Pembentukan Memori Bergantung Pada Modifikasi Spesifik Sinaps Kekuatan Sinaptik Dan Peningkatan Eksitabilitas Sel Spesifik

Kontak: Audrey Hu{0}}

Abstrak

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 sinapsis yang dapat dimodifikasi secara independen, potensi penyimpanan informasi dengan modifikasi sinaptik sangat besar. Namun, pekerjaan terbaru menunjukkan bahwa perubahan global yang dimediasi CREB dalam rangsangan saraf juga memainkan peran penting dalam pembentukan memori. Karena perubahan global ini memiliki kapasitas penyimpanan informasi yang sederhana dibandingkan dengan plastisitas sinaptik, kepentingannya untuk fungsi memori tidak jelas. Di sini kami meninjau bukti yang baru muncul untuk kontrol rangsangan yang bergantung pada CREB dan membahas dua mekanisme yang mungkin. Pertama, perubahan transien yang bergantung pada CREB dalam rangsangan saraf melakukan fungsi alokasi memori yang memastikan bahwa memori disimpan dengan cara yang memfasilitasi penautan peristiwa yang efektif dengan kedekatan temporal (jam). Kedua, perubahan ini dapat mendorong pembentukan perakitan sel selama fase konsolidasi memori. Belum jelas apakah perubahan rangsangan global dan mekanisme sinaptik lokal saling melengkapi. Di sini kami berpendapat bahwa kedua mekanisme dapat bekerja sama untuk mempromosikan fungsi memori yang berguna.

Penjelasan mekanisme molekuler, seluler, dan jaringan yang mendasari pembelajaran dan memori telah menjadi tujuan utama ilmu saraf modern. Dalam kontribusi awal yang penting, Donald Hebb mengusulkan bahwa asosiasi yang membentuk memori disimpan melalui perubahan yang bergantung pada aktivitas dalam kekuatan sinapsis!. Banyak pekerjaan selanjutnya telah menunjukkan bahwa sinapsis sebenarnya menjalani penguatan yang bergantung pada aktivitas seperti yang dibayangkan oleh Hebb, dan melakukannya melalui LTP (dan proses depresi jangka panjang komplementer (LTD)3. Dalam bentuk kanonik LTP yang ditemukan di sinapsis hipokampus CAI, induksi LTP bergantung pada jenis reseptor glutamat tertentu, NMDAR, dan pada kaskade biokimia yang diprakarsai dan dipertahankan oleh protein sinaptik yang berlimpah kalsium/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)3 . Yang penting, modifikasi genetik yang mengganggu fungsi NMDAR atau CaMKII tidak hanya memblokir LTP tetapi juga menghasilkan defisit besar dalam pembelajaran dan penyimpanan memori-. Sebaliknya, hampir semua mutasi yang meningkatkan memori juga meningkatkan LTP. Pekerjaan lain telah menunjukkan bahwa LTP, setelah diinduksi selama pembelajaran7, dapat dimodifikasi secara dua arah oleh stimulasi seperti LTD / LTP, sehingga mengarah pada pengurangan dan kemunculan kembali perilaku yang dipandu memori8. Neuron piramidal hipokampus memiliki lebih dari 10,000 sinaps, dan karena setiap sinaps dapat dimodifikasi secara independen oleh LTP (yaitu, LTP spesifik sinaps), bahkan satu neuron memiliki kapasitas penyimpanan informasi yang mengesankan. Selain itu, analisis komputasi menunjukkan bahwa modifikasi kekuatan sinaptik oleh LTP cukup untuk menghasilkan penyimpanan memori terdistribusi dalam jaringan saraf10 Secara bersama-sama, temuan ini telah menyebabkan pandangan luas bahwa LTP memediasi penyimpanan memori.

