Mekanisme Neuroplastisitas Dan Degenerasi Otak: Strategi Perlindungan Selama Proses Penuaan Bagian 1

Abstrak

Penuaan merupakan proses dinamis dan progresif yang dimulai sejak pembuahan dan berlanjut hingga kematian. Proses ini menurunkan homeostatis dan perubahan morfologi, biokimia, dan psikologis, sehingga meningkatkan kerentanan individu terhadap berbagai penyakit.

Seiring bertambahnya usia, ingatan kita akan berubah, dan hal ini tidak bisa dihindari. Namun, ada beberapa hal yang dapat kita lakukan untuk membantu kita menjaga kesehatan ingatan dan memperlambat penuaan.

Pertama, penting untuk tetap sehat. Berolahraga lebih banyak dapat meningkatkan sirkulasi darah, meningkatkan oksigen dan nutrisi ke otak, serta meningkatkan daya ingat. Kita harus melakukan lebih banyak latihan aerobik, seperti jalan cepat dan berenang, yang membantu menjaga kesehatan. Di saat yang sama, kita juga perlu memperhatikan kebiasaan makan kita. Mengonsumsi lebih banyak sayur dan buah segar serta mengurangi asupan gula dan lemak dapat meningkatkan daya ingat.

Kedua, kita perlu menjaga otak kita tetap aktif. Hal ini dapat dicapai dengan lebih banyak membaca, belajar, dan mengeksplorasi hal-hal baru. Mempelajari pengetahuan dan keterampilan baru secara terus-menerus dapat merangsang jaringan saraf otak, membantu meningkatkan daya ingat, dan meningkatkan kecerdasan. Selain itu, kita juga dapat berpartisipasi dalam beberapa kegiatan sosial, seperti olahraga tim, tarian pergaulan, dan kegiatan sukarela, yang dapat merangsang otak dan meningkatkan daya ingat kita.

Terakhir, secara aktif menghadapi tantangan dan tekanan dalam hidup juga dapat membantu meningkatkan daya ingat kita. Stres yang tepat dapat membantu kita mempertahankan fokus dan konsentrasi, sehingga meningkatkan daya ingat kita. Kita perlu menerima tantangan dan tekanan dalam hidup dan belajar beradaptasi dan mengatasinya.

Kesimpulannya, kita tidak perlu khawatir kehilangan ingatan karena penuaan. Kita dapat menunda penuaan dan meningkatkan daya ingat dengan tetap sehat, menjaga otak tetap aktif, dan merespons tantangan dan stres. Mari kita nikmati hidup secara positif dan tetap berpikiran terbuka agar daya ingat kita semakin sehat dan kuat. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat kita, dan Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche merupakan pengobatan tradisional Tiongkok dengan banyak efek unik, salah satunya adalah meningkatkan daya ingat. Efek Cistanche berasal dari berbagai bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik Ketahui Memori Jangka Pendek cara meningkatkannya

Pertumbuhan jumlah populasi lanjut usia telah meningkatkan prevalensi penyakit degeneratif kronis, gangguan sistem saraf pusat, dan demensia, seperti penyakit Alzheimer, yang faktor risiko utamanya adalah usia, sehingga menyebabkan peningkatan jumlah individu yang membutuhkan dukungan sehari-hari. aktivitas kehidupan.

Beberapa teori tentang penuaan menyatakan bahwa penuaan disebabkan oleh peningkatan penuaan sel dan spesies oksigen reaktif, yang menyebabkan peradangan, oksidasi, kerusakan membran sel, dan akibatnya kematian neuron.

Selain itu, mutasi mitokondria, yang terjadi selama proses penuaan, dapat menyebabkan perubahan produksi energi, defisiensi transpor elektron, dan induksi apoptosis yang dapat mengakibatkan penurunan fungsi.

