Kaitan Antara Obesitas Anak, Pola Makan Tinggi Lemak, dan Pubertas Prekoks Sentral
Oct 20, 2023
Abstrak: Dalam beberapa tahun terakhir, telah dilaporkan adanya hubungan antara kelebihan berat badan dan pubertas dini sentral (CPP), terutama pada anak perempuan. Pilihan nutrisi yang berbeda telah dikaitkan dengan pola pubertas yang berbeda. Secara khusus, keterlibatan perubahan jalur biokimia dan neuroendokrin serta status proinflamasi telah dijelaskan sehubungan dengan diet tinggi lemak (HFD). Dalam ulasan naratif ini, kami menyajikan gambaran hubungan antara obesitas dan perkembangan pubertas dini, dengan fokus pada peran HFD sebagai kontributor pengaktifan poros hipotalamus-hipofisis-gonad. Walaupun buktinya terbatas dan penelitiannya terbatas, terutama di bidang pediatrik, dampak buruk HFD pada PP merupakan masalah relevan yang tidak dapat diabaikan. Peningkatan pengetahuan tentang efek HFD akan berguna dalam mengembangkan strategi untuk mencegah pubertas dini pada anak dengan obesitas. Mempromosikan perilaku menghindari HFD mungkin berguna dalam menjaga perkembangan fisiologis anak-anak dan melindungi kesehatan reproduksi. Pengendalian HFD mungkin merupakan target tindakan kebijakan untuk meningkatkan kesehatan global.
Manfaat cistanche tubulosa
Kata Kunci: obesitas pada anak; pola makan tinggi lemak; pubertas dini yang sentral; pediatri; anak-anak
1. Perkenalan
Obesitas pada masa kanak-kanak adalah salah satu tantangan kesehatan paling parah di abad ke-21 [1]. Obesitas mempunyai dampak besar pada anak-anak dan remaja. Pertama, anak-anak dengan obesitas rentan terhadap komplikasi terkait seperti perubahan metabolisme, penyakit kardiovaskular, komplikasi ortopedi, dan gangguan psikososial; kedua, anak-anak yang terkena dampak memiliki peningkatan risiko lima kali lipat untuk tetap mengalami obesitas saat dewasa, sehingga mempengaruhi umur panjang orang dewasa [2-6]. Mekanisme patogenik obesitas bersifat multifaktorial; Namun, penyebab utama obesitas pada masa kanak-kanak adalah keseimbangan energi positif akibat peningkatan asupan kalori dan berkurangnya pengeluaran energi, yang merupakan ciri gaya hidup yang tidak banyak bergerak. Karena penyebab utama masalah kesehatan global ini berpotensi dapat dibalikkan, upaya penelitian besar telah dilakukan untuk menganalisis faktor-faktor yang mengarah pada keseimbangan energi positif dan menentukan strategi potensial bagi anak-anak dan keluarga mereka untuk mempertahankan gaya hidup sehat [7]. Dalam beberapa tahun terakhir, hubungan yang ada antara kelebihan berat badan dan pubertas dini sentral (CPP) telah dilaporkan, terutama pada anak perempuan. Asumsi ini didasarkan pada pengamatan bahwa pubertas dini sering dikaitkan dengan kelebihan berat badan dan prevalensi kedua kondisi tersebut telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir [8]. Meskipun mekanisme yang mendasari hubungan ini masih sulit dipahami, peran pola makan telah dipelajari. Pilihan nutrisi yang berbeda telah dikaitkan dengan pola pubertas yang berbeda. Secara khusus, keterlibatan perubahan jalur biokimia dan neuroendokrin dan status proinflamasi telah dijelaskan sehubungan dengan diet tinggi lemak (HFD) [9-14]. Beberapa penelitian menyoroti hubungan antara kelebihan berat badan/obesitas dan perkembangan PP. Bukti terbaru menunjukkan bahwa pada anak-anak, pola makan dengan kandungan HF dan kelebihan berat badan merupakan faktor yang mempengaruhi waktu pubertas [15-22]. Meskipun peran status gizi dalam aktivasi pubertas semakin mendapat perhatian dalam beberapa tahun terakhir, penelitian mengenai proses di balik tema rumit ini masih langka [18-21]. Penelitian terbaru mengusulkan mekanisme berbeda untuk menjelaskan hubungan ini, seperti yang kemudian dilaporkan dalam teks. Bagaimanapun, masih belum jelas mekanisme mana yang memiliki peran