Makroautofagi dan Mitofagi pada Gangguan Neurodegeneratif: Fokus Pada Intervensi Terapeutik Bagian 3

3.3. Penyakit Huntington

Penyakit Huntington (HD) adalah penyakit neurodegeneratif bawaan yang bersifat autosomal dominan, ditandai dengan disfungsi kognitif, gangguan kejiwaan dan perilaku, gerakan motorik tak sadar, dan kemudian demensia [248,249].

Penyakit Huntington merupakan penyakit genetik yang sering menimbulkan gejala seperti perubahan bentuk tubuh, gangguan pergerakan, dan penurunan kognitif. Karena dampak penyakit ini pada otak, masalah ingatan seringkali menjadi perhatian pasien dan keluarganya. Meskipun ini merupakan masalah yang menantang, upaya penanganan dan dukungan proaktif dapat membantu meringankan gejala dan meningkatkan kualitas hidup.

Pertama, penting untuk dicatat bahwa penyakit Huntington sendiri bukanlah satu-satunya sumber masalah ingatan. Seperti halnya penyakit apa pun, ada banyak cara bagi pasien untuk melawan penyakitnya, seperti mengatur pola makan, menjaga pola hidup sehat, dan istirahat yang cukup. Meskipun tindakan ini tidak dapat menyembuhkan penyakit ini, namun dapat mengurangi masalah ingatan yang disebabkan oleh penyakit tersebut.

Kedua, dukungan dari anggota keluarga, teman, komunitas, dan tim medis memainkan peran penting dalam pemulihan ingatan pasien Huntington. Anggota keluarga dapat membantu pasien mengingat waktu dan membuat pengaturan sehari-hari, dan mereka juga harus memberikan pemahaman dan dorongan yang cukup kepada pasien untuk membuat pasien merasa bahwa mereka tidak sendirian. Tim medis dapat memberikan bantuan profesional dan menerapkan beberapa perawatan neuroprotektif, termasuk pengobatan, terapi fisik, dll.

Terakhir, sikap dan kualitas psikologis pasien juga berdampak langsung pada pemulihan ingatan. Pasien harus belajar untuk secara aktif mengatasi penyakitnya. Meski terkesan sulit, ingatan dapat dipulihkan melalui upaya dan komunikasi yang terus menerus.

Singkatnya, penyakit Huntington memang memiliki dampak tertentu pada ingatan pasien, namun kita tidak boleh menyerah pada pertolongan dan pengobatan. Dengan ditemani kerabat dan teman serta dukungan tim medis, pasien dapat membalikkan dampak penyakit pada ingatan dan mendapatkan kembali sisi baik kehidupan melalui penanganan aktif dan berbagai cara. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat. Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara meningkatkan fungsi otak

HD secara selektif menyebabkan degenerasi saraf medium spiny neuron (MSNs) di striatum, lebih khusus lagi, di bagian kaudat dan putamen, dengan arah dorsomedial ke arah ventrolateral [250].

Pada penyakit selanjutnya, korteks parietal juga sebagian besar terkena dampaknya, sementara degenerasi saraf di wilayah otak lainnya, yaitu otak kecil, talamus, dan materi putih, juga telah dijelaskan [251].

Penyebab genetik HD adalah mutasi ekspansi berulang dari sitosin trinukleotida, adenin, dan guanin (CAG) di wilayah pengkodean gen HTT yang diekspresikan di mana-mana (dengan 36 pengulangan CAG menjadi ambang batas patologis), yang mengkode N-terminalpolyglutamine (polyQ) yang panjangnya tidak normal. ) saluran [252].

Ekspansi poliQ menyebabkan agregasi HTT (mHTT) mutan, yang mengakibatkan disfungsi mitokondria dan sinaptik, perubahan penanganan Ca2+mitokondria, stres retikulum endoplasma (ER), gangguan transkripsi gen, dan translasi protein, menghambat jalur pembersihan protein, dan kehilangan neuron [253]. Deposisi abnormal mHTT yang salah lipatan dalam nukleus (membentuk badan inklusi) dan daerah subseluler perinuklear/sitoplasma adalah ciri HD lainnya.

Agregat ini sebagian besar terdiri dari fragmen N-terminal HTT yang diperluas poliQ, seperti yang ditunjukkan pada inti saraf dan neurit distrofi di seluruh korteks dan striatum pasien HD [254,255].

