Tindak Lanjut Longitudinal Jangka Panjang Dari Kelompok AD-HIES: Dampak Diagnosis Dini Dan Pendaftaran Ke Pusat IPINet Terhadap Sejarah Alami Sindrom Ayub

Abstrak

Sindrom Ayub, atau sindrom hiperimunoglobulin E autosomal dominan (AD-HIES, STAT3-Dominant Negative), adalah kesalahan imunitas bawaan (IEI) yang jarang terjadi dengan keterlibatan multi-organ dan kerusakan pasca-infeksi yang berlangsung lama. Pencatatan longitudinal sangat penting dalam meningkatkan pengetahuan kita tentang riwayat alamiah dan penatalaksanaan kelainan langka ini. Penelitian ini bertujuan untuk menggambarkan riwayat alami 30 pasien Italia dengan AD-HIES yang tercatat dalam jaringan Italia untuk registrasi imunodefisiensi primer (IPINet). Studi ini menunjukkan kejadian manifestasi yang muncul pada saat diagnosis dibandingkan dengan manifestasi yang muncul selama masa tindak lanjut di pusat rujukan untuk IEI. Rata-rata waktu keterlambatan diagnosis adalah 13,7 tahun, sedangkan usia timbulnya penyakit adalah 13,7 tahun<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Manfaat cistanche tubulosa-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Kata kunci

AD-HIES, Sindrom Ayub, Defisiensi Imun, Kesalahan imunitas bawaan, STAT3, Pneumatokel, Infeksi stafilokokus, Kandidiasis mukokutaneus, COVID-19

manfaat cistanche untuk pria-memperkuat sistem kekebalan tubuh

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Perkenalan

Sindrom hiper-imunoglobulin E (IgE) autosomal dominan (AD-HIES) adalah kesalahan imunitas bawaan (IEI) yang kompleks dan jarang terjadi dengan insiden tahunan sekitar satu per juta penduduk [1]. STAT AD-HIES3-Dominan Negatif (DN) dikenali sebagai kelainan multisistem dengan gambaran imunologis dan non-imunologis, dibedakan berdasarkan uji klinis eksim, infeksi stafilokokus berulang pada kulit dan paru-paru, dan peningkatan kadar IgE serum ( di atas 2000 UI/ml) karena mutasi hilangnya fungsi (LOF) pada transduser sinyal dan gen aktivator transkripsi 3 (STAT3) [2]. Gangguan ini pertama kali dijelaskan oleh Davis et al. pada tahun 1966 dan disebut sindrom Ayub [3] karena rasa sakit dan luka yang dialami AD-HIES mengingatkan mereka akan luka dan bisul kulit yang mengering yang dialami oleh karakter alkitabiah Ayub (Ayub 2:7). Enam tahun kemudian, Buckley dkk. melaporkan penyakit serupa dengan infeksi berulang, dermatitis parah, peningkatan kadar IgE serum, dan ciri wajah yang khas, dan menyebutnya sebagai "sindrom Buckley" [4]. Dua tahun kemudian, dengan teridentifikasinya peningkatan kadar IgE, Hill mengusulkan nama kontroversial "sindrom hiper IgE" (HIES) [5]. Saat ini istilah AD-HIES (OMIM #147060) menggambarkan pasien yang datang dengan penanda inflamasi tingkat rendah selama infeksi dan manifestasi multisistem lainnya, selain defisiensi imun. Pada tahun 1999, Grimbacher dkk. menyelidiki 70 dari kerabat dari 30 pasien dengan HIES dan melaporkan kelainan multisistem dengan pola pewarisan AD lokus tunggal [6]. Pada tahun 2007, Meneghishi dkk. mengidentifikasi transduser sinyal dan aktivator transkripsi-3 (STAT3) sebagai gen penyebab penyakit pada AD-HIES akibat mutasi dominan-negatif pada domain pengikatan DNA [2, 7]. Protein STAT3 adalah efektor hilir sitokin induktif T helper 17 (T17), termasuk interleukin (IL)-6, IL-12, dan IL-23, dan penting untuk diferensiasi Sel T17, yang penting untuk menghilangkan jamur dan bakteri ekstraseluler melalui produksi sitokin, seperti IL-17 dan IL-22. Mutasi pada gen ini dapat memicu aktivasi sel T17 yang buruk dan reaksi inflamasi yang rusak terhadap patogen [8-10] dan kurangnya sirkulasi sel B memori [11, 12]. Memahami jalur molekuler AD-HIES dapat menjelaskan tingginya insiden infeksi yang disebabkan oleh spesies Staphylococcus dan Candida yang merupakan karakteristik kelainan ini [13]. Wawasan baru tentang jalur STAT3 dapat meningkatkan pemahaman kita tentang penatalaksanaan pasien AD-HIES yang lebih baik. Baru-baru ini, fenokopi AD-HIES telah dilaporkan (defisiensi ZNF341 autosomal resesif, defisiensi parsial rantai reseptor umum gp130 yang dikodekan oleh IL6ST, dan mutasi pada ERBB2IP) [14-16]. Berdasarkan perluasan fenotipe penyakit, sistem penilaian untuk meningkatkan diagnosis klinis, yang dikenal sebagai skor NIH HIES, telah dikembangkan [17]. Skor modifikasi yang dikembangkan pada tahun 2010 memprediksi kemungkinan seseorang dengan kadar IgE serum tinggi mengalami mutasi pada gen STAT3 [8]. Perawatan konvensional mencakup profilaksis antimikroba dan terapi untuk mengendalikan kekambuhan dan keparahan infeksi, sementara strategi pengobatan baru, seperti antibodi monoklonal yang menargetkan manifestasi alergi dan transplantasi sumsum tulang, masih dalam tahap eksplorasi [1]. Beberapa analisis nasional atau internasional terhadap pasien dengan AD-HIES yang menyelidiki cacat molekuler dan seluler telah dilaporkan, termasuk 60 pasien Perancis [18], 85 pasien dari Amerika Serikat [19], dua kohort Cina yang terdiri dari 17 dan 20 pasien [20, 21] , 19 orang Iran [22], dan 103 pasien dari India (27 dikonfirmasi secara genetik) [23]. Makalah ini menjelaskan riwayat longitudinal dan alami dari 30 pasien Italia yang terkonfirmasi secara genetis dengan AD-HIES STAT3-DN yang terdaftar di registrasi imunodefisiensi primer jaringan Italia (IPINet), yang menyediakan data klinis yang menambah pengetahuan klinis di bidang ini . Studi ini menyoroti pentingnya IEI Registry untuk pengumpulan data longitudinal mengenai AD-HIES dan perbaikan kondisi pasien ketika dirawat di pusat rujukan.