besar dalam perkembangan PP pada anak-anak obesitas [17-19]. Mayoritas penelitian memusatkan perhatian mereka pada peran timbunan lemak ektopik yang tinggi, yang tampaknya mendorong peradangan hipotalamus, mengubah jaringan GnRH baik melalui aksi phoenixin dan melalui aktivasi sel mikroglial hipotalamus [18,23-25]. Menurut teori ini, pola makan kaya lemak yang tidak seimbang meningkatkan obesitas dan kemudian aktivasi PP yang bergantung pada berat badan [17-19]. Tidak semua penulis setuju dengan masalah ini, dan aktivasi PP juga telah dilaporkan melalui mekanisme yang tidak bergantung pada status bobot; hubungan sebab-akibat masih belum sepenuhnya dijelaskan. Dalam ulasan naratif ini, kami menyajikan gambaran hubungan antara obesitas dan perkembangan pubertas dini, dengan fokus pada peran HFD sebagai kontributor pengaktifan poros hipotalamus-hipofisis-gonad. Peningkatan pengetahuan tentang efek HFD akan berguna dalam mengembangkan strategi untuk mencegah pubertas dini pada anak dengan obesitas.
Cistanche deserticola ma
2. Metode
Kami melakukan tinjauan naratif, merangkum literatur untuk menjawab pertanyaan penelitian kami tentang peran HFD dalam perkembangan pubertas dini pada anak-anak dengan obesitas. Literatur berbahasa Inggris yang relevan dalam 15 tahun terakhir, termasuk makalah asli, meta-analisis, uji klinis, dan ulasan, ditinjau secara independen dan dimasukkan oleh penulis VCM, FS, CH, AM, dan EC Laporan kasus atau seri dan surat adalah tidak dipertimbangkan. PubMed, Scopus, EMBASE, dan Web of Science diadopsi sebagai database elektronik untuk penelitian ini. Kata kunci berikut (secara terpisah dan/atau kombinasi) digunakan untuk penelitian ini: pubertas dini, pubertas dini, waktu pubertas, nutrisi, pola makan, obesitas, dan kelebihan berat badan. Kontribusi dikumpulkan oleh VC, VCM, FS, CH, AM, EC, dan VF dan ditinjau secara kritis oleh VC, VF, dan GZ. Draf yang dihasilkan didiskusikan dengan semua rekan penulis, dan versi final disetujui oleh semua penulis.
3. Obesitas dan Pubertas Dini
3.1. Obesitas Anak
Obesity is characterized by increased adipose tissue (AT) mass, leading to severe health problems. It is often defined by the body mass index (BMI), measured by dividing the body weight in kilograms by height in meters squared (kg/m2 ). According to the European Society for Paediatric Endocrinology, children and adolescents > 2 years of age are defined as overweight if the BMI is >persentil ke-85 tapi<95th percentile and obese if the BMI is ≥95th percentile for age and gender on the CDC charts. Children < 2 years of age are diagnosed as obese if the weight/length ratio is ≥97th percentile of the WHO growth standards [26]. Worryingly, estimates show that about 38.5 million children aged <5 years and more than 340 million children aged 5–19 were overweight or obese in 2019, indicating a dramatic increase in the prevalence of excess body weight in the last four decades [1,27]. Furthermore, although once considered high-income country problems, overweight and obesity are now on the rise in low- and middle-income countries, especially in urban settings. In Africa, the number of overweight children has increased by 25% in the last two decades, and almost half of the overweight children live in Asia [1]. Researchers acknowledge that the main driver of the current overweight epidemic is excess energy intake, mainly due to the expanding 'obesogenic' environment, influencing children's propensity to consume energy-dense foods and drinks and promoting sedentary lifestyles [28]. Nevertheless, obesity results from a complex interplay between environmental, behavioral, biological, and genetic factors [29]. Genome-wide association studies have reported the connection between multiple gene variants and the predisposition to weight gain in an obesogenic environment [30,31]. In addition, single-gene mutations, such as abnormalities of the leptin pathways or the melanocortin-4 receptor, are responsible for early-onset severe obesity associated with hyperphagia, physical dysmorphisms, and other possible endocrine dysfunctions [32,33]. Rising interest in the interaction between genes and the environment has also pointed out the role of epigenetics in obesity pathogenesis. Intrauterine life and early life events can affect gene expression and activity mostly by DNA methylation or histone modification, causing an inheritable risk of weight gain. Factors such as maternal and paternal dietary habits and weight status, maternal smoking during pregnancy, birth weight, breastfeeding, and exposure to air pollutants are mostly examined [34–40]. However, genetic obesities account for less than 1%. Additionally, rare syndromic and endocrine disorders such as the Prader–Willi, Bardet–Biedl, Alström, and WAGR syndromes, as well as growth hormone (GH) deficiency, primary hypothyroidism, cortisol excess, polycystic ovarian syndrome, and pseudohypoparathyroidism, can present with obesity, usually associated with additional signs and symptoms. With the increasing prevalence of pediatric obesity, complications usually seen in adults have also been identified in the pediatric age. Obesity is a pro-inflammatory state that affects nearly every organ and leads to severe comorbidities encompassing, but not limited to, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, diabetes, fatty liver disease, cardiovascular disease, asthma, sleep apnea, and osteoarthritis [41]. In addition, psychological complications associated with pediatric obesity include low self-esteem, depression, body dysmorphic disorder, impaired social relationships, bullying, social stigma, and decreased health-related quality of life. Lifestyle interventions are feasible and effective in preventing and treating childhood obesity. Medical treatment and/or bariatric surgery are available for a selected pediatric population who fail to achieve their weight loss goals with lifestyle modification therapy alone [42].
3.2. Pubertas sebelum waktunya
Pubertas mengaktifkan poros hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG), yang menyebabkan pematangan psikologis dan fisik, percepatan pertumbuhan linier, perkembangan karakteristik seksual sekunder, dan pematangan gonad dengan perolehan kapasitas reproduksi [43]. Tanda pertama aktivasi pubertas adalah thelarche pada wanita dan pembesaran testis pada pria, diikuti dengan percepatan pertumbuhan linier dan perkembangan ciri-ciri seksual sekunder. Menarche biasanya terjadi setelah 2,5 tahun (usia rata-rata 12,5 tahun). Penilaian klinis pubertas biasanya dilakukan berdasarkan tahapan pubertas Tanner [44,45]. Pubertas dini (PP) didefinisikan sebagai perkembangan seksual pada wanita dan pria masing-masing sebelum usia 8 dan 9 tahun [44]. Antisipasi menarche digambarkan sejak awal abad ke-19 hingga pertengahan{11}}abad karena adanya perbaikan signifikan dalam kondisi ekonomi dan higienis. Tren ini telah melambat dalam beberapa dekade terakhir [46]. Namun, hanya sedikit penelitian yang dapat menunjukkan penurunan nyata pada usia larva dalam 20 tahun terakhir, sehingga meningkatkan kekhawatiran di kalangan komunitas ilmiah mengenai perlu tidaknya menurunkan batas usia evaluasi pubertas dini. Antisipasi pubertas pada laki-laki juga telah dijelaskan dalam beberapa tahun terakhir namun dengan tren yang kurang jelas [47,48]. PP dikategorikan dalam pubertas sentral dan perifer berdasarkan mekanisme patogenetik yang mendasarinya. Pubertas dini sentral (CPP) disebabkan oleh aktivasi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad dan, oleh karena itu, bergantung pada gonadotropin. Bentuk PP ini adalah yang paling umum, mencakup 