Inklusi ini diperkaya dengan ubiquitin dan HTT di mana-mana, komponen UPS, dan pendamping seperti protein heat-shock [254], yang mencerminkan defisiensi umum dalam degradasi mHTT yang dimediasi oleh UPS.

Memang benar, fungsi UPS berkurang pada model HD yang berbeda, yang dapat disebabkan oleh sekuestrasi proteasome oleh agregat mHTT (256).

3.3.1. Autofagi dalam HD

Dua motif penargetan CMA mirip KFERQ diidentifikasi dalam protein HTT: satu pada asam amino 99–103 (KDRVN), dan satu pada asam amino 248–252 (NEIKV). Setelah fosforilasi di Ser16, ujung-N (14-LKSFQ-18) dianggap sebagai motif ketiga mirip KFERQ [257].

Sementara HTT normal terdegradasi oleh UPS, polyQ-HTT adalah target degradasi CMA, karena lisosom utuh yang dimurnikan menunjukkan fragmen mHTT dengan cara yang bergantung pada LAMP2A (257).

Namun, degradasi mHTT yang bergantung pada CMA kurang efisien. Hal ini dapat dijelaskan oleh penundaan transportasi mHTT CMA yang dimediasi oleh ekspansi poliQ melintasi membran lisosom, yang menyebabkan akumulasi di sitosol.

Lebih jauh lagi, LAMP2A dan Hsc70 dapat berinteraksi kuat dengan polyQ-HTT, yang menghasilkan penyumbatan lalu lintas jalur CMA [257]. Namun, ekspresi mRNA LAMP2 meningkat pada inti kaudat pasien HD, yang konsisten dengan peningkatan kadar protein LAMP2 dan induksi CMA secara bersamaan pada sel pasien HD dan model tikus [258], menunjukkan adanya upaya untuk meningkatkan aktivitas sistem ini.

Memang benar, poliQ-HTT full-length terutama ditargetkan pada makroautofag, sedangkan fragmen N-terminal HTT secara selektif ditargetkan pada CMA (37). Menariknya, tikus R6/2 HD menunjukkan berkurangnya pembentukan inklusi dan peningkatan fenotip HD setelah fragmen N-terminal mHTT ditargetkan ke jalur CMA.

Lebih lanjut, pembersihan fragmen N-terminal terfosforilasi dari poliQ-HTT bergantung pada protein LAMP2A dan Hsc70 (259). Fibroblas dari pasien HD, sel Hdhknock-in striatal, dan tikus knock-in HTT Q111 pra-gejala menunjukkan peningkatan aktivitas CMA (258).

Peningkatan aktivitas CMA ini tidak dapat dipertahankan ketika tikus yang sudah tua mulai menunjukkan gejala. Selain itu, penurunan signifikan pada pewarnaan LAMP-2A terdeteksi pada tikus knock-in HTT Q111 yang lebih tua [258].

Karena lokalisasi LAMP-2A dan aktivitas CMA diatur oleh komposisi lipid pada membran lisosom, dan perubahan metabolisme lipid terjadi pada HD [260], modifikasi pada homeostasis lipid mungkin berkontribusi terhadap disfungsi HD pada CMA. Oleh karena itu, untuk mengkompensasi kegagalan fungsi jalur makroautofagi, neuron HD mungkin mengatur CMA.

Namun, lisosom berkompeten CMA kurang efisien dalam mendegradasi substrat dari waktu ke waktu, sedangkan polyQ-HTT mengganggu serapan muatan LAMP-2A dan Hsc70 serta akumulasi lipid. Sebagai upaya untuk mempertahankan proteostasis normal, karena degradasi protein dan CMA yang dimediasi UPS gagal, makroautofagi dapat diregulasi dalam HD [261].

PolyQ-HTTi ditargetkan untuk pembersihan autofagik, menunjukkan selektivitas makroautofag terhadap HTT patogen [262]. Namun, jalur degradasi UPS dan autophagy secara signifikan terganggu pada HD, yang menghasilkan akumulasi agregat poliQ-HTT, yang pada akhirnya menyebabkan disfungsi saraf dan kematian (263).

Selain itu, kegagalan progresif jalur degradasi dan proteostasis menyebabkan akumulasi organel yang rusak seperti mitokondria dan RE. Menariknya, selain agregat poliQ-HTT yang menjadi substrat untuk degradasi yang dimediasi autophagy, protein HTT selanjutnya terlibat dalam regulasi jalur autophagy [264], seperti dijelaskan di bawah pada bagian ini.