pasien dan metode

Registri IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>Usia 18 tahun dianggap dewasa dalam penelitian ini. Semua pasien menandatangani formulir informed consent. Komite etika lokal menyetujui studi protokol registrasi.

Analisis mutasi

Pasien dianalisis untuk mutasi STAT3 menggunakan Sanger sequencing atau NGS. Sampel darah dikirim ke Lab Referensi IPINet di Institut Kedokteran Molekuler Angelo Nocivelli, Brescia, Italia. Satu pasien didiagnosis di Universitas Pavia [27]. Enam pasien terdaftar di UCL College of London. Pasien-pasien ini berkontribusi pada kohort internasional yang memungkinkan identifikasi gen penyakit penyebab STAT3 [8]. Semua pasien memberikan persetujuan untuk analisis genetik dan menerima konseling genetik.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

Analisis statistik

Gambaran klinis dan data laboratorium untuk setiap pasien dikumpulkan secara longitudinal sejak lahir hingga 2019 (atau kematian). Semua uji statistik dilakukan dua sisi dan dihitung menggunakan IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY).

Hasil

Demografi

Pada tahun 2019, sembilan dari 62 Pusat IPINet mendaftarkan 30 pasien Italia (17 laki-laki dan 13 perempuan) dengan AD-HIES, yang mencakup 0,089% dari keseluruhan 3352 pasien di daftar IPINet, yang mengonfirmasi bahwa AD-HIES merupakan IEI yang sangat langka [24]. Kelompok ini juga terdiri dari delapan pasien "historis" yang diikuti selama beberapa tahun sebelum pendaftaran dimulai. Dua puluh pasien asal Italia adalah orang dewasa dan sepuluh lainnya adalah anak-anak. Berdasarkan usia pasien pada pertemuan terakhir pada tahun 2019, usia rata-rata kohort adalah 24,7 tahun (SD±14,2 tahun; median, 23,6; kisaran, 3,2 hingga 49,2). Usia rata-rata saat timbulnya gejala adalah 12 bulan (median, 4 bulan; kisaran, 0–6,1 tahun), dan 66,7% pasien mengalami gejala sebelum tahun pertama kehidupannya. Usia rata-rata saat diagnosis klinis adalah 16,6±13,9 tahun (median, 12,1; kisaran, 4 bulan hingga 45,8 tahun). Keterlambatan diagnostik dihitung sebagai waktu yang berlalu antara gejala pertama yang muncul dan tanggal diagnosis genetik atau klinis (Gbr. 1). Jika kedua tanggal tersedia, tanggal paling awal yang digunakan. Rata-rata waktu keterlambatan diagnostik adalah 13,7±13,2 tahun (median, 10,1; kisaran, 4 bulan hingga 44,8 tahun), dengan delapan pasien didiagnosis pada dekade ketiga atau keempat kehidupan (Gbr. 1). Waktu observasi, dihitung dari timbulnya gejala hingga tahun 2019, adalah 721,1 tahun untuk seluruh kelompok, dengan rata-rata masa tindak lanjut setelah diagnosis 9,3±7,9 tahun/pasien (waktu median tindak lanjut, 6,7; rentang, 2 bulan hingga 36,6 tahun) dan masa tindak lanjut kumulatif 278,7 tahun untuk seluruh 30 pasien.