80% kasus. Pada sebagian besar pasien, penyebabnya adalah idiopatik, namun pasien harus menjalani evaluasi menyeluruh untuk PP sekunder dengan perhatian khusus pada tanda-tanda neurologis yang menunjukkan adanya tumor otak yang mendasarinya. Pubertas dini perifer (PPP) jauh lebih jarang terjadi dan disebabkan oleh peningkatan kadar hormon seks (estradiol dan testosteron) dari sumber eksogen dan endogen [49]. Standar emas untuk diagnosis banding antara kedua kondisi tersebut adalah tes stimulasi GnRH, yang mengevaluasi puncak LH dan rasio LH terhadap FSH setelah stimulus. Peningkatan kadar basal LH dapat mendiagnosis CPP tanpa tes stimulasi, dengan perkiraan batas 0,2 mUI/L. Namun, tes stimulasi masih diperlukan pada pasien dengan tingkat LH basal yang lebih rendah dan tanda-tanda klinis pematangan pubertas [50]. Dalam beberapa tahun terakhir, terdapat upaya untuk mengembangkan tes diagnostik yang tidak terlalu invasif dan memakan waktu, seperti mengukur LH urin; namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menilai keakuratan diagnostik metode baru ini dengan lebih baik [51]. Mengukur estradiol, testosteron, dan androgen adrenal mungkin berguna [52]. Evaluasi diagnostik pasien PP juga melibatkan penilaian usia tulang melalui radiografi tangan non-dominan karena pematangan tulang yang disebabkan oleh hormon seks. Usia kerangka dua SD atau lebih dibandingkan dengan usia kronologis dianggap patologis [53]. Evaluasi awal dengan USG panggul untuk mengidentifikasi pasien dengan maturasi gonad yang sedang berlangsung (yaitu pembesaran rahim dan ovarium) juga dianjurkan dan mungkin memerlukan pemeriksaan lebih lanjut dengan tes stimulasi GnRH [53]. Tingginya kadar estradiol dan testosteron dengan LH basal atau terstimulasi atau LH/FSH di bawah batas pada anak-anak dengan tanda-tanda aktivasi pubertas sangat menunjukkan PPP. Evaluasi penanda tumor mungkin juga diperlukan untuk menyingkirkan penyakit onkologis yang mendasarinya [43,52]. Penatalaksanaan CPP didasarkan pada pemberian analog GnRH secara teratur, yang menghindari sekresi pulsatil oleh SSP, seperti yang biasanya terjadi pada masa pubertas. Tidak ada konsensus di antara komunitas ilmiah mengenai waktu penghentian pengobatan, meskipun hal ini dapat dipertimbangkan pada usia tulang 12-12,5 tahun untuk wanita dan 13-13,5 tahun untuk pria [54]. Pengobatan PPP tergantung pada etiologi yang mendasarinya [52].
Cistanche ramuan Cina
3.3. Pubertas dini pada Anak Obesitas
Beberapa penelitian telah menyoroti hubungan antara kelebihan berat badan dan obesitas dengan perkembangan payudara dini dan menarche pada anak perempuan. Situasi ini kurang jelas pada anak laki-laki: anak laki-laki yang kelebihan berat badan menjadi dewasa lebih awal, sedangkan anak laki-laki yang mengalami obesitas menjadi dewasa lebih lambat [8,20,55]. Sebuah studi cross-sectional baru-baru ini mengevaluasi prevalensi PP di antara anak-anak Tiongkok dengan BMI berbeda. Analisis menunjukkan korelasi positif antara tanda-tanda pubertas dan BMI pada kedua jenis kelamin, dengan korelasi yang lebih jelas pada anak perempuan meskipun populasi laki-laki memiliki BMI lebih tinggi. Usia rata-rata pada tahap Tanner 2 secara signifikan lebih tinggi pada anak perempuan dengan BMI lebih rendah, menunjukkan bahwa ketipisan parah berdampak pada perkembangan seksual [55]. Dalam studi kohort longitudinal besar yang diterbitkan oleh Li et al., BMI, lingkar pinggang (WC), dan indikator komposisi tubuh diukur dengan impedansi bioelektrik dan terkait dengan permulaan pubertas dini pada anak laki-laki dan perempuan. Analisis tersebut mencatat bahwa semakin tinggi tingkat akumulasi adipositas, semakin besar risiko pubertas dini pada kedua jenis kelamin, kecuali pada anak laki-laki. Selain itu, komposisi tubuh, dibandingkan BMI dan WC, memiliki dampak yang lebih besar