Namun, ada bukti yang terkumpul bahwa perubahan spesifik sinaps bukanlah satu-satunya jenis perubahan saraf yang diperlukan untuk fungsi memori. Khususnya, modifikasi sifat saraf global juga memiliki peran penting dalam pembelajaran dan memori. Bukti untuk perubahan tersebut awalnya diperoleh dalam persiapan invertebrata yang digunakan untuk mempelajari fasilitasi prasinaptik2 yang mendasari sensitisasi perilaku jangka pendek. Fasilitasi ini melibatkan peningkatan rangsangan prasinaps yang disebabkan oleh penurunan K plus konduktansi3. Pekerjaan lain menunjukkan bahwa pengkondisian Hermissendal meningkatkan rangsangan saraf dengan mengurangi konduktansi K*. Penyelidikan perubahan yang berhubungan dengan pembelajaran dalam rangsangan kemudian diperluas ke vertebrata5 dan sekarang didukung oleh beberapa baris bukti16-19. Dalam Perspektif ini, kami menjelaskan bukti itu, serta peran penting faktor transkripsi CREB (protein pengikat elemen responsif cAMP) dalam proses ini. Kami kemudian menjawab pertanyaan mengapa neuron vertebrata yang dapat menyimpan sejumlah besar informasi dengan memodifikasi banyak sinapsis mereka juga memodifikasi properti seluler global melalui regulasi transkripsi. Kami menjelaskan dua gagasan tentang bagaimana modifikasi sinaptik dan transkripsi memberikan kontribusi berbeda yang diperlukan untuk keseluruhan proses pembentukan memori.

Efek produk cistanche dan cistanche: meningkatkan memori dan kemampuan belajar

Peran faktor transkripsi CREB dalam memori

Pekerjaan awal pada invertebrata menunjukkan pentingnya regulasi transkripsi dalam memori20. Hal ini menyebabkan minat pada CREB karena mengalami aktivasi yang bergantung pada fosforilasi yang bertahan selama berjam-jam di hipokampus vertebrata setelah induksi dan pembelajaran LTP². Pentingnya CREB untuk memori sekarang telah ditunjukkan melalui manipulasi dua arah fungsi CREB2324. Para peneliti telah menggunakan berbagai metode untuk memodulasi CREB secara negatif, termasuk knockdown CREB (khususnya a/6 isoform), gangguan CREB yang dimediasi oligodeoksinukleotida antisense, interferensi RNA, dan mutasi genetik yang ditargetkan23,25-27. Manipulasi ini selalu menyebabkan defisit memori. Sebaliknya, peningkatan kadar CREB aktif menyebabkan peningkatan memori2²8,29.

Gelombang kedua kemajuan dalam memahami fungsi CREB muncul dari alat yang baru dikembangkan yang memungkinkan visualisasi langsung dan manipulasi sel yang memediasi penyimpanan memori ('sel jejak memori). Salah satu metode yang dihasilkan mengambil keuntungan dari fakta bahwa sel-sel yang menjalani aktivitas kuat, seperti yang terjadi selama pembentukan memori, mensintesis peningkatan kadar kelas protein pengatur yang disebut sebagai gen awal langsung (IEG; misalnya, cFos dan arc). Protein ini telah lama diketahui diekspresikan dalam sel yang diaktifkan selama pembelajaran, dan ekspresinya dapat digunakan untuk mengidentifikasi sel jejak memori30 Eksperimen menunjukkan bahwa peningkatan kadar CREB dalam subset sel meningkatkan kemungkinan bahwa sel-sel tersebut akan dimasukkan ke dalam jejak memori, sedangkan penurunan kadar CREB memiliki efek sebaliknya31,32. Pada hewan terlatih, sel yang mengekspresikan CREB memiliki ekspresi IEG yang lebih tinggi daripada sel tetangga. Yang penting, peningkatan ekspresi IEG yang bergantung pada CREB tidak terjadi pada tikus yang tidak terlatih!. Hasil ini menunjukkan bahwa tingkat CREB relatif dapat mempengaruhi neuron mana yang dimasukkan ke dalam jejak memori sebuah fenomena yang disebut sebagai alokasi memori. Studi selanjutnya menunjukkan bahwa penghambatan dan dengan demikian menunjukkan sel-sel yang mengekspresikan CREB secara negatif mempengaruhi daya ingat 3133-35 perlunya sel-sel ini untuk pengambilan memori.