Bertahan hidup

Pada tahun 2019, 27 pasien (90%) dilaporkan masih hidup dan tiga meninggal (10%). Satu pasien meninggal karena pendarahan paru masif pada usia 28 tahun akibat erosi vena bronkial akibat bronkiektasis berat setelah 17 tahun masa tindak lanjut. Pasien lain meninggal pada usia 39 tahun, hanya 3 tahun setelah diagnosis AD-HIES dan tiba di pusat kesehatan, karena perkembangan limfoma dan kanker kepala-leher sekunder yang terjadi bersamaan. Pasien ketiga meninggal karena sepsis berat yang tidak terkontrol pada usia 46 tahun dengan diagnosis AD-HIES postmortem, yang dikonfirmasi dengan analisis genetik. AD-HIES dikenali pada kedua pasien terakhir setelah anak mereka didiagnosis. Pasien-pasien ini menunjukkan "fenotip AD-HIES penuh": ciri-ciri wajah yang khas, infeksi berulang yang parah, eksim kronis yang parah dan tidak dapat diobati, dan abses kulit.

Gambar 1 Usia seluruh kohort AD-HIES saat onset, diagnosis, dan waktu tindak lanjut. Plot batang menunjukkan usia pasien pada tahun 2019. Tiga bagian batang terdiri dari usia mulai (hitam), waktu tunda diagnostik (abu-abu muda), dan waktu tindak lanjut (abu-abu tua). Simbol "Ŧ" mengidentifikasi tiga pasien yang meninggal

Mutasi STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Sebelas kasus (36,7%) merupakan kasus yang bersifat familial (termasuk 5 orang sekerabat), tidak ada satu pun kasus yang bersifat konsekuen, sedangkan kasus sisanya bersifat sporadis. Semua mutasi yang teridentifikasi adalah missense, kecuali penghapusan (V463del) dan mutasi LOF heterozigot negatif dominan dari STAT3 [28], yang mengakibatkan perubahan protein, seperti yang dirinci pada Gambar. 2 dan Tabel 1. Dua mutasi STAT3 yang dilaporkan sebelumnya (R382W dan V637M) diidentifikasi masing-masing pada lima dan tujuh pasien. Varian P639L STAT3 terdeteksi pada dua pasien dari keluarga yang sama yang menunjukkan fenotip klinis AD-HIES yang khas. Sang ayah meninggal karena limfoma non-Hodgkin tiga tahun setelah diagnosis AD-HIES-nya. Asano dkk. menggambarkan mutasi patogen pada residu yang sama (P639) (28). Variasi M660A STAT3 diidentifikasi pada pasien dengan ruam kulit dan eksim bayi baru lahir, infeksi, dan kelainan wajah yang khas, dan mutasi yang diketahui pada residu yang sama (M660) telah dilaporkan bersifat patogen [28, 29]. Varian STAT3 yang diidentifikasi dalam kelompok ini sebelumnya dievaluasi dalam hal aktivitas biologis oleh kelompok kami dan penulis lain, yang mengungkapkan bahwa mereka bertindak secara dominan-negatif (Tabel 1) [28, 29].

Gambar 2 Seluruh kohort AD-HIES: mutasi teridentifikasi pada gen STAT3

Tabel 1 varian STAT3 teridentifikasi

Data laboratorium saat diagnosis

Saat diagnosis, kadar IgE serum berkisar antara 961 hingga 54.805 kU/mL, dengan kadar median di atas 5.000 kU/mL (rata-rata 10.253,2 kU/mL; SD±13.225,03). Jumlah rata-rata eosinofil darah absolut adalah 438,9 sel/µL dengan kisaran 128 hingga 18.543 sel/µL (rata-rata, 1537 sel/µL; SD±3587,7). Tingkat serum IgG lebih rendah dari dua standar deviasi pada dua pasien dengan defisiensi IgG2. Satu pasien mengalami defisiensi IgA selektif.

Gambaran klinis saat permulaan, diagnosis, dan tindak lanjut Saat permulaan penyakit (Gbr. 3)

Riwayat pasien luar biasa yaitu 93,3% (28/30) untuk keterlibatan kulit. Ruam kulit bayi baru lahir merupakan tanda klinis pertama pada 50% (15/30) pasien, sementara 61,5% (16/26) mengalami eksim parah. Saat timbulnya penyakit, 96,7% pasien (29/30) mengalami setidaknya satu infeksi, 60% di antaranya terjadi sebelum usia 30 bulan. Otitis berulang dan sinusitis terjadi pada 46,7% (14/30) dan 30% (9/30) pasien. Osteomielitis (30/2) dan sepsis (30/2) keduanya muncul pada awal penyakit pada 6,7% pasien.

Saat diagnosis penyakit (Gbr. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Tes tusuk terhadap alergen yang bersangkutan hanya menunjukkan hasil positif pada empat pasien: tiga pasien pada 10% dan satu pada 40%.