Selain itu, HTT memiliki peran dalam transpor aksonal autofagosom, seperti yang disarankan oleh studi pencitraan sel hidup pada neuron striatal. Setelah hilangnya HTT dan ekspresi mHTT, terjadi penurunan transpor autofagosom dan penghambatan degradasi substrat berikutnya (265).

Biopsi otak dari pasien HD menunjukkan kelainan yang signifikan pada kompartemen jalur vesikuler-endositik, dengan proliferasi abnormal badan multivesikuler, endosom, dan lisosom, disertai dengan gangguan aparatus Golgi dan disorganisasi RE (266).

Sejalan dengan itu, neuron striatal di otak dari pasien HD yang diwarnai untuk HTT menunjukkan peningkatan yang signifikan pada organel mirip endosom-lisosom dan struktur tubulovesikuler positif-HTT [255]. HTT normal bertindak sebagai protein perancah untuk autophagy selektif, karena HTT secara fisik dapat berinteraksi dengan p62 untuk memfasilitasi hubungannya dengan LC3-II dan substrat yang ada di mana-mana.

HTT juga dapat berikatan dengan ULK1, melepaskan ULK1 dari regulasi negatif oleh mTOR [267]. Memang, ULK1 terbukti mengurangi aktivitas pada model seluler dan hewan HD (Q175) [268,269].

Selain itu, HTT dapat berkontribusi pada transportasi mikrotubular autofagosom yang penting untuk fusi autofagosom-lisosom (265). Memang benar, tipe sel yang berbeda, seperti neuron primer, garis sel striatal, fibroblas, dan hepatosit dari dua model tikus HD dan limfoblas yang berasal dari pasien HD menunjukkan peningkatan jumlah vakuola autophagic tanpa peningkatan degradasi yang dimediasi autophagy [260].

Selain itu, dua model tikus HD, R6/2 (yang mengekspresikan ekson 1 gen HTT manusia dengan ~150 pengulangan CAG) dan tikus YAC128 (tikus transgenik yeast Artificialchromosome (YAC) yang mengekspresikan gen HTT manusia full-length dengan 128 pengulangan CAG) tikus menunjukkan secara spesifik peningkatan kadar penanda autophagy p62 dan LC3-II di striatum pada usia lanjut (18 bulan) [270], menunjukkan defisit degradasi protein yang dimediasi autophagy.

Sebaliknya, agregat polyQ-HTT dapat menyita mTOR, menyebabkan induksi autophagy (271). Salah satu penjelasan yang mungkin untuk kontradiksi ini adalah perubahan substansial dalam pengenalan muatan makroautofag dalam sel HD, yang menghasilkan pembentukan autofagosom 'kosong' [260].

Autofagosom mempunyai jumlah muatan sitosolik yang berkurang di dalamnya, mungkin karena interaksi p62-polyQ-HTT yang abnormal, menyebabkan berkurangnya laju degradasi protein dalam sampel HD [260], yang dapat mengakibatkan efek buruk yang serius pada homeostasis sel dan akibatnya hilangnya neuron.

Aktivasi kompensasi makroautofagi sebagai respons terhadap agregat poliQ-HTT mungkin merupakan pendekatan penting untuk kelangsungan hidup neuron HD. Organel diserahkan melalui makroautofagi, sehingga memerlukan pengenalan membran target oleh mesin autofagi.

Karena polyQ-HTT dapat berinteraksi dengan membran organel yang berbeda [264,271], polyQ-HTT dapat mengganggu pengenalan organel menggunakan vakuola autophagic. Sejalan dengan hipotesis ini, sel HD menunjukkan akumulasi mitokondria yang rusak, yang menunjukkan bahwa mitokondria yang terganggu tidak dikenali secara efisien atau ditandai dengan autophagy.

Lebih jauh lagi, poliubiquitinasi adalah cara lain agar agregat protein terdegradasi oleh makroautofag, dan poliQ-HTT dapat berikatan dengan agregat protein yang terpolubiquitinasi, yang dapat membatasi pengenalannya oleh sistem autofagi (262).

Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa HTT berinteraksi dengan protein terkait autophagy yang secara tidak langsung mempengaruhi jalur autophagy. Pembersihan inklusi yang terpolubiquitinasi dimediasi oleh reseptor autophagy selektif, p62, yang dapat ada dalam agregat mHTT yang terpolubiquitinasi (272).

Cangkang protein p62 dan LC3 dapat mengelilingi agregat mHTT untuk mendorong rekrutmen ke autofagosom, sedangkan knock-down p62 menyebabkan kematian sel yang meningkat dengan adanya mHTT (273). tingkat ekspresi p62 berkurang pada otak model tikus HD R6/1, sebagai akibat dari penurunan sintesis protein, pada tahap awal patologi.