Bukti bahwa CREB memodulasi rangsangan sel

Dengan mekanisme apa CREB dapat mengontrol alokasi memori? Karena LTP tergantung pada tingkat depolarisasi di neuron pasca-sinaptik, CREB mungkin bekerja dengan meningkatkan rangsangan saraf dan dengan demikian meningkatkan penggabungan neuron ke dalam jejak memori. Kemungkinan ini sekarang telah diuji dalam beberapa cara. Dalam satu set percobaan, rekaman intraseluler diperoleh dari sel yang mengekspresikan CREB secara berlebihan. Seperti yang ditunjukkan pada Gambar, 1, besaran yang sama dari pulsa saat ini menghasilkan lebih banyak potensial aksi dalam sel yang mengekspresikan CREB lebih banyak daripada di neuron terdekat yang tidak mengekspresikan CREB secara berlebihan (lihat juga referensi 32.43637. Ekspresi berlebih CREB juga menghasilkan lebih kecil setelah -hiperpolarisasi (AHP) setelah rangkaian potensial aksi. Karena AHP tersebut dihasilkan oleh saluran Kt38, tampaknya peningkatan eksitabilitas sel pengekspres CREB setidaknya sebagian karena penurunan konduktansi Kt. Mungkin juga ada perubahan eksitabilitas yang bergantung pada perubahan dalam terjemahan39, tetapi ini berada di luar cakupan tinjauan ini karena tidak melibatkan CREB.

Jenis eksperimen lain digunakan untuk menguji secara langsung apakah manipulasi rangsangan sel cukup untuk mempengaruhi penggabungan sel ke dalam jejak memori. Dalam studi ini, vektor virus digunakan untuk meningkatkan rangsangan melalui pengurangan fungsi saluran K plus (yaitu, melalui ekspresi bentuk dominan-negatif dari dua saluran Kt yang terlibat dalam AHP: KCNQ2 dan KCNQ32). Sel yang mengekspresikan saluran mutan memang secara istimewa dialokasikan ke jejak memori, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan level busur protein IEG relatif terhadap yang ada di neuron tetangga yang tidak terinfeksi. Saluran K't Di antara sel Kir2.1, kemungkinan bahwa sel aktif berkurang sekitar lima kali lipat dibandingkan dengan sel yang tidak mengekspresikan protein, dan ini menyebabkan penurunan penggabungan ke dalam jejak memori. Eksperimen lebih lanjut menunjukkan pentingnya perubahan rangsangan pada tingkat perilaku: ketika opsin fungsi langkah digunakan untuk meningkatkan rangsangan dari subset neuron amigdala tepat sebelum pengkondisian nada, eksperimen perilaku selanjutnya menunjukkan bahwa neuron ini dialokasikan untuk menyimpan kejutan nada. sebagai SOCIation40.

Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa fungsi utama CREB adalah untuk meningkatkan rangsangan saraf.1,42 dan dengan demikian memodulasi alokasi neuron ke jejak memori. Peningkatan rangsangan oleh aktivitas saraf yang kuat ini berlawanan dengan modifikasi konduktansi intrinsik dan sinaptik yang bersifat homeostatis, yaitu, di mana aktivitas saraf yang kuat menyebabkan berkurangnya rangsangan45. Ini menimbulkan pertanyaan tentang fungsi apa yang mungkin dimiliki oleh peningkatan rangsangan oleh CREB. Dalam model jaringan saraf, peningkatan transmisi oleh LTP cukup untuk menghasilkan fungsi memori, jadi apa yang ditambahkan oleh peningkatan rangsangan yang bergantung pada CREB? Salah satu kemungkinannya adalah alokasi, tetapi apa kegunaan alokasi? Pertanyaan-pertanyaan ini dibahas di bagian berikutnya.

Fungsi peningkatan rangsangan di seluruh sel

Di bawah ini, pertama-tama kami menjelaskan satu hipotesis tentang peran perubahan yang bergantung pada pembelajaran dalam rangsangan global yang memiliki dukungan eksperimental yang substansial. Kami kemudian mengajukan kemungkinan kedua dan lebih spekulatif. Hipotesis ini tidak saling eksklusif.

