nano. 2020;14(4):4014–26. https://doi.org/10.1021/a csnano.9b08207.
52. Zhou Y, Xu H, Xu W, Wang B, Wu H, Tao Y, Zhang B, Wang M, Mao F, Yan Y, Gao S, Gu H, Zhu W, Qian H. Eksosom dilepaskan oleh tali pusat manusia sel induk mesenchymal melindungi terhadap stres oksidatif ginjal yang diinduksi cisplatin dan apoptosis in vivo dan in vitro. Stem Cell Res Ada. 2013;4(2):34. https://doi.org/10.1186/scrt194.
53. de Almeida DC, Bassi EJ, Azevedo H, Anderson L, Taemi Origassa CS, Cenedeze MA, dkk. Jaringan regulasi miRNA-mRNA dikaitkan dengan perbaikan jaringan yang diinduksi oleh sel stroma mesenkimal pada cedera ginjal akut. Imunol depan. 2017;7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00645.
54. Tapparo M, Bruno S, Collino F, Togliatto G, Deregibus MC, Provero P, dkk. Potensi regeneratif ginjal dari vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel stroma mesenchymal yang direkayasa miRNA. Int J Mol Sci. 2019;20(10)
55. Zou X, Zhang G, Cheng Z, Yin D, Du T, Ju G, dkk. Mikrovesikel yang berasal dari sel stroma mesenchymal jeli Wharton manusia memperbaiki cedera iskemia-reperfusi ginjal pada tikus dengan menekan CX3CL1. Stem Cell Res Ada. 2014;5(2):40. https://doi.org/10.1186/scrt428.
56. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, Qiu J, Fan Y. Eksosom positif CCR2 yang dilepaskan oleh sel punca mesenkimal menekan fungsi makrofag dan meredakan cedera ginjal akibat iskemia/reperfusi. Sel Punca Int. 2016;2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/1240301.
57. Gu D, Zou X, Ju G, Zhang G, Bao E, Zhu Y. Sel stroma mesenchymal berasal vesikel ekstraseluler memperbaiki cedera reperfusi iskemia ginjal akut dengan menghambat fisi mitokondria melalui miR-30. Sel Punca Int. 2016;2016:1–12. https://doi.org/10.1155/2016/2093940.
58. Bruno S, Grange C, Collino F, Deregibus MC, Cantaluppi V, Biancone L, dkk. Mikrovesikel yang berasal dari sel induk mesenkim meningkatkan kelangsungan hidup dalam model cedera ginjal akut yang mematikan. PLoS Satu. 2012;7(3)
59. Wang B, Jia H, Zhang B, Wang J, Ji C, Zhu X, Yan Y, Yin L, Yu J, Qian H, Xu W. Pra-inkubasi dengan hucMSC-exosomes mencegah nefrotoksisitas yang diinduksi cisplatin dengan mengaktifkan autophagy . Stem Cell Res Ada. 2017;8(1):75. https://doi.org/10.1186/s13287-016-0463-4.
60. Jia H, Liu W, Zhang B, Wang J, Wu P, Tandra N, Liang Z, Ji C, Yin L, Hu X, Yan Y, Mao F, Zhang X, Yu J, Xu W, Qian H. HucMSC exosomes-delivered 14-3-3 zeta meningkatkan autophagy melalui modulasi ATG16L dalam mencegah cedera ginjal akut yang diinduksi cisplatin. Am J Transl Res. 2018;10(1):101–13.
61. Wang J, Jia H, Zhang B, Yin L, Mao F, Yu J, Ji C, Xu X, Yan Y, Xu W, Qian H. HucMSC exosome-transported 14-3-3 zeta mencegah cedera cisplatin ke sel HK-2 dengan menginduksi autophagy in vitro. Sitoterapi. 2018;20(1):29–44. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.08.002.
62. Ullah M, Liu DD, Rai S, Concepcion W, Thakor AS. HSP70-mediated NLRP3 inflammasome supresi mendasari pembalikan cedera ginjal akut setelah vesikel ekstraseluler dan terapi kombinasi ultrasound terfokus. Int J Mol Sci. 2020;21(11)
63. Bruno S, Tapparo M, Collino F, Chiabotto G, Deregibus MC, Lindoso RS, dkk. Potensi regeneratif ginjal dari berbagai populasi vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel stroma mesenkimal sumsum tulang. Jaringan Eng A. 2017; 23(21–22):1262–73. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2017.0069.
