Mekanisme kapsul qizhi tongqiao dalam mengobati hiperplasia prostat jinak dan disfungsi ereksi berdasarkan farmakologi jaringan dan docking molekuler ⅱ

GAMBAR 2 "Obat-ingredient-target-penyakit diagram"

2.4 Konstruksi Jaringan PPI dan Analisis Target Inti

Menurut metode tersebut, diagram jaringan PPI dibangun, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3. Target gen 10 teratas disaring sesuai dengan nilai derajat, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4A; Selain itu, 10 gen hub dihitung oleh plug-in MCC Cytohubba, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4B. Target gen inti yang diperoleh setelah persimpangan adalah: AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, Jun, BCL2, CASP3.

3 QTC mengobati penyakit yang berbeda dengan target potensial perlakuan yang sama untuk jaringan BPH dan ED PPI

2.5 Fungsi GO dan analisis pengayaan jalur KEGG

Analisis pengayaan GO mengidentifikasi total2,103Istilah Biologis (BP), termasukRespon terhadap hormon, regulasi positif migrasi sel, dan regulasi positif proses fosforilasi. Total106Istilah Komponen Seluler (CC) diidentifikasi, termasukKompleks reseptor, rakit membran, dan adhesi fokal. Lebih-lebih lagi,174Istilah Fungsi Molekuler (MF) diidentifikasi, termasukAktivitas protein kinase, pengikatan faktor transkripsi, dan aktivitas homodimerisasi protein. Bagian atas20Istilah dari setiap kategori disajikan sebagai contohGambar 5.

Analisis pengayaan KEGG diidentifikasi193jalur pensinyalan, termasukJalur terkait kanker, jalur terkait kanker prostat, jalur pensinyalan NF-kappa B, dan jalur pensinyalan kalsium, dengan bagian atas20jalur disajikan sebagai contoh diGambar 6.

2.6 Hasil Docking Molekuler

Dalam studi ini,quercetin, senyawa aktif umum yang ditemukan dalam beberapa obat tradisional Tiongkok di QTC, dipilih untuk analisis docking molekuler. Nilai energi yang mengikat antara quercetin dan protein target inti ditunjukkan dalamTabel 3. KecualiAKT1 dan TNF, nilai energi yang mengikat untuk protein yang tersisa adalah semuakurang dari -5, menunjukkan interaksi docking yang relatif stabil. Hasil docking dengan nilai energi yang mengikatkurang dari -5disajikan diVisualisasi 3Dsebagai contoh diGambar 7.

5 GO Analisis Pengayaan Fungsional BP, CC, MF Grafik Tiga-Dalam-Satu

3 Diskusi

KeduanyaHiperplasia prostat jinak (BPH)Dandisfungsi ereksi (ed)adalah kondisi urologis umum yang secara signifikan mempengaruhi kualitas hidup pria paruh baya dan lanjut usia. Gejala saluran kemih yang lebih rendah (LUT) yang disebabkan oleh BPH dapat sangat memengaruhi kehidupan sehari -hari, sementara komorbiditas lebih lanjut membahayakan kesehatan fisik dan mental. Studi telah menunjukkan bahwa berbagai proses patofisiologis, termasukMengurangi pensinyalan NO-CGMP, aktivasi jalur pensinyalan RHOA/ROCK, peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik, dan aterosklerosis, berkontribusi pada co-kejadian BPH dan ED[19].

Dalam kedokteran barat, perawatan untuk komorbiditas BPH dan ED terutama melibatkanPenggunaan inhibitor fosfodiesterase tipe 5 (seperti sildenafil dan tadalafil) saja atau dalam kombinasi dengan blocker -receptor (seperti tamsulosin) [{2}}]]. Namun, perawatan ini umumnya menargetkan jalur pensinyalan tunggal atau target molekuler, sedangkan pengembangan penyakit ini melibatkanBerbagai mekanisme, beberapa target, dan jalur pensinyalan yang kompleks. Akibatnya, perawatan medis modern memiliki keterbatasan tertentu.