Efek produk cistanche dan cistanche: meningkatkan memori dan kemampuan belajar

Hipotesis alokasi-untuk-tautkan

Seperti dijelaskan di atas, peningkatan jumlah CREB yang diaktifkan meningkatkan rangsangan dan dengan demikian membuat bias alokasi neuron ke dalam jejak memori. Menurut hipotesis alokasi-untuk-tautan44, perubahan-perubahan ini membentuk hubungan antara ingatan peristiwa yang terjadi dalam beberapa jam satu sama lain, dan hubungan itu memiliki fungsi penting. Seperti dijelaskan di atas, pembelajaran awal mengarah pada peningkatan jumlah CREB di neuron pengkode memori yang berlangsung selama berjam-jam. Peningkatan eksitabilitas yang dihasilkan menyebabkan perekrutan banyak neuron ini untuk mengkodekan memori baru yang terbentuk selama periode peningkatan eksitabilitas. Hasil akhirnya adalah bahwa dua memori yang dikodekan berdekatan dalam waktu dikodekan oleh ansambel neuron yang tumpang tindih; dengan demikian, kedua ingatan itu terhubung, dan hubungan itu mungkin mendasari ingatan akan peristiwa-peristiwa terpisah yang terjadi selama periode beberapa jam (Gbr. 2a).

Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa ansambel neuron hipokampus yang tumpang tindih memang menangkap ingatan dari konteks yang dieksplorasi dalam waktu dekat4. Untuk secara langsung menentukan apakah sel yang tumpang tindih mengkodekan dua konteks, penulis menggunakan mikroskop fluoresen miniatur yang dipasang di kepala untuk memantau transien kalsium dalam neuron CAl hippocampal tikus saat tikus menjelajahi konteks yang berbeda. Ada tumpang tindih yang lebih besar antara ansambel neuron yang diaktifkan oleh konteks ini ketika dua konteks dieksplorasi dalam hari yang sama (5 jam terpisah) sebagai lawan pada hari yang berbeda (7 hari terpisah) (Gbr.2b). Ini memberikan dukungan langsung untuk gagasan bahwa ansambel neuron yang tumpang tindih mengkodekan ingatan yang terbentuk dalam waktu dekat. Konsekuensi dari tumpang tindih neuron ini adalah bahwa ingatan ini menjadi terkait secara perilaku; ditemukan bahwa ketika salah satu konteks menginduksi respons rasa takut, tikus juga menjadi takut dengan konteks terkait, meskipun mereka tidak pernah mengalami sesuatu yang tidak menyenangkan dalam konteks itu (Gbr.2c).

Dukungan lebih lanjut untuk hipotesis alokasi-ke-tautan diperoleh melalui manipulasi fraksi spesifik dari neuron bersama untuk dua memori. Studi-studi ini pertama-tama menunjukkan bahwa ansambel amigdala bersama mengkodekan dua ingatan ketakutan pendengaran yang diperoleh dalam waktu dekat (dalam 6 jam) dan bahwa ingatan ini terkait. Para peneliti mendemonstrasikan peran spesifik dari ansambel neuron bersama tersebut dengan membungkamnya, yang memengaruhi interaksi perilaku dari dua tugas yang bergantung pada amigdala tetapi tidak mengganggu pengambilan tugas individu47.

Hipotesis alokasi-ke-tautan mengasumsikan bahwa peningkatan rangsangan yang bergantung pada CREB meningkatkan kemungkinan bahwa sel akan menjadi bersemangat selama pengkodean memori lain yang tertutup secara temporal, sehingga menghubungkan memori dengan meningkatkan konektivitas sinaptiknya. Sebagaimana dicatat, peningkatan rangsangan yang bergantung pada CREB adalah nonhomeostatik. Dengan demikian, ada kekhawatiran bahwa peningkatan rangsangan ini dapat meningkatkan LTP dan bahwa respons yang dipotensiasi dapat membuat LTP berikutnya lebih mungkin, berpotensi mengarah pada potensiasi yang tidak terkendali. Namun, kekuatan sinaptik adalah saturable4849, dan batas yang dihasilkan pada LTP dapat meniadakan kekhawatiran eksitasi pelarian.

Hipotesis konsolidasi perakitan

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>{0}}. Pemutaran ulang ini sangat penting untuk pembentukan memori yang stabil, karena gangguan spesifik pada SWR menyebabkan defisit memori yang kuat53-55. Tampaknya keterlibatan neuron dalam SWR akan ditingkatkan dengan peningkatan rangsangan (juga lihat ref. 3). Ini mengarahkan kami untuk menyarankan bahwa fungsi lain dari peningkatan rangsangan yang bergantung pada CREB adalah untuk meningkatkan konsolidasi yang diperlukan untuk pembentukan memori yang stabil.