Selama masa tindak lanjut (perjalanan klinis, perawatan, dan prosedur) (Gbr. 3)

Pada tindak lanjut terakhir, prevalensi keterlibatan saluran napas infektif adalah 56,7%. Semua pasien dirawat karena infeksi akut atau komplikasinya berdasarkan analisis mikrobiologi dengan penggunaan antibiotik atau obat antijamur yang sesuai dengan rekomendasi [26]. Setelah diagnosis, mengingat karakteristik infeksi berulang dari penyakit ini, profilaksis kronis (lokal atau sistemik) dimulai pada 70% (21/30) pasien. Profilaksis antibiotik diberikan kepada 21 pasien, termasuk 18 pasien yang diobati dengan trimetoprim sulfametoksazol dan 2 pasien dengan amoksisilin-klavulanat. Azitromisin diberikan kepada pasien yang tersisa untuk profilaksis bronkiektasis. (lihat file tambahan 1: Tabel S1). Selama masa tindak lanjut secara keseluruhan, jumlah pasien dengan abses kulit lokal menurun dari 76,7% menjadi 56,7% (Gambar 3), dan angka pasien dengan pneumonia menurun dari 76,7% menjadi 46,7%, terutama jika pasien menunjukkan kepatuhan yang baik. dengan terapi jangka panjang dan tindak lanjut yang teratur. Pada tindak lanjut terakhir, dua pasien lagi menderita bronkiektasis pasca infeksi dan satu pasien lagi mengalami pneumatokel (Gambar 3) meskipun telah diberikan profilaksis antibiotik. Pendarahan paru terjadi pada dua pasien dengan penyakit paru parenkim pasca infeksi yang parah, yang berakibat fatal pada salah satu pasien. Infeksi paru oleh Aspergillus fumigatus terjadi setelah diagnosis pada empat pasien, salah satunya menderita aspergilloma.

Gambar 3 Tanda dan gejala saat permulaan, diagnosis, dan tindak lanjut. Plot batang menunjukkan prevalensi (%) tanda dan gejala pada saat permulaan, diagnosis, dan tindak lanjut dalam keseluruhan kohort

Profilaksis antijamur dimulai pada 12 pasien karena infeksi jamur invasif berulang (Aspergillus fumigatus); enam diobati dengan flukonazol, empat dengan itrakonazol, dan dua sisanya dengan vorikonazol. Terapi lokal kronis dimulai pada 15 pasien untuk eksim, sementara yang lain hanya diobati berdasarkan permintaan. Jumlah pasien dengan eksim parah dan sangat gatal seumur hidup yang memerlukan terapi antihistamin kronis menurun dari 16 menjadi 8 selama masa tindak lanjut. Terjadinya kandidiasis mukokutan dan onikomikosis menurun selama masa tindak lanjut masing-masing dari 70 menjadi 56,7% (17/30) dan 56,7 hingga 40% (30/12). Beberapa episode infeksi berat diamati selama masa tindak lanjut; satu pasien mengalami abses prostat berulang yang berhubungan dengan kolangitis bakterial dan osteomielitis berulang. Pasien lain menderita abses hati dan pankreas. Dua pasien wanita mengalami abses payudara berulang, dan satu pasien mengalami mastoiditis berulang. Infeksi dan komplikasi gigi sering terjadi pada kelompok ini dan mengakibatkan hasil yang parah, seperti yang dilaporkan sebelumnya [30]. Tanda-tanda keterlibatan tulang, seperti fitur wajah yang khas, ditemukan pada 86,7% (26/30) pasien, skoliosis didiagnosis pada 43,3%, dan sendi hiperekstensi diamati setelah masa remaja. Di antara pasien dewasa, 50% (10/20) menderita osteoporosis (diidentifikasi dengan DXA), yang menjadi jelas secara klinis setelah usia 30 tahun. Registri tidak mengumpulkan data spesifik mengenai kesuburan. Namun, kami mendaftarkan tujuh pasien dewasa, tiga perempuan, dan empat laki-laki, dengan sembilan anak di antaranya, enam di antaranya terkena dampak, dan tiga sehat. Kehamilan diamati secara prospektif. Salah satu pasien yang mengalami abses payudara berulang juga mengalaminya saat hamil. Setelah melahirkan melalui vagina, pemberian ASI terhenti karena abses payudara yang kambuh. Setelah 6 bulan, pasien menderita kanker payudara dan diobati dengan mastektomi dan terapi hormonal. Keganasan didiagnosis pada 13,3% (4/30) pasien. Dua pasien menderita limfoma non-Hodgkin, yang didiagnosis pada saat diagnosis. Seorang pasien menderita kanker payudara (seperti disebutkan di atas). Satu pasien memiliki neoplasma neuroendokrin pada mukosa lambung. Vaksin pneumokokus diberikan setelah diagnosis pada 8/30 (26,7%) pasien, termasuk dua orang dewasa, tanpa efek samping apa pun. Pasien pohon yang tidak memiliki respons antibodi terhadap satu atau lebih vaksinasi dan pasien dengan titer IgG2 rendah dimulai dengan terapi penggantian imunoglobulin. Banyak pasien melaporkan prosedur bedah, termasuk pencabutan gigi bedah, drainase abses kulit atau tempat lain, dan biopsi saluran pencernaan, kelenjar getah bening, hati, dan paru-paru. Prosedur pembedahan besar yang diamati pada empat pasien adalah lobektomi, termasuk dua pasien yang menjalani lobektomi dua kali. Indikasi untuk lobektomi adalah diagnosis abses paru pada dua pasien dan pneumatokel besar pada dua pasien lainnya, termasuk satu pasien yang dipersulit oleh aspergilloma dan telah dilaporkan sebelumnya [31]. Beberapa tahun setelah lobektomi, satu pasien menjalani hemikolektomi untuk abses dan pasien lainnya menjalani kolesistektomi dan prostatektomi karena kolangitis kronis dan prostatitis berulang. Satu pasien menjalani mastoidektomi. Pasien lain menjalani nefrektomi pada masa kanak-kanak karena abses ginjal, ditemukan mengalami gagal ginjal pada saat diagnosis pada usia 20 tahun, dan memerlukan hemodialisis kronis 2 tahun kemudian.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