terhadap risiko terjadinya pubertas dini. Mempertimbangkan distribusi lemak tubuh daripada BMI mungkin relevan karena profil adipokin bergantung pada distribusi lemak tubuh, dan BMI dapat meningkat secara keliru pada anak-anak dengan massa otot tingkat tinggi. Kami juga mempertimbangkan lintasan parameter antropometrik. Selaras dengan penelitian sebelumnya, peningkatan lintasan akumulasi lemak meningkatkan risiko timbulnya pubertas lebih awal pada anak laki-laki dan perempuan [56]. Berbeda dengan bukti yang dilaporkan, studi longitudinal oleh Zhai dkk. dan beberapa survei cross-sectional menunjukkan bahwa berat badan berlebih pada usia prapubertas dapat menunda perkembangan seksual pada anak laki-laki [51]. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami hubungan antara pubertas dan obesitas pada pria. Hipotesis bahwa target BMI diperlukan untuk memulai pubertas dikembangkan pada awal tahun 1970-an oleh Frisch et al. Saat ini, hal tersebut tidak dianggap masuk akal [57]. Para peneliti telah mencoba untuk mengidentifikasi mekanisme yang mendasari adiposit pada aktivasi pubertas, dan teori yang paling masuk akal didasarkan pada efek endokrin jaringan lemak, menyelidiki sekresi adipokin, resistensi insulin, dan aksi aromatase perifer [58]. Sel adiposa putih dapat bertindak sebagai organ endokrin yang mensekresi adipokin yang mengatur perilaku makan primer. Plastisitas adiposit dan interaksinya dengan sistem saraf pusat dikenal sebagai 'sumbu otak-adiposa' [59]. Yang mengejutkan, beberapa penelitian menunjukkan peran neurotropik dan neuroprotektif jaringan lemak meskipun sebagian besar mengatur nafsu makan dan metabolisme energi [51]. Mengenai konteks kesehatan reproduksi, berbagai sinyal metabolik mengatur sumbu HPG. Interaksi leptin-kisspeptin adalah yang paling banyak dipelajari. Hormon leptin yang menghambat nafsu makan bertindak sebagai pengatur tingkat massa tubuh jangka panjang, menekan aktivitas yang disebut "neuron kelaparan" [60]. Dengan berikatan dengan reseptor leptin, ia mengaktifkan jalur ciumanpeptin, yang berkomunikasi dengan sekretor pulsa GnRH hipotalamus bahwa terdapat simpanan energi yang cukup untuk memulai kesuburan. Proses ini diperlukan namun bukan merupakan bagian dari kriteria cukup untuk perkembangan seksual [61,62]. Telah dibuktikan bahwa konsentrasi leptin meningkat sebelum masa pubertas pada anak perempuan, dan puncak konsentrasi leptin mendahului puncak gonadotropin [63,64]. Selain itu, korelasi negatif antara konsentrasi leptin dan usia menarche telah ditemukan pada anak perempuan [65]. Sebaliknya, korelasi ini belum ditunjukkan pada anak laki-laki [63]. Ekspresi ciumanpeptin di hipotalamus diketahui dimorfik secara seksual pada manusia: hipotalamus wanita diprogram untuk mengekspresikan tingkat ciumanpeptin yang jauh lebih tinggi daripada rekan prianya [66]. Selanjutnya, perbedaan antara anak laki-laki dan perempuan dapat disebut sebagai kontrol hipotalamus diferensial yang sudah ada sebelum masa pubertas. Sinyal metabolik lainnya adalah ghrelin, yang aktif saat perut kosong dan memiliki keseimbangan energi negatif. Di nukleus arkuata hipotalamus (ARC), ini menekan ekspresi ciumanpeptin. Selain itu, reseptor adipokin lain, seperti adiponektin dan resistin, diekspresikan di hipotalamus, kelenjar pituitari, dan gonad. Adiponektin menghambat neuron GnRH melalui jalur AMP kinase [67]. Konsentrasi adiponektin yang lebih rendah dalam sirkulasi yang ditemukan pada anak-anak dengan berat badan berlebih dibandingkan dengan anak-anak dengan berat badan sehat mungkin menjadi faktor tambahan dalam mempercepat permulaan pubertas [68]. Adipokin juga dikaitkan dengan resistensi insulin, yang merupakan salah satu ciri obesitas. Hubungan linier antara sekresi insulin dan ekspresi leptin juga telah diamati. Adiponektin, berkurang pada anak-anak