Mekanisme dan selektivitas aktivasi CREB

Jika CREB memiliki peran penting dalam alokasi dan konsolidasi memori, aktivasinya sebagian besar harus dibatasi pada sel-sel yang telah terlibat dalam pembelajaran dan perlu dimasukkan ke dalam ansambel memori. Potensial aksi bukanlah indikasi yang dapat diandalkan dari peristiwa yang berhubungan dengan pembelajaran karena mereka dapat dihasilkan dari aktivitas sinapsis yang dipotensiasi sebelumnya.

Demikian pula, peristiwa LTP di sinaps bukanlah indikator yang dapat diandalkan bahwa sel harus menjadi bagian dari ansambel baru karena LTP dapat terjadi di cabang dendritik tanpa lonjakan natrium somatik57,58. Membuat api sel, dan dengan demikian dapat dimasukkan ke dalam ansambel, mungkin memerlukan banyak cabang menjalani plastisitas sinaptik. Jadi mungkin diinginkan agar CREB diaktifkan secara istimewa ketika ada peristiwa pembelajaran di dendrit dan depolarisasi yang cukup kuat untuk menyebabkan penembakan. Dengan demikian patut dicatat bahwa ada kompleksitas yang cukup besar dalam jalur yang mengarah pada aktivasi yang bergantung pada CREB (Gbr. 3): kaskade calmodulin kinase menggabungkan potensi aksi somatik dengan aktivasi CREB59,60, sedangkan difusi ERK dari dendrit ke soma menggabungkan plastisitas sinaptik ke Aktivasi CREB61.Satu kemungkinan yang menarik adalah bahwa jalur ini melakukan perhitungan biokimia yang diperlukan untuk menandai sel-sel yang perlu dimasukkan ke dalam ansambel.

Efek produk cistanche dan cistanche: meningkatkan memori dan kemampuan belajar

Diskusi

Bidang pembelajaran dan memori tidak memiliki pandangan yang koheren tentang mengapa dan bagaimana memori bergantung pada perubahan spesifik sinaps dalam kekuatan sinaptik dan perubahan global dalam fungsi saraf. Kemajuan teknologi baru-baru ini telah memungkinkan visualisasi dan kontrol yang belum pernah terjadi sebelumnya dari proses sirkuit yang mendasari memori, dan temuan yang dihasilkan mendukung pandangan bahwa perubahan global dalam rangsangan terjadi dan memberikan kontribusi penting pada memori. Pengamatan ini menantang model standar yang mengaitkan fungsi memori semata-mata dengan modifikasi sinaptik. Kami menyajikan dua hipotesis tentang peran spesifik dari perubahan yang bergantung pada CREB dalam rangsangan global dalam memori yang melampaui pandangan tradisional; satu (allocate-to-link) sekarang memiliki dukungan langsung, sedangkan yang lain (model konsolidasi ensemble) dibangun berdasarkan pengamatan eksperimental tetapi belum diuji secara langsung. Terlepas dari perbedaan konseptual antara model-model ini, mereka berbagi pandangan yang luas dari keseluruhan proses memori — pandangan yang mencakup peristiwa selama pengkodean dan konsolidasi dan dengan demikian melampaui proses yang secara langsung bertanggung jawab untuk penyimpanan memori utama. Dalam model alokasi-ke-tautan, perubahan yang bergantung pada CREB dalam rangsangan menambahkan fungsionalitas yang sama sekali baru ke sistem memori: kemampuan satu memori dalam kerangka waktu untuk secara selektif mengasosiasikan dengan memori lain dalam kerangka waktu yang sama. Dalam model konsolidasi rakitan, fungsionalitas tambahan adalah peningkatan konsolidasi — peningkatan yang khusus untuk sel jejak memori dan pada akhirnya diperlukan untuk pembentukan ansambel yang stabil.

Tak satu pun dari model yang diusulkan berpendapat bahwa perubahan transkripsi sebenarnya mendasari penyimpanan memori itu sendiri, dan dengan demikian model ini konsisten dengan sifat sementara dari perubahan dan pembelajaran CREB dan LTP. Ini adalah poin penting karena sering disarankan bahwa peralihan transkripsi memungkinkan penyimpanan memori jangka panjang yang lebih stabil daripada sakelar sinaptik yang hanya bergantung pada proses pasca-translasi. Kami menekankan bahwa data pada CREB tidak mendukung saran ini; meskipun transkripsi yang bergantung pada CREB tampaknya diperlukan untuk pembentukan memori yang stabil (terutama dalam model konsolidasi ensemble), itu sendiri bukanlah mekanisme penyimpanan informasi yang stabil dan dengan demikian tidak dapat memediasi memori jangka panjang. Fungsi penting itu mungkin bergantung pada perubahan stabil di sinaps (tetapi lihat referensi, 62,63) atau pada perubahan transkripsi terkait pembelajaran selain yang dimediasi oleh CREB64,65 (untuk utilitas potensial dari perubahan jangka panjang yang dihipotesiskan dalam rangsangan, lihat ref.66).