Namun, pada tahap akhir, p62 terakumulasi di striatum dan hipokampus [274]. Sel striatal STHdhQ111/Q111, yang berasal dari tikus HD knock-in, juga menunjukkan peningkatan kadar p62, sebagai respons terhadap stres proteotoksik (275). Dengan demikian, p62 dapat mengikat agregat mHTT dan secara progresif terakumulasi pada tikus HD dan inti sel pasien, berkontribusi terhadap timbulnya gejala HD.

Sebelumnya, Kurosawa dan rekannya mengungkapkan bahwa penipisan p62 pada tiga model tikus HD (tikus R6/2, HD190QG, dan HD120QG) meningkatkan fenotip HD dan harapan hidup, menunjukkan berkurangnya inklusi nuklir dan peningkatan inklusi sitoplasma mHTT (276).

Reseptor autophagy selektif NBR1, yang mengasingkan agregat protein, memiliki fungsi dan struktur yang mirip dengan p62 dan telah terbukti berinteraksi dengan p62 (277). Seperti yang dijelaskan sebelumnya, mHTT membentuk inklusi nuklir dengan p62, yang menyebabkan neurotoksisitas.

Berbeda dengan apa yang terjadi dengan p62, NBR1 tidak terakumulasi dalam inti neuron atau pada tahap akhir HD pada tikus atau pasien [274], menunjukkan bahwa NBR1 dapat mengambil alih akumulasi nuklir p62 untuk mempertahankan tingkat dasar makroautofag selektif.

Protein adaptorprotein autophagy-linked FYVE protein (ALFY) bertindak sebagai perancah untuk agregat, p62, dan autophagosome dan memiliki peran sentral dalam degradasi autophagic agregat mHTT (278).

Sejalan dengan itu, ekspresi mRNA ALFY menurun pada inti kaudatus pasien HD (279). OPTN adaptor autophagy juga dapat bertindak sebagai reseptor autophagy, yang mengenali dan mendorong pembersihan agregat protein secara autophagic (280). OPT Mengaktifkan pembersihan inklusi mHTT intranuklear melalui autophagy selektif [281].

Menariknya, OPTN menunjukkan pola ekspresi spesifik sel di striatum, yang berhubungan dengan pola kehilangan neuron di wilayah otak HD ini (282). Selain itu, ekspresi berlebih OPTN mengurangi agregasi mHTT melalui peningkatan autophagy selektif (283). Protein yang berinteraksi dengan tol (Tollip) adalah protein reseptor muatan autophagy selektif lainnya dengan fungsi pembersihan agregat protein (284).

Sebuah penelitian menggunakan garis sel Neuro2a stabil yang mengekspresikan mHTT (HD60Q dan HD150Q) menunjukkan bahwa Tollip berhubungan dengan peptida N-terminal turunan mHTT, menstimulasi agregasinya dan meningkatkan pembersihannya melalui autophagy, melindungi sel dari proteotoksisitas [285].

Selain itu, striatum dan korteks dari tikus HD R6/2 menunjukkan protein Tollip dalam inklusi nuklir [286]. Seperti yang diperkirakan, penipisan Tollip menyebabkan kematian sel, sementara ekspresi berlebih Tollip meningkatkan pembersihan agregat (284).

Jadi, dengan bertindak sebagai mediator autophagy selektif yang terkait dengan HD, Tollip mungkin menjadi kandidat yang baik untuk strategi terapi HD. Beclin 1 adalah regulator autophagy utama, yang kadarnya berkurang seiring bertambahnya usia.

Beclin 1 dapat direkrut ke agregat mHTT, mengurangi aktivitasnya, dan selanjutnya berkontribusi terhadap disfungsi autophagy pada HD (287). Sebuah studi dari Ashkenazi dan rekannya, menggunakan tikus HD-N171-82Q (mengekspresikan 171 asam amino pertama HTT manusia) dan fibroblas primer dari pasien HD, menunjukkan bahwa mHTT mengalahkan ataksin 3 dalam mengikat Beclin1, sehingga menghindari aktivasi [288 ].

Ini adalah protein khusus striatal dan aktivator Beclin 1 yang merekrut Beclin 1 dari Bcl-2, mencegah tindakan penghambatannya. Namun, mHTT dapat menghambat interaksi Rhes dengan Beclin 1, mengurangi perannya dalam mendorong autophagy (289).