penyakit COVID‑19

Pada saat redaksi tulisan ini, infeksi SARS-CoV-2 menyebabkan penyakit virus corona 2019 (COVID-19), dan pandemi tersebut terjadi dan berdampak besar di Italia. Di antara 27 pasien yang masih hidup, dua pasien anak-anak dan lima pasien dewasa (usia<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Diskusi

Naskah ini berfungsi untuk melihat riwayat alami dari 30 pasien dengan mutasi dominan negatif AD-HIES STAT3 yang dikonfirmasi di Registrasi Italia dengan waktu pengamatan kumulatif 721,1 tahun pasien (sejak timbulnya penyakit). Ini memperluas data STAT3 yang disajikan dalam publikasi sebelumnya yang mengamati seluruh kelompok pasien dengan HIES dari IPINet Registry [32]. Penelitian ini mendokumentasikan periode tindak lanjut kumulatif selama 278,7 tahun pasien setelah diagnosis yang merupakan salah satu periode terlama yang dilaporkan hingga saat ini [18, 19], memungkinkan kami untuk menggambarkan dan lebih memahami riwayat alami penyakit yang menarik dan langka ini. Saat ini, 150 varian STAT3 telah dilaporkan pada pasien HIES. Dalam salah satu penelitian kami sebelumnya, kami secara fungsional mengkarakterisasi beberapa mutasi STAT3 yang diidentifikasi dalam kelompok ini (29). Pada pasien dengan mutasi pada domain SH2 (V637M), kami mengamati penurunan fosforilasi STAT3 dibandingkan dengan kontrol yang sehat, dan aktivitas pengikatan DNA yang abnormal. Kami mengamati ketidakseimbangan sitokin yang parah, khususnya pada gangguan sinyal IL-10. Faktanya, ekspresi molekul anti-inflamasi seperti SOCS3, IL-1ra, dan CXCL8 berkurang, dan pematangan sel dendritik turunan IL-10-yang abnormal mungkin menjadi alasan peningkatan produksi pro-inflamasi. sitokin inflamasi. Sebuah studi komprehensif oleh Asano et al. (2021) varian STAT3 yang dikarakterisasi secara genetik di HIES. Ini mencakup semua varian yang ditemukan pada pasien kelompok kami. Mereka menetapkan bahwa mekanisme patogenik mutasi AD-HIES STAT3 heterozigot mungkin hanya bergantung pada dominasi negatif (28). Mereka menunjukkan bahwa 95,3% varian STAT3 mengkode protein STAT3 dengan sedikit atau tanpa aktivitas.

Data dalam penelitian ini disajikan dengan menganalisis kejadian manifestasi pada saat diagnosis versus tindak lanjut, menunjukkan peningkatan hasil setelah intervensi ahli IEI. Meskipun gambaran klinis yang khas muncul sejak usia sangat muda (67,7% pasien mengalami timbulnya penyakit sebelum usia 12 bulan), usia rata-rata saat diagnosis adalah 12,1 tahun, serupa dengan kohort USIDNET (13,8 tahun) [19], dan kira-kira dua kali lipat dari kelompok Perancis (6,8 tahun) [18] dan Cina (5,8 tahun) [20]. Keterlambatan diagnostik yang ditemukan dalam penelitian ini adalah 16,6 tahun±13,9, yang konsisten dengan fakta bahwa sebagian besar pasien yang datang ke pusat rujukan IEI sudah berusia dewasa. Dalam kelompok ini, dua ayah didiagnosis hanya setelah anak laki-laki mereka dirujuk ke pusat rujukan IEI. Meskipun keduanya menunjukkan fenotipe yang khas, mengalami banyak infeksi, dan menjalani banyak evaluasi medis, diagnosis sebelumnya tidak dilakukan, dan mereka meninggal dalam waktu singkat setelah tiba di pusat IEI. Hal ini membuat frustrasi karena pasien pertama dalam kelompok ini didiagnosis pada usia 10 tahun di salah satu pusat IPINet pada tahun 1977, beberapa tahun setelah laporan kasus pertama, dan diagnosis didasarkan pada gambaran klinis khas AD-HIES, bahkan sebelum pasien tersebut didiagnosis. identifikasi gen penyakit penyebab STAT3. Namun, dokter umum, dokter anak, ahli paru, dan dokter kulit yang tidak mengetahui adanya imunodefisiensi primer seringkali masih tidak mengenali tanda patognomonik AD-HIES (Gambar 4) dan sering salah mendiagnosis peningkatan IgE dan eksim sebagai tanda alergi atau urtikaria kronis. bahkan jika terdapat riwayat medis yang signifikan untuk infeksi berulang, bahkan yang parah seperti abses kulit dan pneumatokel (Gbr. 3). Pada pasien dengan AD-HIES, meskipun hasil RAST positif untuk sebagian besar alergen yang diuji, tes tusuk seringkali negatif dan tidak memastikan adanya alergi terhadap makanan dan inhalansia. Memang benar, telah dibuktikan bahwa IgE, meskipun diproduksi dalam jumlah yang lebih tinggi, memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap alergen [33]. Pendanaan peningkatan IgE serum dan hasil tes tusuk negatif menimbulkan keraguan pada diagnosis alergi. Ini adalah petunjuk bagi AD-HIES: perbedaan yang tinggi harus dipertimbangkan dalam diagnosis banding.