64. Zhang R, Zhu Y, Li Y, Liu W, Yin L, Yin S, Ji C, Hu Y, Wang Q, Zhou X, Chen J, Xu W, Qian H. Eksosom sel induk mesenkimal tali pusat manusia meringankan sepsis -cedera ginjal akut terkait melalui regulasi microRNA-146b ekspresi. Bioteknologi Lett. 2020;42(4):669–79. https://doi.org/10.1007/s1052 9-020-02831-2.
65. Gao F, Zuo B, Wang Y, Li S, Yang J, Sun D. Fungsi pelindung eksosom dari sel induk mesenkimal jaringan adiposa pada cedera ginjal akut melalui jalur SIRT1. Sains Kehidupan. 2020;255:117719. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117719.
66. Bassegoda O, Huelin P, Ariza X, Sole C, Juanola A, Gratacos-Gines J, dkk. Perkembangan penyakit ginjal kronis setelah cedera ginjal akut pada pasien dengan sirosis sering terjadi dan mengganggu hasil klinis. J Hepatol. 2020; 72(6):1132–9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.020.
67. Lihat EJ, Jayasinghe K, Glassford N, Bailey M, Johnson DW, Polkinghorne KR, Toussaint ND, Bellomo R. Risiko jangka panjang hasil buruk setelah cedera ginjal akut: tinjauan sistematis dan meta-analisis studi kohort menggunakan konsensus definisi paparan. Ginjal Int. 2019;95(1):160–72. https://doi. org/10.1016/j.kint.2018.08.036.
68. Yoon YM, Lee JH, Song KH, Noh H, Lee SH. Eksosom yang distimulasi melatonin meningkatkan potensi regeneratif sel batang / stroma mesenkim yang diturunkan dari penyakit ginjal kronis melalui protein prion seluler. J Pineal Res. 2020;68(3)
69. Saberi K, Pasbakhsh P, Omidi A, Borhani-Haghighi M, Nekoonam S, Omidi N, Ghasemi S, Kashani IR. Prekondisi melatonin dari sel punca mesenkimal yang diturunkan dari sumsum tulang meningkatkan pengerjaannya dan meningkatkan regenerasi ginjal pada model tikus penyakit ginjal kronis. J Mol Histol. 2019; 50(2):129–40. https://doi.org/10.1007/s10735-019-09812-4.
70. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Dastgheib M, Janbabaee G, Hosseini SE, Falah N, Abbasi F, Baharvand H, Aghdami N. Infus sel stroma mesenchymal sumsum tulang pada pasien dengan penyakit ginjal kronis: a studi keamanan dengan 18 bulan masa tindak lanjut. Sitoterapi. 2018;20(5):660–9. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368.
71. Liu B, Ding FX, Liu Y, Xiong G, Lin T, He DW, Zhang YY, Zhang DY, Wei GH. Sel induk mesenchymal yang diturunkan dari tali pusat manusia dikondisikan medium menipiskan fibrosis interstisial dan merangsang perbaikan sel epitel tubular dalam model obstruksi ureter unilateral yang ireversibel. Nefrologi. 2018;23(8):728–36. https://doi.org/10.1111/nep.13099.
72. Ramirez-Bajo MJ, Martin-Ramirez J, Bruno S, Pasquino C, Banon-Maneus E, Rovira J, dkk. Potensi nefroprotektif sel stroma mesenkim dan vesikel ekstraselulernya dalam model murine nefrotoksisitas siklosporin kronis. Biol Pengembang Sel Depan. 2020;8
73. Kholia S, Herrera Sanchez MB, Cedrino M, Papadimitriou E, Tapparo M, Deregibus MC, dkk. Sel induk mesenchymal yang berasal dari vesikel ekstraseluler memperbaiki cedera ginjal pada nefropati asam aristolochic. Biol Pengembang Sel Depan. 2020;8:188.