Sebaliknya, ekspresi berlebih Beclin 1 meningkatkan pembersihan agregat mHTT dan mengurangi kerusakan neuron (287). Ekspresi Beclin-1 di otak manusia secara bertahap menurun seiring bertambahnya usia [287], serta penurunan perdagangan protein lisosom LAMP2 terkait usia [8]. Menariknya, fibroblas pasien HD mengikuti pola yang sama [288].

Namun, Beclin-1tampaknya terakumulasi menjadi inklusi poliQ-HTT pada tikus transgenik R6/2 HD dan otak pasien HD [287], menunjukkan kerusakan spesifik wilayah. Fibroblas embrionik dari Q111-Htt knock- pada tikus HD menunjukkan peningkatan jumlah tetesan lipid dan secara nyata mengurangi hubungan tetesan lipid dengan autofagosom HD [260], yang mungkin berkontribusi terhadap gangguan penyimpanan lipid intraseluler yang diamati pada HD.

Agregat PolyQ-HTT juga mengasingkan mTOR, seperti yang diamati pada sel COS-7 yang mengekspresikan perburuan mutan (Q74) pada ekson 1, jaringan otak tikus yang mengekspresikan mHTT (Q82), dan jaringan otak dari kaudat dan putamen pasien HD [271].

Selain itu, aktivitas ULK1 juga menurun di otak tikus zQ175 HD, karena substrat ULK1 seperti Beclin-1 dan ATG14 kurang terfosforilasi, bersamaan dengan redistribusi ULK1 ke fraksi yang tidak larut di mana mHTT agregat ditemukan [269]. Selain itu, Metzger dan rekan kerjanya menunjukkan bahwa polimorfisme V471A pada ATG7 berhubungan dengan bentuk HD yang lebih awal (290).

Seperti dijelaskan sebelumnya dalam ulasan ini, TFEB adalah faktor transkripsi pengatur utama jalur autophagy-lisosom (biogenesis lisosom dan autophagy), yang terbukti diregulasi oleh peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator (PGC)-1alpha [ 291], anggota koaktivator transkripsi yang memainkan peran sentral dalam regulasi metabolisme energi seluler, biogenesis mitokondria, dan termogenesis adaptif. Tikus transgenik N171-82Q HD menunjukkan ekspresi dan aktivitas TFEB yang abnormal, menunjukkan bahwa pensinyalan TFEB terganggu pada HD [291].

Sejalan dengan itu, TFEB dapat meningkatkan pembersihan poliQ-HTT (291), yang menekankan TFEB sebagai target terapi yang mungkin untuk HD atau penyakit lain dengan akumulasi agregat protein.

Oleh karena itu, penting untuk memahami lebih lanjut disfungsi autophagy pada HD, karena mencegah akumulasi mHTT dan/atau meningkatkan proteostasis neuron mungkin merupakan peluang terapi yang relevan pada HD.

3.3.2. Mitofagi dalam HD

Penelitian sebelumnya melaporkan cacat ultrastruktural pada mitokondria yang diisolasi dari jaringan kortikal HD post-mortem dan mengganggu fungsi oksidatif dan sintesis ATP pada pembawa HD pra-gejala [292], menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria adalah mekanisme patogen awal yang relevan.

Sel mutan HD dan neuron striatal dan kortikal yang diisolasi dari tikus transgenik YAC128 menunjukkan perubahan bioenergi mitokondria, termasuk disfungsi piruvat dehidrogenase (PDH) (293), serta deregulasi ∆ψm (294), peningkatan produksi ROS mitokondria (295), dan peningkatan Ca{{ 4}} serapan dalam mitokondria terisolasi dari tikus otak R6/2 dan YAC128 pra-gejala [296].

Kami selanjutnya menunjukkan hasil mitokondria serupa pada limfoblas manusia HD (297). Perubahan besar dalam ∆ψ yang terkait dengan peristiwa apoptosis dan penurunan kadar ATP juga diamati pada cybrid HD yang bergejala (model periferal ex-vivo yang diperoleh dari fusi trombosit manusia HD dengan sel rho0 yang terkuras mtDNA) dan pada manusia HD B -limfosit [298–300].

Sejalan dengan itu, jika dibandingkan dengan sel WT, sel striatal STHdhQ111/Q111 menunjukkan penurunan ∆ψm yang signifikan setelah peningkatan konsentrasi Ca2+ [301]; dalam kasus neuron striatal primer yang berasal dari tikus YAC128, penurunan ∆ψm dan penurunan penanganan Ca2+ mitokondria terjadi karena kelebihan beban Ca2+ sitosol setelah aktivasi selektif reseptor N-metilD-aspartat (NMDA) [302 ].