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5, analisis keterlambatan diagnostik dalam kohort kami menunjukkan peningkatan jumlah diagnosis setelah tahun 2007 ketika gen yang bertanggung jawab menyebabkan AD-HIES diidentifikasi, terutama di kalangan orang dewasa yang tidak terdiagnosis secara klinis pada masa kanak-kanak. Memahami genetika di balik penyakit ini juga meningkatkan diagnosis sebelum usia 5 tahun pada banyak anak, sehingga mengurangi keterlambatan diagnosis. Gambaran klinis dan temuan pasien dalam penelitian ini mirip dengan penelitian kohort AD-HIES lainnya yang dilaporkan [18-23]. Namun, kami mengamati variabilitas klinis yang cukup besar pada individu yang memiliki mutasi STAT3 heterozigot yang sama, termasuk di antara mereka yang berasal dari keluarga yang sama. Ruam pada bayi baru lahir, yang dianggap patognomonik, diamati pada 50% kasus, seperti pada kelompok lainnya [18, 34]. Seperti dijelaskan di tempat lain [18, 20, 22], tanda-tanda yang paling sering muncul adalah eksim (86,7%) dan infeksi (76,7%) seperti abses kulit berulang, pneumonia, dan mucocandidiasis. Penyakit paru-paru dan komplikasinya dilaporkan menjadi gambaran utama yang mempengaruhi prognosis pasien ini. Mirip dengan kohort USIDNET [19], 76,7% pasien kami memiliki setidaknya satu riwayat kejadian pneumonia yang dilaporkan saat diagnosis. Tingkat pasien dengan bronkiektasis (46,7%) atau pneumatokel (43,3%) pada saat diagnosis lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok USIDNET [19], namun tidak berbeda secara signifikan dari kelompok Perancis [18]. Data longitudinal menunjukkan bahwa tingkat pasien yang mengalami setidaknya satu kejadian pneumonia selama masa tindak lanjut menurun dari 76,7% menjadi 46,7% karena profilaksis antimikroba dan antijamur. Namun, terlepas dari hal ini, kerusakan paru-paru semakin parah (bronkiektasis+60,6% dan pneumatokel+3,3%), dan empat pasien memerlukan lobektomi untuk mengobati mukokel. Penundaan diagnostik yang lama juga berkontribusi terhadap kerusakan paru-paru dan perbaikan jaringan paru yang buruk akibat mutasi STAT3-LOF [35].

Rekomendasi saat ini untuk pengobatan AD-HIES sebagian besar bersifat suportif dan mencakup antibiotik profilaksis berkelanjutan, cakupan antijamur, dan pengobatan dini terhadap infeksi. Di antara kelompok keseluruhan, 70% pasien mulai menggunakan profilaksis antimikroba pada saat diagnosis, yang sebanding dengan kelompok USIDNET [19]. Di antara pasien yang diobati, 95% diobati dengan trimethoprim-sulfamethoxazole atau setara, dan 57,1% dengan profilaksis antijamur. Kami mengamati bahwa jumlah pasien yang menerima profilaksis antijamur meningkat dari waktu ke waktu seiring dengan meningkatnya jumlah pasien yang beralih ke itrakonazol dan vorikonazol dari flukonazol karena resistensi Aspergillus dan Candida spp. Terapi topikal untuk eksim, dikombinasikan dengan profilaksis antibiotik, mengurangi angka pasien dengan eksim parah (−19,4%) dan abses kulit (−20%). STAT3 berperan dalam fungsi sel B, dengan pengurangan produksi antibodi dan interaksi dengan sel T helper folikel. Perhatian khusus harus diberikan pada evaluasi kadar serum subkelas IgG, persentase peralihan memori sel B, dan respons terhadap vaksinasi pneumokokus pada saat diagnosis (dan selama masa tindak lanjut). Meskipun tingkat kerusakan paru-parunya tinggi, hanya delapan pasien yang menerima vaksin pneumokokus. Dalam laporan terbaru oleh USIDNET [19], vaksinasi pneumokokus membuat pasien berisiko mengalami ulserasi kulit. Kami tidak mengamati efek samping seperti itu pada pasien kami, baik pada anak-anak maupun orang dewasa yang menjalani vaksinasi pneumokokus (baik polisakarida maupun terkonjugasi). Menurut pendapat dan pengalaman kami, vaksin pneumokokus sangat direkomendasikan untuk orang dewasa dan anak-anak. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan efek vaksin ini. Selama pandemi COVID-19, vaksinasi dengan vaksin mRNA dilakukan secara ekstensif pada kelompok kami tanpa komplikasi apa pun, dan respons antibodi yang normal terlihat.