74. Wang B, Yao K, Huuskes BM, Shen HH, Zhuang J, Anak baptis C, Brennan EP, Wilkinson-Berka JL, Wise AF, Ricardo SD. Sel induk mesenchymal mengirimkan microRNA-let7c eksogen melalui eksosom untuk menipiskan fibrosis ginjal. Mol Ada. 2016;24(7):1290–301. https://doi.org/10.1038/mt.2016.90.
75. Zhang L, Zhu XY, Zhao Y, Eirin A, Liu L, Ferguson CM, dkk. Pengiriman intrarenal selektif dari vesikel ekstraseluler yang diturunkan dari sel punca mesenkim melemahkan cedera miokard pada penyakit renovaskular metabolik eksperimental Kardiol Res Dasar. 2020;115(2)
76. Chen L, Wang Y, Li S, Zuo B, Zhang X, Wang F, Sun D. Eksosom yang berasal dari sel punca mesenkim adiposa manusia yang dimodifikasi GDNF memperbaiki kehilangan kapiler peritubular pada fibrosis tubulointerstitial dengan mengaktifkan jalur pensinyalan SIRT1/eNOS. Theranostika. 2020;10(20):9425–42. https://doi. org/10.7150/thno.43315.
77. Zhu F, Shin OLSCL, Pei G, Hu Z, Yang J, Zhu H, dkk. Sel induk mesenchymal yang diturunkan dari adiposa menggunakan eksosom untuk menipiskan transisi AKI-CKD melalui aktivasi Sox9 yang bergantung pada sel epitel tubular. Oncotarget. 2017;8(41):70707–26. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1 9979.
78. Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Sel prekursor mesenkim alogenik (MPC) pada nefropati diabetik: studi peningkatan dosis acak, terkontrol plasebo. Ebiomedis. 2016;12:263–9. https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2016.09.011.
79. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, Otani M, Nakano M, Saijo Y, Tsuchida H, Ishioka S, Nishikawa A, Saito T, Fujimiya M. Ekstrak tali pusat meningkatkan kelainan diabetes pada sel punca mesenchymal yang berasal dari sumsum tulang dan meningkatkan efek terapeutik mereka pada nefropati diabetik. Sains Rep. 2017;7(1):8484. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08921-y.
80. Li Y, Liu J, Liao G, Zhang J, Chen Y, Li L, Li L, Liu F, Chen B, Guo G, Wang C, Yang L, Cheng J, Lu Y. Intervensi dini dengan sel punca mesenkimal mencegah nefropati pada tikus diabetes dengan memperbaiki lingkungan mikro inflamasi. Int J Mol Med. 2018;41(5):2629–39. https://doi.org/10.3 892/ijmm.2018.3501.
81. Liu Q, Lv S, Liu J, Liu S, Wang Y, Liu G. Sel induk mesenchymal yang dimodifikasi dengan enzim pengubah angiotensin 2 lebih unggul untuk perbaikan fibrosis glomerulus pada nefropati diabetik. Praktek Diabetes Res Clin. 2020; 162:108093. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108093.
82. Gallo S, Gili M, Lombardo G, Rossetti A, Rosso A, Dentelli P, dkk. Sel induk yang diturunkan, vesikel ekstraseluler pembawa mikroRNA: pendekatan baru untuk mengganggu produksi kolagen sel mesangial dalam pengaturan hiperglikemik. PLoS Satu. 2016;11(9)
83. Duan YR, Chen BP, Chen F, Yang SX, Zhu CY, Ma YL, Li Y, Shi J. Exosomal microRNA-16-5p dari sel punca yang berasal dari urin manusia memperbaiki nefropati diabetik melalui perlindungan podosit. J Sel Mol Med. 2019; https://doi.org/10.1111/jcmm.14558.
84. Duan Y, Luo Q, Wang Y, Ma Y, Chen F, Zhu X, Shi J. Vesikel ekstraseluler turunan sel punca mesenkimal adiposa yang mengandung microRNA-26a-5p menargetkan TLR4 dan melindungi dari nefropati diabetik. J Biol Kimia. 2020;295(37): 12868–84. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012522.