Selain itu, morfologi dan perdagangan mitokondria yang abnormal diamati pada spesimen otak pasien HD post-mortem dan limfoblas manusia HD (303). Kami sebelumnya menunjukkan bahwa trombosit mitokondria pasien HD menunjukkan penurunan aktivitas sitrat sintase pada pembawa HD pra-gejala dan Cx-I pada pembawa HD pra-gejala dan gejala [304].

Dengan ini, otakmitokondria yang terisolasi dari inti kaudatus pasien HD [305] dan dari sel HD yang berbeda (sel neuroblastoma manusia; sel striatal STHdhQ111/Q111), model hewan (Hdh(CAG)150knock-in mouse) menunjukkan fragmen HTT dalam kontak dekat dengan mitokondria [304,306], menunjukkan efek langsung mHTT pada fungsi mitokondria.

Memang benar, mHTT dapat menyebabkan efek langsung melalui interaksi fisik dengan organel dan protein terkait serta efek tidak langsung lebih lanjut pada mitokondria dan metabolisme energi melalui deregulasi transkripsional (misalnya, dengan mengganggu aktivitas transkripsi alfa PGC).

Dengan demikian, potensi membran mitokondria yang abnormal (∆ψm), stres oksidatif, gangguan fosforilasi oksidatif (OXPHOS), dan hilangnya dinamika mitokondria, disertai dengan modifikasi morfologi mitokondria dan/atau penurunan biogenesis, mendukung akumulasi kerusakanmitokondria pada HD [307]. penghapusan mitokondria disfungsional yang diamati pada HD menunjukkan adanya penurunan mitofag. Tingkat mitofag basal terlihat berkurang pada tikus DG ofHD yang disilangkan dengan garis tikus mito-Keima (308).

Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa mitofag dipengaruhi pada sel striatal STHdhQ111/Q111 [309]. Para penulis ini menunjukkan bahwa mHTT mempengaruhi inisiasi proses mitofag, serta perekrutan reseptor mitofag dan interaksinya dengan LC3-II selama mitofag [309].

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, PINK1-Mitofagi yang dimediasi Parkin dimulai dengan stabilisasi PINK1 di OMM mitokondria yang rusak untuk merekrut Parkin. Pada nukleus kaudatus dari pasien HD, ekspresi mRNA PINK1 menurun secara signifikan (310).

Fragmentasi mitokondria yang bertambah [311] dan penggabungan mitokondria ke dalam autofagosom yang tidak efisien [265] adalah fitur HD; dengan demikian, penurunan PINK1 dapat memperburuk rekrutmen autofagosom yang tidak berfungsi dalam sel HD. Sejalan dengan itu, ekspresi berlebih PINK1 pada lalat HD dan sel STHdhQ111/Q111 terbukti protektif dalam model ini (312).

Selain itu, fibroblas HD remaja menunjukkan peningkatan kadar Parkin (313). Meskipun ada beberapa kekurangan informasi mengenai perubahan mitofag yang bergantung pada PINK1/Parkin pada HD, aktivasinya mungkin merupakan pendekatan terapeutik yang menarik.

Selain itu, mHTT dapat berinteraksi dengan Drp1, menghasilkan peningkatan aktivitas Drp1 GTPase dan akibatnya meningkatkan fisi mitokondria, menyebabkan berkurangnya fungsi mitokondria (303). Baru-baru ini, Aladdin dan rekan kerjanya menunjukkan bahwa fibroblas kulit dari pasien HD remaja memiliki tingkat protein fusi dan fisi mitokondria yang jauh lebih rendah dan mengurangi percabangan dalam jaringan mitokondria.

Lebih lanjut, fibroblas HD remaja menunjukkan aktivitas proteasome yang lebih tinggi, yang dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen dan protein Parkin, serta peningkatan degradasi proteasomal dari protein fusi mitokondria Mfn1 pada sel yang sakit (313).

Data ini menunjukkan bahwa perluasan mHTT terkait dengan peningkatan aktivitas proteasomal dan pergantian substrat spesifik yang lebih cepat dari sistem proteasome ubiquitin untuk melindungi sel, yang dapat berkontribusi terhadap perubahan dinamika mitokondria pada fase awal penyakit.

For more information:1950477648nn@gmail.com