obesitas, memiliki aktivitas sensitisasi insulin [58]. Hiperinsulinemia menyebabkan berkurangnya konsentrasi globulin pengikat hormon seks, meningkatkan bioavailabilitas steroid seks pada anak-anak yang kelebihan berat badan dan berpotensi mengubah waktu pubertas [69]. Terakhir, peran jaringan adiposa dalam kesehatan reproduksi dilakukan secara terpusat dan perifer: sel adiposa memiliki aksi aromatase yang mengubah androgen menjadi estrogen. Pada Gambar 1, hubungan antara obesitas dan PP digambarkan secara skematis. Evaluasi dan diagnosis CPP pada pasien kelebihan berat badan merupakan tantangan bagi dokter karena kesulitan dalam menilai pubertas secara klinis dan efek langsung dari jaringan lemak pada kadar gonadotropin dan pematangan tulang. Tahapan perkembangan kelenjar susu pada wanita dapat menyebabkan variabilitas antar pengamat yang berlebihan karena banyaknya jaringan adiposa di sekitar kelenjar [55]. Lemak dapat menghalangi dokter untuk meraba kelenjar payudara kecil pada tahap awal perkembangannya dan dapat menyebabkan payudara terlihat lebih banyak dan menyebabkan penentuan stadium yang berlebihan, menurut metodologi Tanner. Meskipun kurang cepat dan ekonomis dibandingkan evaluasi klinis, USG mungkin diperlukan pada pasien dengan obesitas [57,70]. BMI yang lebih tinggi, dibandingkan dengan pasien dengan berat badan normal, berdampak pada sekresi LH dan FSH melalui penurunan regulasi sumbu HPG karena kelebihan kadar estrogen dan androgen yang bersirkulasi. Tingkat basal LH yang lebih rendah pada gadis pubertas dengan obesitas telah dilaporkan pada dekade sebelumnya [71]. Tingkat LH basal dan setelah stimulus memiliki hasil yang lebih rendah pada pasien kelebihan berat badan dibandingkan dengan pasien dengan BMI normal. Penurunan yang lebih nyata terlihat pada anak perempuan yang mengalami obesitas dibandingkan anak perempuan yang kelebihan berat badan [71,72]. Selain itu, telah lama diketahui bahwa lemak tubuh menginduksi pertumbuhan linier dan pematangan tulang bahkan tanpa aktivasi sumbu HPG [72-74]. Temuan ini merupakan faktor perancu lebih lanjut dalam mendiagnosis CPP pada pasien dengan obesitas: maturasi tulang meningkatkan kecurigaan terhadap PP sebenarnya dibandingkan perkembangan karakteristik seksual sekunder [72]. Pada pasien obesitas dengan usia tulang lanjut, perkiraan tinggi badan orang dewasa dapat dipertahankan karena pertumbuhan linier yang lebih cepat pada masa kanak-kanak awal, sebagai kompensasi penutupan epifisis lebih awal selama masa remaja [75,76]. Terapi GnRH tampaknya efektif dalam meningkatkan tinggi badan orang dewasa untuk pasien tanpa obesitas [72].
Gambar 1. Hubungan antara obesitas dan aktivasi hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG)
4. Diet Tinggi Lemak pada Anak Obesitas
Diet Tinggi Lemak dan Obesitas
Peningkatan yang mengkhawatirkan pada obesitas anak yang dilaporkan dalam empat dekade terakhir terjadi bersamaan dengan perubahan besar dalam pola makan dan gaya hidup di banyak negara [1,77]. Sebuah penelitian di Amerika yang dilakukan pada akhir abad lalu menunjukkan bahwa, di AS, proporsi kalori yang berasal dari lemak secara bertahap meningkat dari 32 menjadi 43%, sedangkan kalori yang berasal dari karbohidrat berkurang dari 57 menjadi 45% [78]. Di negara-negara Eropa dan Mediterania, orang dewasa, anak-anak, dan remaja kurang mengikuti pola makan Mediterania, dan pola makan mereka sekarang menyerupai pola makan Barat yang tinggi lemak [79,80]. Pada anak-anak, perilaku makan dan risiko obesitas berhubungan dengan berbagai faktor, mulai dari gaya makan orang tua dan stres hingga faktor perinatal seperti ukuran lahir dan status menyusui [81]. Obesitas orang tua adalah prediktor kuat kenaikan berat badan berlebih pada anak-anak, yang mencerminkan kecenderungan genetik terhadap penambahan berat badan