85. Zhong L, Liao G, Wang X, Li L, Zhang J, Chen Y, Liu J, Liu S, Wei L, Zhang W, Lu Y. Mesenchymal stem cells-microvesicle-miR-451perbaikan awal cedera ginjal diabetik dengan regulasi negatif P15 dan P19. Exp Bio Med. 2018;243(15–16):1233–42. https://doi.org/10.1177/1535370218819726.
86. Grange C, Tritta S, Tapparo M, Cedrino M, Tetta C, Camussi G, Brizzi MF. Vesikel ekstraseluler turunan sel induk menghambat dan mengembalikan perkembangan fibrosis pada model tikus nefropati diabetik Sains Rep. 2019;9(1):4468. https:// doi.org/10.1038/s41598-019-41100-9.
87. Jin J, Wang Y, Zhao L, Zou W, Tan M, He Q. Exosomal miRNA-215-5p yang berasal dari sel punca turunan adiposa melemahkan transisi epitel-mesenkimal podosit dengan menghambat ZEB2. Biomed Res Int. 2020;2020:1–14. https://doi.org/10.1155/2020/2685305.
88. Ebrahim N, Ahmed IA, Hussien NI, Dessouky AA, Farid AS, Elshazly AM, dkk. Eksosom yang diturunkan dari sel punca mesenkimal memperbaiki nefropati diabetik dengan induksi autophagy melalui jalur pensinyalan mTOR. Sel. 2018;7(12)
89. Jin J, Shi Y, Gong J, Zhao L, Li Y, He Q, Huang H. Exosome yang dikeluarkan dari sel punca turunan adiposa melemahkan nefropati diabetik dengan mempromosikan fluks autophagy dan menghambat apoptosis pada podosit. Stem Cell Res Ada. 2019;10(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1177-1.
90. Eirin A, Zhu XY, Ferguson CM, Riester SM, van Wijnen AJ, Lerman A, Lerman LO. Pengiriman sel punca mesenkim intra-renal melemahkan cedera miokard setelah pembalikan hipertensi pada penyakit renovaskular babi Stem Cell Res Ada. 2015;6(1):7. https://doi.org/10.1186/scrt541.
91. Saad A, Dietz AB, Herrmann SMS, Hickson LJ, Glockner JF, McKusick MA, dkk. Sel induk mesenkim autologus meningkatkan perfusi kortikal pada penyakit renovaskular. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2777–85. https://doi. org/10.1681/ASN.2017020151.
92. Abumoawad A, Saad A, Ferguson CM, Eirin A, Herrmann SM, Hickson LJ, dkk. Dalam peningkatan uji klinis fase 1a, infus sel punca mesenkim autologus untuk penyakit renovaskular meningkatkan aliran darah dan laju filtrasi glomerulus sambil mengurangi biomarker inflamasi dan tekanan darah. Ginjal Int. 2020;97(4):793–804. https://doi.org/10.1016/j. kint.2019.11.022.
93. Sivanathan KN, Coates PT. Meningkatkan fungsi ginjal manusia pada penyakit renovaskular dengan terapi sel punca mesenkimal. Ginjal Int. 2020; 97(4):655–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.020.
94. Eirin A, Zhu XY, Jonnada S, Lerman A, van Wijnen AJ, Lerman LO. Vesikel ekstraseluler yang diturunkan dari sel punca mesenkimal meningkatkan mikrovaskulatur ginjal pada penyakit renovaskular metabolik pada babi. Transplantasi Sel. 2018;27(7):1080–95. https://doi.org/10.1177/0963689718780942.
95. Simeoni M, Borrelli S, Garofalo C, Fuiano G, Esposito C, Comi A, dkk. Aterosklerotik-nefropati: tinjauan naratif yang diperbarui. J Nephrol. 2021; 34(1):125-36.
96. Lagu T, Eirin A, Zhu X, Zhao Y, Krier JD, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Taner T, Lerman A, Lerman LO. Vesikel ekstraseluler yang diturunkan dari sel punca mesenkimal menginduksi sel T pengatur untuk memperbaiki cedera ginjal kronis. Hipertensi. 2020;75(5):1223–32. https://doi.org/10.1161/HIPERTENSI HA.119.14546.