Singkatnya, kami berpendapat bahwa setiap model keseluruhan dari sistem memori sekarang harus mencakup perubahan terus-menerus pada sinapsis dan perubahan sementara dalam rangsangan global. Mekanisme ganda seperti itu tidak boleh dipandang sebagai kontradiksi. Sebaliknya, perubahan transkripsi yang bergantung pada CREB berfungsi untuk mempromosikan modifikasi sinaptik yang stabil dengan cara yang menghasilkan hubungan temporal yang berguna.

Efek produk cistanche dan cistanche: meningkatkan memori dan kemampuan belajar

Referensi

1. Hebb, LAKUKAN. Organisasi Perilaku: Sebuah Teori Neuropsikologis. Wiley; New York: 1949.

2. Bliss TV, Collingridge GL. Model memori sinaptik: potensiasi jangka panjang di hipokampus. Alam. 1993; 361:31–39. [PubMed: 8421494]

3. Bliss TVP, Collingridge GL. Ekspresi LTP yang bergantung pada reseptor NMDA di hippocampus: menjembatani kesenjangan. Otak Mol. 2013; 6:5. [PubMed: 23339575]

4. Nakazawa K, McHugh TJ, Wilson MA, reseptor Tonegawa S. NMDA, sel tempat dan memori spasial hippocampal. Nat Rev Neurosci. 2004; 5:361–372. [PubMed: 15100719]

5. Giese KP, Fedorov NB, Filipkowski RK, Silva AJ. Autofosforilasi di Thr286 dari alpha kalsium-calmodulin kinase II di LTP dan pembelajaran. Sains. 1998; 279:870–873. [PubMed: 9452388]

6. Rossetti T, dkk. Eksperimen penghapusan memori menunjukkan peran penting penyimpanan dalam memori CAMKII. saraf. 2017; 96:207–216. [PubMed: 28957669]

7. Lee YS, Silva AJ. Biologi molekuler dan seluler dari peningkatan kognisi. Nat Rev Neurosci. 2009; 10:126–140. [PubMed: 19153576]

8. Nabavi S, dkk. Rekayasa memori dengan LTD dan LTP. Alam. 2014; 511:348–352. [PubMed: 24896183]

9. Matsuzaki M, Honkura N, Ellis-Davies GCR, Kasai H. Dasar struktural dari potensiasi jangka panjang dalam duri dendritik tunggal. Alam. 2004; 429:761–766. [PubMed: 15190253]

10. Hopfield JJ. Neuron dengan respons bertingkat memiliki sifat komputasi kolektif seperti neuron dua keadaan. Proc Natl Acad Sci USA. 1984; 81:3088–3092. [PubMed: 6587342]

11. Morris RGM, dkk. Elemen teori neurobiologis hipokampus: peran plastisitas sinaptik yang bergantung pada aktivitas dalam memori. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358:773–786. [PubMed: 12744273]

12. Castellucci V, Kandel ER. Fasilitasi prasinaptik sebagai mekanisme sensitisasi perilaku di Aplysia. Sains. 1976; 194:1176–1178. [PubMed: 11560]

13. Siegelbaum SA, Camardo JS, Kandel ER. Serotonin dan AMP siklik menutup saluran K plus tunggal di neuron sensorik Aplysia. Alam. 1982; 299:413–417. [PubMed: 6289122]

14. Alkon DL. Perubahan arus membran selama pembelajaran. J Exp Biol. 1984; 112:95-112. [PubMed: 6150967]

15. Disterhoft JF, Coulter DA, Alkon DL. Perubahan membran khusus pengkondisian neuron hippocampal kelinci diukur secara in vitro. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83:2733–2737. [PubMed:3458232]

Efek produk cistanche dan cistanche: meningkatkan memori dan kemampuan belajar