Obat Tiongkok Tradisional (TCM) menawarkan keunggulan unik karena memberikan efek terapi melaluiMekanisme multi-target dan multi-jalur. Pengamatan dan validasi klinis menunjukkan bahwa pendekatan TCM"mengencangkan qi dan mempromosikan sirkulasi darah, memelihara ginjal, dan melarang meridian"dapat mencapai"Perawatan penyakit yang berbeda dengan metode yang sama"Untuk beberapa pasien dengan komorbiditas BPH dan ED. Studi telah melaporkan[22-23]Bahwa herbal TCM yang diklasifikasikan sebagai "qi-tonifying dan pengaktifan darah" dapat mengatur ekspresi protein pro-apoptosis dan anti-apoptosis, sehingga mempromosikan apoptosis dan menghambat BPH. Selain itu, ramuan ini dapat memberikan efek terapeutik dengan mengaturJalur pensinyalan TFF/Wntdan menurunkan ekspresiTff2, wnt4, dan wnt6.

Tim peneliti kami sebelumnya mengusulkan itu"Qi dan darah yang diselaraskan"sangat penting untuk fungsi ereksi normal, sementara"Qi dan Darah Disharmonisasi"adalah mekanisme patologis utama ED. Akibatnya,tonifikasi qi dan mempromosikan sirkulasi darahadalah strategi mendasar untuk merawat ED[24]. Studi klinis telah menunjukkan bahwa menggabungkan ramuan TCM dengantadalafilUntuk pengobatan ed ringan hingga sedang dapat secara efektifKurangi dosis tadalafil yang diperlukan, turunkan insiden efek samping, dan meningkatkan kemanjuran terapeutik jangka panjang [25].

Saat ini, tim peneliti kami memilikisecara klinis dan eksperimentalmenunjukkan ituQtcdapat meningkat secara signifikanSkor gejala prostat internasional (IPSS), skor kualitas hidup (QOL), dan laju aliran urin maksimum (Qmax) pada pasien BPH [12]. Selain itu, QTC secara signifikan menghambatHiperplasia prostat yang diinduksi testosteron eksogen pada tikus, meningkatkan perubahan histopatologis prostat, dan menekan penebalan epitel prostat. Mekanisme yang mendasari mungkin melibatkan penghambatanBcl -2, pcna, hif -1, dan ekspresi protein VEGF, sertaPeningkatan rasio Bax/bcl -2 [26].

Singkatnya, bukti teoretis, klinis, dan eksperimental menunjukkan bahwaQTC memiliki potensi untuk memperlakukan BPH dan ED secara bersamaan. Dalam studi ini, kami bekerjaFarmakologi jaringan dan metode docking molekuleruntuk mengeksplorasi sebelumnyaBasis materi dan mekanisme potensialdariEfek "One One Therapy for Deperless" QTC pada BPH dan ED, bertujuan untuk mengungkap bagian dari alasan ilmiahnya.

Dengan menerapkan kriteria seleksi spesifik, kami mengidentifikasiSenyawa inti aktif dalam QTC untuk pengobatan BPH dan ED, termasukcrocin, lycium alkohol, 3, 9- di-o-metil-nissolin, quercetin, dan kaempferol, di antaranyaquercetinadalah komponen umum dalam beberapa herbal TCM.Fu et al. [27]menemukan ituquercetinBisamenghambat BPH dengan menekan stres oksidatif dan mengaktifkan jalur pensinyalan NRF2. Selain itu,Olabiyi et al. [28]menyelidiki mekanisme yang digunakanQuercetin meningkatkan fungsi ereksi pada tikus model EDdan menemukan ituquercetin meningkatkan fungsi ereksi dengan meningkatkan kadar nitrat oksida (NO).

GO dan analisis pengayaan KEGGTarget yang tumpang tindih antara senyawa aktif dan penyakitmengungkapkan ituMekanisme terapi QTC untuk BPH dan ED melibatkan banyak proses biologis (BP) dan jalur pensinyalan, menunjukkan proses pengaturan yang kompleks.

(1) Jalur pensinyalan NF-κB (jalur 16)

NF-κB adalah aFaktor transkripsi pleiotropikItu mengatur aktivitas transkripsi promotor yang terkait dengan sitokin inflamasi.Ko et al. [29]menemukan bahwa aktivasi NF-κB terkait erat dengan perkembanganBPH, dengan pasien yang menunjukkan NF-κB yang diaktifkan menunjukkan volume stroma prostat yang jauh lebih besar daripada mereka yang tidak memiliki aktivasi. Demikian pula,Li et al. [30]menemukan ituPseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide (LPS)dapat mengaktifkan jalur NF-κB, yang mengarah kePeradangan, proliferasi, dan transisi epitel-mesenchymal (EMT)sambil menghambat apoptosis sel prostat, sehingga mempromosikanBPH Progres.