97. Eirin A, Zhu XY, Puranik AS, Tang H, McGurren KA, van Wijnen AJ, dkk. Vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel punca mesenkimal melemahkan peradangan ginjal. Ginjal Int. 2017;92(1):114–24. https://doi.org/10.1016/j.kint.201 6.12.023.
98. Kim SR, Zou X, Tang H, Puranik AS, Abumoawad AM, Zhu XY, dkk. Peningkatan penuaan seluler pada murine dan ginjal stenotik manusia: efek sel punca mesenkimal. Fisiol Sel J. 2021;236(2): 1332-44.
99. Eirin A, Ferguson CM, Zhu XY, Saadiq IM, Tang H, Lerman A, Lerman LO. Vesikel ekstraseluler yang dikeluarkan oleh stroma/sel punca mesenkim yang berasal dari jaringan adiposa dari babi obesitas gagal memperbaiki ginjal yang cedera. Res Sel Punca. 2020;47:101877. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101877.
100. Pawar AS, Eirin A, Tang H, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Tumor necrosis factor-alpha transcriptome dan proteom yang diregulasi dalam jaringan adiposa yang berasal dari sel punca mesenchymal dari babi dengan sindrom metabolik. Sitokin. 2020;130:155080. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155080.
101. Li Y, Meng Y, Zhu X, Saadiq IM, Jordan KL, Eirin A, dkk. Sindrom metabolik meningkatkan mikro-RNA terkait penuaan dalam vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel induk / stroma mesenkimal babi dan manusia. Sinyal Komunikasi Sel. 2020;18(1)
102. Zhao Y, Zhu X, Zhang L, Ferguson CM, Song T, Jiang K, Conley SM, Krier JD, Tang H, Saadiq I, Jordan KL, Lerman A, Lerman LO. Sel batang / stroma mesenkim dan progeni vesikel ekstraselulernya mengurangi cedera pada ginjal babi poststenotik melalui mekanisme yang berbeda. Pengembang Sel Punca. 2020;29(18):1190–200. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0030.
103. Jain S, Plenter R, Nydam T, Jani A. Jalur cedera yang mengarah ke AKI dalam model transplantasi ginjal tikus. Transplantasi. 2020;104(9):1832–41. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003127.
104. Wekerle T, Segev D, Lechler R, Oberbauer R. Strategi pelestarian fungsi cangkok ginjal jangka panjang. Lanset. 2017;389(10084):2152–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31283-7.
105. del Rio F, Andres A, Padilla M, Sanchez-Fructuoso AI, Molina M, Ruiz A, dkk. Transplantasi ginjal dari donor setelah kematian peredaran darah yang tidak terkendali: pengalaman Spanyol. Ginjal Int. 2019;95(2):420–8. https://doi.org/10.1016/j. kint.2018.09.014.
106. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S, Sun X, Chen J, Yang S, Cai J, Gao X, Pileggi A, Ricordi C. Terapi induksi dengan sel punca mesenchymal autologus dalam hidup -transplantasi ginjal terkait uji coba terkontrol secara acak. JAMA. 2012;307(11):1169–77. https://doi.org/10.1001/jama.2 012.316.
107. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. Sel punca mesenkimal alogenik sebagai induksi terapi aman dan layak dalam allografts ginjal: hasil percontohan dari uji coba terkontrol acak multisenter. J Transl Med. 2018;16(1):52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.
108. Gregorini M, Corradetti V, Pattonieri EF, Rocca C, Milanesi S, Peloso A, Canevari S, de Cecco L, Dugo M, Avanzini MA, Mantelli M, Maestri M, Esposito P, Bruno S, Libetta C, Dal Canton A, Rampino T. Perfusi ginjal tikus terisolasi dengan sel stroma mesenchymal/vesikel ekstraseluler mencegah cedera iskemik. J Sel Mol Med. 2017;21(12):3381–93. https://doi. org/10.1111/jcmm.13249.
109. Koch M, Lemke A, Lange C. Vesikel ekstraseluler dari MSC memodulasi respon imun terhadap allograft ginjal dalam model tikus MHC yang berbeda. Sel Punca Int. 2015;2015:1–7. https://doi.org/10.1155/2015/486141.