Gambar 4 Tanda patognomonik. Gambar tersebut menunjukkan kejadian khas pada pasien AD-HIES: eksim kronis A dan B; C abses dingin pada kulit dada; D kaki kanan dengan selulitis nekrotikans setelah operasi sedot lemak; E pneumatokel dengan aspergilloma; F pneumatokel dengan empiema; G onikomikosis;

Gambar 5 Distribusi diagnosis menurut tahun pasien didiagnosis dan usia pasien saat didiagnosis. Plot menunjukkan usia pasien saat diagnosis terkait dengan tahun diagnosis. Pada tahun 2007 gen STAT3 diidentifikasi

Pasien pohon mulai menjalani terapi penggantian imunoglobulin (Ig RT) karena kurangnya respons terhadap vaksinasi dan rendahnya kadar IgG2 serum. Laporan sebelumnya oleh kohort USENET dan Perancis mengungkapkan bahwa penggunaan Ig RT pada pasien dengan AD-HIES dapat mengurangi jumlah kasus pneumonia bakterial [18, 19], seperti yang kami amati. Namun, masih belum ada penelitian yang membahas kemanjuran penggunaan rutin Ig RT pada pasien dengan AD-HIES, dan apakah keamanannya dapat dipercaya pada pasien dengan kadar serum hiper-IgG, yang ditemui pada empat orang dewasa dengan AD- HIES dalam kelompok ini. Tidak ada pasien dalam kelompok ini yang menjalani transplantasi sumsum. Masih banyak kontroversi mengenai pengobatan AD-HIES ini [36, 37], dan diperlukan data lebih lanjut mengenai kelengkapan penyakit ini. Kelangsungan hidup pasien tampaknya dipengaruhi terutama oleh komplikasi permanen dan ireversibel terkait beberapa infeksi yang terjadi sebelum diagnosis. Pada banyak pasien, diagnosis yang benar telah dibuat, dan terapi dimulai ketika pasien dirujuk ke ahli IEI. Namun, pasien sering kali datang ke pusat IEI pada usia dewasa dan sudah mengalami banyak komplikasi permanen dan tidak dapat disembuhkan. Insiden komplikasi terkait usia yang diamati, seperti osteoporosis dan keganasan, lebih tinggi seiring bertambahnya usia pasien dan mungkin terkait dengan cacat genetik yang mendasarinya. Osteoporosis harus dievaluasi sejak masa kanak-kanak, dan terapi pencegahan yang memadai harus diterapkan.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh

faktor dalam menghindari komplikasi dan meningkatkan harapan hidup, khususnya pada tahap transisi dari pusat IEI anak ke dewasa. Alat yang dirancang khusus untuk penilaian kualitas hidup akan membantu meningkatkan manajemen dan hasil pasien selama masa transisi ini. Sebagai kesimpulan, melalui analisis longitudinal mulai dari diagnosis hingga tindak lanjut, penelitian ini menyoroti beberapa poin penting untuk kelainan langka AD-HIES yang ingin kami usulkan: keterlambatan diagnostik harus dihindari; meningkatkan pengetahuan spesialis non-IEI tentang uji klinis AD-HIES dan produknya harus menjadi prioritas; riwayat kesehatan harus dievaluasi secara hati-hati dan jika diduga AD-HIES, faktor genetik harus selalu ditangani; pada saat diagnosis, semua pasien AD-HIES harus diskrining dan diobati untuk mengetahui adanya komplikasi, khususnya komplikasi paru; profilaksis antibiotik dan antijamur ditambah terapi lokal untuk pencegahan eksim kronis dan mukokandidiasis harus dimulai; vaksinasi harus diusulkan karena vaksinasi pneumokokus saat ini tampaknya aman pada pasien HIES; Cacat sel B harus disingkirkan dan pasien harus diobati jika terdapat hipogammaglobulinemia; osteoporosis harus dievaluasi dan dicegah atau diobati pada usia berapa pun; dan pasien wanita dewasa harus diskrining secara cermat untuk mengetahui adanya abses payudara, serta pasien pria dewasa untuk mengetahui adanya abses prostat. Riwayat medis yang sangat kompleks dari beberapa pasien ini mendorong penulisan naskah ini, begitu pula niat untuk berkontribusi dalam menetapkan landasan bagi protokol internasional bersama untuk mengelola dan mengobati penyakit langka ini. Hal ini dilakukan dengan tujuan untuk meringankan penderitaan para pasien yang seringkali menanggung segala sesuatu dengan pepatah “kesabaran Ayub”.