Selain itu, peningkatan penuaan sel dan pelepasan sitokin proinflamasi dapat menyebabkan kerusakan permanen pada sel saraf. Laporan terbaru menunjukkan pentingnya mengubah gaya hidup dengan meningkatkan olahraga fisik, meningkatkan gizi, dan pengayaan lingkungan untuk mengaktifkan mekanisme pertahanan saraf.

Oleh karena itu, tinjauan ini bertujuan untuk membahas informasi terkini tentang berbagai mekanisme yang terkait dengan neuroplastisitas dan kematian saraf serta memberikan strategi yang dapat meningkatkan perlindungan saraf dan mengurangi degenerasi saraf yang disebabkan oleh penuaan dan pemicu stres lingkungan.

Kata Kunci: penuaan sel; sinyal sel; kolinergik; lingkungan yang diperkaya; potensiasi jangka panjang; degenerasi saraf; neurogenesis; peradangan saraf; kematian saraf; perlindungan saraf; neurotropin.

Perkenalan

Salah satu pertanyaan paling penting dalam ilmu saraf adalah tentang memahami kejadian seluler dan molekuler yang terlibat dalam kematian neuron setelah lesi akut, seperti hipoksia, iskemia, krisis epileptogenik, dan hipoglikemia, dan kejadian kronis, seperti gangguan neurokognitif utama. Penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer ,sklerosis lateral amyotrophic (Rybakowski et al., 2018) danPenyakit Parkinson adalah patologi yang ditandai dengan kerusakan neuron tertentu yang bersifat reversibel dan hilangnya fungsi tertentu dari sistem saraf secara progresif dan melumpuhkan (Fan et al., 2017) dan merupakan penyebab utama demensia.

Penyakit neurodegeneratif disebabkan oleh interaksi genetik (mutasi gen terkait penyakit) dan lingkungan (termasuk efek penuaan dan gaya hidup) (Herrero dan Morelli, 2017).

Gangguan ini memiliki ciri-ciri umum seperti disfungsi sinaptik, eksitotoksisitas, kesalahan agregasi protein, produksi spesies oksidatif reaktif (ROS), disfungsi mitokondria, disregulasi kalsium intraseluler, dan hilangnya sel (Fan et al., 2017).

Fungsi sel yang terganggu, disertai akumulasi kerusakan DNA dan stres oksidatif akibat penuaan, secara bertahap mengungguli sistem pertahanan, termasuk sistem kontrol kualitas protein (misalnya, ubiquitinasi dan autophagy) dan lainnya, yang mengakibatkan peningkatan kematian sel (apoptosis) (Hollville dkk., 2019).

Berbagai jalur kemungkinan terlibat dalam kematian sel sebagai bagian dari proses penuaan alami karena adanya penyakit neurodegeneratif. Kematian sel dapat terjadi karena rangsangan dari sel itu sendiri atau dari faktor toksik yang mengaktifkan jalur kematian sel yang mencakup eksitotoksisitas, stres oksidatif, dan pelepasan fenotip yang disekresikan terkait penuaan (SASPs).

Meskipun semua peristiwa ini mungkin terjadi sebagai bagian dari proses penuaan, kini jelas bahwa gaya hidup dapat memicu mekanisme pertahanan yang dapat mengubah proses penuaan. Hal ini mencakup aktivitas rekreasi fisik (Andel et al., 2016), asupan makanan yang cukup berdasarkan diet rendah kalori (Wahl et al., 2016), stimulasi lingkungan (Balthazar et al., 2018), dan tingkat cadangan kognitif yang diperoleh melalui pendidikan formal. (Soldan dkk., 2017; Balduino dkk., 2020).

Sebagian besar strategi ini terbukti efektif dalam membangun cadangan otak untuk menunda atau mencegah perkembangan beberapa jenis demensia pada orang lanjut usia.