110. Jose Ramirez-Bajo M, Rovira J, Lazo-Rodriguez M, Banon-Maneus E, Tubita V, Moya-Rull D, dkk. Dampak sel stroma mesenchymal dan vesikel ekstraselulernya dalam model tikus penolakan ginjal. Biol Pengembang Sel Depan. 2020;8
111. Iseri K, Iyoda M, Ohtaki H, Matsumoto K, Wada Y, Suzuki T, Yamamoto Y, Saito T, Hihara K, Tachibana S, Honda K, Shibata T. Efek terapeutik dan mekanisme media terkondisi dari sel punca mesenkimal manusia pada glomerulonefritis anti-GBM pada tikus WKY. Am J Physioly Renal Physiol. 2016; 310(11):F1182–F91. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00165.2016.
112. Cheng RJ, Xiong AJ, Li YH, Pan SY, Zhang QP, Zhao Y, Liu Y, Marion TN. Sel punca mesenkim: MSC alogenik mungkin bersifat imunosupresif tetapi MSC autologus tidak berfungsi pada pasien lupus. Biol Pengembang Sel Depan. 2019;7 https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.
113. Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. Potensi terapi transplantasi sel stroma mesenkim alogenik untuk nefritis lupus. Lupus. 2018;27(13):2161–5. https://doi.org/10.1177/0961203318804922.
114. Kim HS, Lee JS, Lee HK, Park EJ, Jeon HW, Kang YJ, dkk. Sel induk mesenchymal memperbaiki peradangan ginjal pada nefropati yang diinduksi adriamisin. Jaringan kekebalan 2019;19(5)
115. Starc N, Li M, Algeri M, Conforti A, Tomao L, Pitisci A, Emma F, Montini G, Messa P, Locatelli F, Bernardo ME, Vivarelli M. Karakterisasi fenotipik dan fungsional sel stroma mesenkimal diisolasi dari pasien anak dengan sindrom nefrotik idiopatik berat. Sitoterapi. 2018; 20(3):322–34. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.001.
116. Hyun YY, Kim IO, Kim MH, Nam DH, Lee MH, Kim JE, Song HK, Cha JJ, Kang YS, Lee JE, Kim HW, Han JY, Cha DR. Sel induk yang diturunkan dari adiposa meningkatkan fungsi ginjal pada model tikus nefropati IgA. Transplantasi Sel. 2012; 21(11):2425–39. https://doi.org/10.3727/096368912X639008.
117. Chang HH, Hsu SP, Chien CT. Transplantasi intrarenal dari sel punca mesenchymal prekondisi hipoksia meningkatkan glomerulonefritis melalui anti-oksidasi, stres anti-ER, anti-inflamasi, anti-apoptosis, dan antiAutophagy. Antioksidan. 2020;9(1)
118. Varela VA, Oliveira-Sales EB, Maquigussa E, Borges FT, Gattai PP, Novaes ADS, dkk. Pengobatan dengan sel punca mesenkimal memperbaiki hipertensi renovaskular dan mempertahankan kemampuan ginjal kontralateral untuk mengeluarkan natrium. Tekanan Darah Ginjal Res. 2019;44(6):1404–15. https://doi.org/10.1159/ 000503346.
119. Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA, Corradetti V, Moretta A, Libetta C, Esposito P, Bosio F, Dal Canton A, Rampino T. Vaskulitis ginjal terkait antibodi sitoplasma antineutrofil diobati dengan sel stroma mesenkimal autologus: evaluasi kontribusi mekanisme yang dimediasi imun. Mayo Clinic Proc. 2013;88(10):1174–9. https://doi.org/10.1016/j. mayocp.2013.06.021.
120. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Hosseini SE, Jaroughi N, Bolurieh T, Baharvand H, Aghdami N. Keamanan dan tolerabilitas sel stroma mesenchymal sumsum tulang autolog pada pasien ADPKD. Stem Cell Res Ada. 2017;8(1):116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7.
121. Shi Y, Xie J, Yang M, Ma J, Ren H. Transplantasi sel induk mesenkim tali pusat ke tikus dengan glomerulosklerosis segmental fokal menunda manifestasi penyakit. Ann Transl Med. 2019;7(16)