Selain itu,Akintunde et al. [31]dipelajariEkstrak Telur Mantisdalam peradanganModel tikus EDdan menemukannyaDownregulasi NF-κB, peningkatan fungsi endotel, dan fungsi ereksi yang dipulihkan. Sun et al. [32]Diabetes yang diobatiEd Tikusdenganpaeonol, menunjukkan bahwa itu dapat membaikEddengan menghambatJalur HMGB1/RAGE/NF-κBdan mengaturPeradangan, disfungsi endotel, fibrosis, dan apoptosis. Temuan ini menunjukkan bahwaJalur pensinyalan NF-κB memainkan peran penting dalam patogenesis BPH dan ED.

Quercetin, salah satuSenyawa Aktif Inti di QTC, banyak ditemukan dalam beberapa obat tradisional Tiongkok. Studi telah menunjukkan ituQuercetin dapat mengatur jalur NOX2/ROS/NF-κB dalam sel epitel paru-paru, dengan demikianmenghambat stres oksidatif yang diinduksi LPS dan respons inflamasi [33]. Mempertimbangkan penelitian sebelumnya tentang efekQuercetin di BPH dan ED, kami berhipotesis ituPensinyalan NF-κB memainkan peran kunci dalam mekanisme terapi QTCuntuk kondisi ini.

(2) Jalur yang berhubungan dengan diabetes (jalur 2, 13, dan 20)

Beberapa jalur pensinyalan yang diidentifikasi dalam analisis terkait dengandiabetes, menyorotiPentingnya jalur yang berhubungan dengan diabetes dalam patogenesis BPH dan ED. Diabetes mellitus (DM)adalah aGangguan Metabolik ditandai oleh hiperglikemia, dan dengan penuaan dan durasi penyakit yang berkepanjangan, itu dapat menyebabkan aserangkaian komplikasi.

ED adalah salah satu komplikasi diabetes yang paling umum, dengan aPrevalensi global 65,8% di antara pasien diabetes, secara signifikan mempengaruhi merekakesejahteraan fisik dan mental [34]. Patogenesised diabetesitu kompleks, melibatkanStres oksidatif, aterosklerosis, apoptosis, fibrosis corpus cavernosum, dan faktor psikologis [35].

A Meta-analisismenemukan ituPasien BPH dengan diabetes memiliki nilai skor gejala prostat internasional (IPSS) secara signifikan lebih tinggi dan volume prostatdibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki diabetes, menunjukkan ituDiabetes dapat memperburuk LUT yang disebabkan oleh BPH [36]. Selain itu,Wei et al. [37]menemukan ituKadar glukosa tinggi mempromosikan BPH dengan menurunkan regulasi ekspresi piruvat dehidrogenase kinase 4 (PDK4). Hubungan dekat antaraBPH, Ed, dan Diabetesmenunjukkan bahwa perkembangan kondisi ini dapat dikaitkan dengan diabetes itu sendiri dan komplikasinya yang terkait.

Dhanya et al. [38]menemukan ituQuercetin dapat bertindak pada beberapa target terkait diabetes, mengatur jalur pensinyalan utama, dan meningkatkan gejala dan komplikasi diabetes tipe 2. Karena itu,QTC dan senyawa aktifnya dapat memberikan efek terapeutiknya pada BPH dan ED melalui jalur yang berhubungan dengan diabetes, mendukung konsep"Satu terapi untuk penyakit yang berbeda."

(3) Jalur pensinyalan Ca²⁺ (jalur 5)

ItuJalur pensinyalan CA²⁺adalah aKomponen penting transduksi sinyal sistemik [39]. Prosesereksi dan detumescence penisjuga diatur olehJalur pensinyalan Ca²⁺. Selamastimulasi seksual, Neuron dan sel endotel pembuluh darah di corpus cavernosum melepaskan nitrat oksida (NO), yang diaktifkanguanylate cyclase dalam sel otot polos, konversiguanosine trifosphate (GTP) menjadi siklik guanosine monophosphate (CGMP). CGMP kemudian diaktifkanProtein kinase G (PKG), mengurangi kadar Ca²⁺ intraseluler, mengarah keRelaksasi otot polos di corpus cavernosum, ditingkatkanaliran darah, Danpemasangan. Sebaliknya,Fosfodiesterase tipe 5 (PDE5) menurunkan CGMP menjadi GMP yang tidak aktif, meningkatLevel CA²⁺ intraseluler, menyebabkanKontraksi otot polosdan penisdetumescence [40].