Dalam ulasan ini, kami menjelaskan mekanisme terkait toneuroplastisitas dan neurodegenerasi serta peran penuaan sel dalam proses degeneratif dan kematian sel. Kami juga membahas efektivitas beberapa strategi yang dapat menciptakan perlindungan otak dan meningkatkan kualitas hidup di usia tua.

Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi

Pencarian referensi bibliografi dilakukan di Perpustakaan Kedokteran Nasional AS dari Institut Kesehatan Nasional (PubMed.gov). Referensi antara tahun 2015 dan 2019 lebih disukai digunakan kecuali informasi klasik diperlukan. Kata kunci yang digunakan sebagai kriteria pencarian adalah: neuroplastisitas, neurodegenerasi, perlindungan saraf, dan penuaan otak.

Neuroplastisitas dan Kelangsungan Hidup Sel

Neuroplastisitas adalah kemampuan otak untuk berubah terus-menerus sepanjang hidup seseorang dan dapat diamati pada berbagai tingkatan, dengan perilaku adaptif, pembelajaran, dan memori berada di puncak hierarki, menghubungkan perubahan struktural dengan fungsionalitas.

Dasar piramida ini dibentuk oleh molekul dan interaksinya, yang terdiri dari sinapsis, sirkuit saraf, dan berbagai tingkat pengikatan (Gambar 1). Sinapsis adalah situs khusus antara sel-sel saraf yang mewakili struktur utama yang terlibat dalam neurotransmisi kimiawi dalam sistem saraf.

Prinsip dasar neuroplastisitas adalah perubahan morfologi koneksi sinaptik yang terus diperbarui atau diciptakan kembali, dengan keseimbangan proses ini sangat bergantung pada aktivitas saraf (Jasey dan Ward, 2019).

Perubahan sinapsis yang bergantung pada aktivitas adalah salah satu poin utama dari konsep neuroplastisitas dan teori pembelajaran dan memori berdasarkan penciptaan engram yang dipicu oleh pengalaman, tanda fisik dari perubahan struktur sinaptik (Jasey dan Ward, 2019). Peristiwa penting untuk pelestarian kognitif seperti karena konsolidasi memori dapat dikaitkan dengan proses seluler dan molekuler yang memungkinkan neuron mengubah responsnya terhadap stimulus tertentu.

Fenomena ini berhubungan langsung dengan kemanjuran sinaptik yang lebih besar melalui perubahan elektrofisiologi yang disebut potensiasi jangka panjang (LTP), yang mampu mengkonsolidasikan perubahan morfologi dan fungsional dalam sinapsis dalam jangka waktu lama, disertai dengan perubahan transkripsi gen dan sintesis protein (Petsophonsakul et al., 2017).

Peristiwa molekuler yang terlibat dalam neuroplastisitas dapat dibagi menjadi struktural (neurogenesis dan pembentukan tulang belakang dendritik) dan fungsional (perubahan pelepasan mediator kimia, sensitivitas reseptor, dan aktivasi mekanisme pascasinaps) (Kulik et al., 2019). Mekanisme utama dalam proses neuroplastisitas struktural adalah neurogenesis hipokampus.

Fenomena ini terdiri dari empat fase berbeda: proliferasi, migrasi, diferensiasi, dan maturasi (Kempermann et al., 2018). Prekursor seluler yang ditemukan di hipokampus, terutama di zona subgranular dentate gyrus (Volianskis et al., 2015), adalah sejenis astrosit yang mengekspresikan penanda penting proliferasi sel seperti protein asam fibrilar glial, antigen inti sel yang berkembang biak, dan sarangin (Kempermannet al., 2018).

Setelah proses pembelahan sel, sebagian besar sel mengalami apoptosis atau difagositosis oleh mikroglia (Li dan Barres, 2018). Neuroblas yang bertahan berhenti mengekspresikan protein terkait proliferasi sel dan mulai mengekspresikan protein struktural seperti doublecortin; sejak saat itu, asosiasi ekspresi doublecortin, protein nuklir neuron, calretinin, dan calbindin menjadi ciri proses diferensiasi seluler (Kempermann et al., 2015).