Referensi

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Pembaruan sindrom hiper-IgE STAT3 dan pertanyaan yang belum terjawab. J Klinik Imunol. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, dkk. Mutasi STAT3 pada sindrom hiper-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Sindrom Ayub. Abses stafilokokus yang berulang, "dingin". Lanset. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Hiperimunoglobulinemia E yang ekstrim dan kerentanan yang berlebihan terhadap infeksi. Pediatri. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG, dkk. Cacat kemotaksis granulosit neutrofil pada sindrom Ayub berupa abses stafilokokus "dingin" yang berulang. Lanset. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, dkk. Sindrom hiper-IgE dengan infeksi berulang – kelainan multisistem autosomal dominan. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, dkk. Mutasi dominan-negatif pada domain pengikatan DNA STAT3 menyebabkan sindrom hiper-IgE. Alam. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA, dkk. Mutasi pada STAT3 dan pedoman diagnostik untuk sindrom hiper-IgE. J Alergi Klinik Imunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Sindrom hiper IgE: karakteristik klinis dan molekuler. Biol Sel Imunol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Mekanisme molekuler kelainan imunologis pada sindrom hiper-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS, dkk. Pensinyalan intrinsik sel B melalui reseptor IL-21 dan STAT3 diperlukan untuk membangun respons antibodi jangka panjang pada manusia. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, dkk. STAT3 diperlukan untuk sekresi IgE yang diinduksi IL-21-dari sel B naif manusia. Darah. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, dkk. Mekanisme molekuler imunitas mukokutan terhadap spesies Candida dan Staphylococcus. J Alergi Klinik Imunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX, dkk. Suatu bentuk sindrom hiper-IgE resesif akibat gangguan transkripsi dan aktivitas STAT3 yang bergantung pada ZNF341-. Imunol Sains. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D, dkk. Mutasi biallelic pada IL6ST yang mengkode koreseptor GP130 menyebabkan defisiensi imun dan craniosynostosis. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA, dkk. Defisiensi ERBIN menghubungkan cacat jalur STAT3 dan TGF dengan atopi pada manusia. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM, dkk. Keterkaitan genetik sindrom hiper IgE dengan kromosom 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A, dkk. Defisiensi STAT3 autosomal dominan dan sindrom hiper-IgE: gambaran molekuler, seluler, dan klinis dari survei nasional Perancis. Obat-obatan. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM, dkk. Sindrom hiper IgE autosomal dominan dalam registri USENET. J Praktek Imunol Klinik Alergi. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ, dkk. Manifestasi klinis dan analisis genetik dari 17 pasien dengan sindrom hiper-IgE dominan autosomal di Tiongkok Daratan: laporan baru dan tinjauan literatur. J Klinik Imunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X, dkk. Sindrom hiper IgE dominan autosomal dari satu pusat di Chongqing, Cina (2009–2018). Pindai J Imunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R, dkk. Kelompok pertama pasien Iran dengan sindrom hiper imunoglobulin E: tindak lanjut jangka panjang dan analisis genetik. Imunol Alergi Pediatr. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW, dkk. Profil klinis sindrom hiper-IgE di India. Imunol Depan. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M, dkk. Registri Italia untuk imunodefisiensi primer (Jaringan Imunodefisiensi Primer Italia; IPINet): pengalaman dua puluh tahun (1999–2019). J Klinik Imunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Pengumpulan dan transfer data: model AIEOP. Transplantasi Sumsum Tulang. 2008;41(Tambahan 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Diambil dari http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P, Novara F, Montagna D, dkk. Sindrom hiper IgE: anafilaksis pada pasien yang membawa mutasi N567D STAT3. Imunol Alergi Pediatr. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P, dkk. Varian STAT3 manusia mendasari sindrom hiper-IgE dominan autosomal dengan dominasi negatif. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, dkk. Mutasi domain SH2-di STAT3 pada pasien sindrom hiper-IgE mengakibatkan penurunan fungsi IL-10. Eur J Imunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C, dkk. Sindrom Hyper-IgE: implikasi gigi. Bedah Mulut Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G, dkk. Pneumatocele dengan komplikasi abses paru jamur pada sindrom Ayub. Lobektomi berhasil dengan bantuan video torakoskopi. Pindai Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O, dkk. Sindrom hiper-IgE dominan autosomal dikaitkan dengan munculnya infeksi pada awal kehidupan dan/atau ruam neonatal: bukti dari kohort Italia yang terdiri dari 61 pasien dengan peningkatan IgE. J Praktek Imunol Klinik Alergi. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A, dkk. Dermatitis atopik, sindrom hiper-IgE STAT3- dan DOCK8-berbeda dalam pola sensitisasi berbasis IgE. Alergi. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J, Puck JM, dkk. Dermatitis dan ruam pada bayi baru lahir akibat sindrom hiper-IgE. Lengkungan Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP, dkk. Kadar metalloproteinase plasma tidak diatur dalam transduser sinyal dan aktivator transkripsi 3 sindrom hiper-IgE yang bermutasi. J Alergi Klinik Imunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR, dkk. Strategi pengobatan sindrom hiper IgE autosomal dominan dan hasil klinis. J Klinik Imunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA, dkk. Transplantasi sel induk hematopoietik mengatasi kerusakan kekebalan yang terkait dengan sindrom hiper-IgE dominan-negatif STAT3-. J Klinik Imunol. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.