Wu et al. [41]mempelajariPatofisiologi BPHdan menemukan ituPeraturan CA²⁺ intraseluler terlibat dalam perkembangan BPH. Temuan ini menunjukkan bahwaJalur pensinyalan CA²⁺ memainkan peran penting dalam BPH dan ED.

Saat ini, tidak ada penelitian yang melaporkan ituQTC atau senyawa aktifnya memberikan efek terapeutik dengan memodulasi jalur pensinyalan Ca²⁺, tetapi ini menjamin penyelidikan lebih lanjut.

Wawasan Tambahan: HIF -1 dalam pendekatan "One Therapy for berbeda" QTC yang berbeda "

BerdasarkanAnalisis jaringan PPI dan identifikasi target inti, kami menemukan ituFaktor hipoksia-diinduksi 1- alpha (hif -1) dapat memainkan peran penting dalam efek terapi QTC pada BPH dan ED.

Studi telah menunjukkan ituhipoksia dapat mengaktifkan hif -1, mendorongsekresi faktor pertumbuhan dalam sel stroma prostat manusia, yang memicuPertumbuhan prostatdan berkontribusiPengembangan BPH [42]. QTC telah terbukti menghambat ekspresi HIF -1 dalam jaringan prostat tikus BPH, dengan demikianmenekan hiperplasia prostat, meningkatkan perubahan histopatologis, dan mencegah penebalan epitel [26].

Hipoksia dan pensinyalan HIF juga memainkan peran kunci dalam patogenesis ED. Tim peneliti kami menyelidikiCorpus cavernosum transformasi fenotipe otot polos pada tikus EDdan menemukan ituMengekspos sel otot polos corpus cavernosum ke hipoksia selama 24 jam secara signifikan meningkatkan ekspresi HIF -1 secara signifikan [43].

Namun, penting untuk dicatat ituAnalisis farmakologi jaringan memberikan hasil prediktif dan kompleks, melayani hanya sebagai areferensi. Lebih jauhValidasi Eksperimentaldiperlukan untuk menjelaskan mekanisme yang tepatQTC memberikan efek "satu terapi untuk penyakit yang berbeda" pada BPH dan ED.

Selain itu, penelitian ini menggunakanTeknologi Docking Molekuluntuk memverifikasi kemampuan mengikatquercetin, salah satu senyawa aktif QTC, dengan protein target utama. Hasil docking menunjukkan ituQuercetin menunjukkan afinitas pengikatan yang baik dengan sebagian besar protein target, kecuali untuk AKT1 dan TNF. Namun,Akt1 dan TNF mungkin masih berinteraksi dengan baik dengan senyawa aktif lainnya. Oleh karena itu,Mekanisme farmakologis dan potensi terapeutik quercetin dalam BPH dan ED memerlukan penyelidikan dan evaluasi lebih lanjut.

Kesimpulan dan Keterbatasan Studi

Singkatnya, penelitian ini dipekerjakanFarmakologi jaringan dan teknik docking molekulerkeMemprediksi mekanisme di mana QTC memberikan efek "satu terapi untuk penyakit yang berbeda" pada BPH dan ED. Sorotan hasilKompleksitas dan keragaman mekanisme QTC, menunjukkan bahwa efek terapeutiknya melibatkanbeberapa target dan beberapa jalur.

Namun, saat temuan menyediakanWawasan yang berharga, penelitian ini sudah pastibatasan:

Bias potensial dalam analisis hasil- Interpretasi hasil farmakologi jaringan dapat dipengaruhi oleh penelitiLatar Belakang Akademik, mengarah kekemungkinan biasdalam analisis data.

Informasi database yang sudah ketinggalan zaman- karena data dalam penelitian ini bersumber daridatabase online, adarisiko informasi yang sudah ketinggalan zamankarena pembaruan database yang tertunda.

Oleh karena itu, sementaraFarmakologi jaringan dan docking molekuler memberikan prediksi yang berguna, lebih jauhAnalisis multi-disiplinDanValidasi Eksperimentaldiperlukan untuk menjelaskan secara komprehensifMekanisme yang mendasari efek terapi QTC pada BPH dan ED.