Neuron-neuron yang baru dihasilkan ini matang di daerah granular girus dentate dan merupakan neuron glutamatergik rangsang. Neurogenesis sel-sel ini diatur oleh tingkat neurotropin seperti faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF). Oleh karena itu, rangsangan yang mengganggu produksi dan aktivitas BDNF juga mempengaruhi neurogenesis hipokampus orang dewasa (Zhang et al., 2018).

Perubahan dinamis dalam kompleks struktur sinaptik ini sangat diatur oleh interaksi antara terminal prasinaptik, wilayah pascasinaps, dan astrosit, yang dikenal sebagai sinapsis tripartit. Proses astrosit perisinaptikmemainkan peran penting dalam stabilisasi dan pematangan duri dendritik, mempengaruhi dinamika neuroplastisitas (Haroon et al., 2017; Li dan Barres, 2018).

Astrosit mengekspresikan reseptor metabotropik dan ionotropik, yang dapat diaktifkan melalui pelepasan neurotransmiter (norepinefrin, asetilkolin, dan glutamat). Dengan cara ini, astrosit dapat berubah, memungkinkan mereka mendeteksi dan memodulasi kekuatan aktivitas sinaptik (Verkhratsky dan Nedergaard, 2018).

Peningkatan kadar Ca2+ di dalam astrosit bergantung pada aktivitas saraf dan meningkatkan pelepasan beberapa gliotransmiter (ATP dan glutamat) di sinapsis, sehingga menawarkan berbagai cara untuk mengontrol aktivitas sinaptik (Rusakov, 2015; Bazargani dan Attwell, 2016).

Selain itu, astrosit kaya akan transporter untuk glutamat, glisin, dan asam -aminobutirat, yang digunakan untuk mengeluarkannya dari celah sinaptik dan, melalui enzim, mengubahnya menjadi prekursor dan kemudian, di terminal pra-sinaptik, mengubahnya menjadi pemancar aktif.

Dengan demikian, astrosit berkontribusi terhadap perlindungan saraf, karena mereka menjaga kadar glutamat ekstra-sinaptik tetap rendah untuk mencegah eksitotoksisitas.

Dalam hal ini, literatur menunjukkan bahwa astrosit dapat mengeluarkan banyak sitokin dan kemokin, seperti interleukin 1 (IL-1), IL6, ligan motif kemokin CXC-1, IL-8, faktor nuklir-kappaB , protein 10 yang diinduksi interferon, faktor nekrosis tumor, kemokin ligan motif CC, protein inflamasi makrofag 1 alfa, faktor penghambat migrasi makrofag, dan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag, menyebabkan infiltrasi leukosit yang bersirkulasi ke otak dan menyebabkan penyakit kronis proses inflamasi, yang mungkin disebabkan oleh aktivitas perivaskular mikroglia (Lian dan Zheng, 2016;Liebner et al., 2018). Aktivasi sel glial secara konstan yang menyebabkan peradangan mungkin merupakan respons neurotoksik yang terkait erat dengan perkembangan penyakit neurodegeneratif (Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017).

Jadi, sebagai respon terhadap berbagai bentuk gangguan termasuk iskemia, trauma, dan penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, astrosit melakukan perubahan seluler dan molekuler yang luas yang menyebabkan perubahan fungsional untuk secara aktif memodulasi plastisitas sinaptik.

Di antara perubahan fungsional molekuler, ada dua sistem yang menonjol: glutamatergik dan kolinergik. Dalam sistem glutamatergik, reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) adalah mediator penting dari plastisitas sinaptik yang bergantung pada aktivitas yang terlibat dalam fungsi kognitif seperti pembelajaran dan memori (Volianskis et al., 2015).

Reseptor NMDA memiliki struktur di- atau tri-heteromer dan harus terdiri dari dua subunit GluN1 yang terkait dengan subunit GluN2 atau campuran GluN2 dan GluN3.

Di hipokampus, terdapat dominasi struktur heteromerik dengan subunit GluN1-N2A dan GluN1-N2B. Karena setiap subunit GluN2 memberikan kemampuan transfer properti sinyal yang unik, terdapat spekulasi kuat bahwa komposisi subunit NMDAR menghasilkan LTP atau depresi jangka panjang (LTD).

Pada penyakit Alzheimer, plak -amiloid dengan kepadatan tinggi di hipokampus diketahui menyebabkan peningkatan penggantian subunit NMDA Glu-N2A dengan Glu-N2B (viacalpains) yang memfasilitasi pengikatan reseptor ke SAP-102, yang menghadirkan mobilitas tinggi untuk wilayah ekstra-sinaptik ( Parsonsand Raymond, 2014; Zhang dkk., 2016).

Jadi, alih-alih NMDA-R2B diinternalisasi melalui endositosis untuk didaur ulang, NMDA-R2B akan berdifusi lebih intens secara lateral ke situs ekstra-sinaptik, yang merupakan pusat jalur sinyal penting, yang menyebabkan kematian neuron apoptosis (melalui caspase-3) (Parsons dan Raymond , 2014; Zhang dkk., 2016; Selain itu, literatur menunjukkan bahwa protein penahan PSD-95 berikatan dengan protein sitoskeleton yang terlibat dalam konektivitas sinaptik, serta mengendalikan arsitektur dan morfologi sinapsis (de Wilde et al., 2016); oleh karena itu, penting untuk stabilisasi sinaptik dan regulasi lalu lintas reseptor, mulai dari perekrutan reseptor dari situs ekstra-sinaptik ke zona aktif hingga modifikasi protein pemberi sinyal intraseluler.

Pentingnya sistem kolinergik untuk modulasi dan induksi LTP dilaporkan dalam penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa pada neuron prasinaptik, reseptor kolinergik 7 menginduksi sintesis dan pelepasan neurotransmiter yang terlibat dalam pembentukan LTP, seperti glutamat, seperti dibahas di atas (Lozada et al., 2012; Haam dan Yakel, 2017) (Gambar 2).

Pada neuron pascasinaps, reseptor yang sama bekerja pada jalur protein kinase yang bergantung pada Ca2+/kalmodulin, di mana permeabilitas Ca2+ yang diturunkan dari membran menyebabkan aktivasi protein kinaseA dan akibatnya adalah fosforilasi CREB, yang bertanggung jawab untuk mengatur sintesis protein diperlukan untuk menstabilkan perubahan sinaptik yang dipicu selama pembelajaran (Gambar 2).

Aktivitasnya diatur oleh fosforilasi, terutama di Ser133, melalui beberapa protein, di antaranyaCAMKIV, yang bertindak sebagai efektor kalmodulin dan menginduksi peningkatan pelepasan protein yang berbeda, seperti BDNF matang, yang setelah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya, reseptortropomiosin, reseptor kinase B di dalam membran pascasinaps, menjalankan fungsi utamanya dalam pertumbuhan dan diferensiasi neuron baru serta pematangan dan penyempurnaan percabangan dendritik (Beeri dan Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).

Stimulasi ini menghubungkan protein sitoskeletal seperti kompleks integrin-aktin ke dendrit pascasinaps, dan perubahan dalam sistem ini mengubah kepadatan spikula dendritik (Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).

Dengan demikian, kontak antara akson dan dendrit meningkat dan menyebabkan perubahan morfologi dan/atau transmisi saraf di sinapsis. Reseptor nikotinik kolinergik alfa7 memainkan peran penting dalam neuroplastisitas, perlindungan saraf, dan pemulihan memori baik dalam kondisi sehat maupun penyakit. Baru-baru ini, kelompok penelitian kami menunjukkan bahwa antagonisme farmakologis dari reseptor mencegah pemulihan memori pada tikus yang dimasukkan ke dalam model eksperimental degenerasi saraf yang diikuti dengan pelatihan perhatian, sebagai strategi untuk memulihkan memori (TellesLongui et al., 2019).

Aktivasi reseptor 7 menyebabkanpeningkatan fosforilasi protein kinase Akt, karena reseptor mampu mengaktifkan fosfoinositida3-kinase (PI3K) melalui Janus kinase 2, mengakibatkan inaktivasi glikogen sintase kinase 3 dan peningkatan Bcl-2, mengarah ke perlindungan saraf. Aktivasi jalur PI3K/Akt juga dapat terjadi melalui pengikatan neurotropin BDNF dan NGF ke reseptornya masing-masing.

Aktfosforilasi dan aktivasi memungkinkan kelangsungan hidup sel, penghambatan protein jahat pro-apoptosis, dan aktivasi inhibitor ĸĸB kinase, menghambat pembentukan NF-ĸB (Lee, 2015).

Partisipasi BDNF dalam neuroplastisitas sangat penting baik dalam perubahan struktural maupun fungsi sinaptik (Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018), di mana BDNF secara positif mengatur sintesis protein yang terlibat dengan perubahan sinaptik (Leal et al., 2015). Bukti lebih lanjut tentang pentingnya BDNF terlihat dengan adanya neurotropin ini pada neuron glutamatergik presinaptik (Sasi et al., 2017).

BDNF mempengaruhi proses neurogenesis di dentate gyrus yang lebih disukai membentuk neuron glutamatergik (Leal et al., 2015; Haam dan Yakel, 2017), yang selanjutnya menyoroti perannya dalam neuroplastisitas struktural dan fungsional.

Selain peran penting BDNF dalam neuroplastisitas, neurotropin lain juga berkontribusi dengan memodulasi proses ini. Contohnya adalah insulin-like growthfactor 1 (IGF-1), yang mampu memodulasi reseptor glutamatergik (Dyer et al., 2016).

Faktor pertumbuhan ini mengganggu kelangsungan hidup reseptor AMPA, mendorong endositosis yang dimediasi clathrin, dan menjadikan IGF-1 sebagai modulator LTD yang penting. Selain itu, IGF-1 tampaknya meningkatkan efisiensi sinapsis glutamatergik dengan mengatur Ca{{4 yang bergantung pada tegangan }} saluran (Dyer dkk., 2016; Herrera dkk., 2019).

IGF-1juga terlibat dalam aktivasi jalur PI3K/Akt, memicu kaskade intraseluler yang mampu meningkatkan kelangsungan hidup sel dan perlindungan saraf (Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017). Terakhir, IGF-1 meningkat Ekspresi reseptor TRKB, membuatnya lebih mudah tersedia untuk mengikat BDNF (Li et al., 2013).

Mekanisme NeurodegenerasiNekrosis

Kematian sel akibat nekrosis ditandai dengan proses patologis karena ketika diaktifkan, ia merangsang kerja sistem kekebalan tubuh. Jenis kematian ini dapat dipicu dalam kondisi ekstrem seperti hipoksia, iskemia, intoksikasi, penyalahgunaan obat-obatan, dan reaksi autoimun sel di sekitarnya (Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017).

Membran plasma rusak sehingga menyebabkan hilangnya perlindungan seluler, peningkatan volume sitoplasma dan mitokondria, serta ekstravasasi kandungan intrato ekstraseluler (Lalaoui et al., 2015).

Perubahan konstitusi sel ini menghasilkan respons inflamasi, dengan aktivasi faktor sistem kekebalan seperti limfosit, makrofag, ILS, dan faktor transkripsi (TNF) (Zhang et al., 2017).

Selain itu, aktivasi sistem ini juga mempengaruhi sel-sel di sekitarnya dan lingkungan, yang dapat memicu kematian berantai.

For more information:1950477648nn@gmail.com