dan dampak lingkungan (82). Selain itu, beberapa penelitian yang dilakukan pada populasi anak menemukan hubungan antara kurang tidur atau kebiasaan tidur yang tidak memadai dan pola makan yang tidak sehat, termasuk HFDs [83-85]. Peningkatan konsumsi makanan padat energi dan makanan HF telah dikaitkan dengan obesitas pada masa kanak-kanak dan peningkatan adipositas [86–89]. Dampak HFD terhadap obesitas dan komplikasi terkait obesitas tidak terbatas pada asupan kalori yang berlebihan. HFD memiliki peran penting dalam mengembangkan dan mempertahankan obesitas karena jalur biokimia dan neuroendokrin kompleks yang dipicunya. Hubungan antara pola makan tidak sehat dan penyakit terkait telah dipelajari secara ekstensif pada tahun-tahun sebelumnya. Perubahan pada jalur sinyal dan perubahan neuroendokrin yang disebabkan oleh kelebihan nutrisi menjadi fokus utama. Selain itu, tingkat peradangan tingkat rendah telah dikaitkan dengan HFD, di antara temuan lainnya (9-14). Secara khusus, asam lemak jenuh yang terkandung dalam daging, produk susu, dan makanan olahan memiliki efek proinflamasi, sedangkan asam lemak tak jenuh cenderung mengurangi peradangan [89,90]. Peradangan metabolik didefinisikan sebagai aktivasi berkelanjutan tingkat rendah dari berbagai molekul inflamasi, termasuk interleukin, protein C-reaktif (CRP), tumor necrosis factor-alpha (TNF), fibrinogen, dan lain-lain, yang terdaftar dalam patologi terkait nutrisi berlebih. seperti obesitas dan diabetes tipe 2 [91-93]. Adipokin adalah molekul aktif biologis yang disekresikan oleh jaringan adiposa, yang berpartisipasi dalam berbagai proses homeostatis, termasuk metabolisme energi, regulasi rasa lapar dan kenyang, sensitivitas insulin, dan peradangan (94). Disregulasi jaringan adiposa, seperti yang disebabkan oleh diet tinggi lemak, dapat berdampak pada semua fungsi fisiologis ini melalui gangguan sekresi adipokin. Penelitian di bidang neuroendokrinologi menunjukkan bahwa sitokin dan adipokin yang teraktivasi dalam sirkulasi yang khas dari peradangan metabolik tidak hanya merupakan efek pasif dari pola makan yang salah tetapi juga berperan aktif dalam perkembangan obesitas dan komplikasi terkait obesitas [13,14,95-97]. Penekanan khusus diberikan pada peradangan hipotalamus karena homeostasis energi terutama diatur oleh hipotalamus [98-100]. Homeostasis energi secara fisiologis seimbang melalui sistem melanocortin, yang terdiri dari dua populasi neuron yang secara fungsional antagonis: Neuron yang mengekspresikan neuropeptida orexigenic peptida terkait agouti (AgRP) dan neuropeptida Y (NPY) dan neuron yang mengekspresikan peptida anorexigenic proopiomelanocortin (POMC), kokain- dan transkrip yang diatur amfetamin (CART) [101–103]. Tingkat sirkulasi leptin dan insulin, yang bervariasi sesuai dengan status gizi, mengaktifkan neuron POMC dan menghambat neuron AgRP, mempengaruhi nafsu makan dan asupan energi [104]. HFD telah dikaitkan dengan peradangan hipotalamus melalui mekanisme yang berbeda. Pertama, makanan tinggi lemak menginduksi produksi sitokin proinflamasi seperti TNF, IL-4, dan TGF dalam plasma dan jaringan usus [105-109]. Kedua, HFD mendorong proliferasi mikroglia dan astrosit di hipotalamus, yang jika jumlahnya berlebihan, dapat meningkatkan pelepasan sitokin inflamasi dan mengganggu kerja leptin pada neuron POMC. Menariknya, Fujioka dkk. melaporkan adanya komunikasi intraseluler yang dimediasi oleh prostaglandin dari mikroglia ke GnRH, menghubungkan HFD dan obesitas dengan pubertas dini [23,110,111]. Selain itu, sinyal dari reseptor mirip Tol (TLR) mengaktifkan penghambat κB-kinase- (IKK )/faktor nuklir-κB (NF-κB) dan sinyal inflamasi intraseluler lainnya sebagai respons terhadap rangsangan dengan mensirkulasikan asam lemak jenuh, memperburuk kondisi. respon inflamasi dan resistensi insulin terkait [112]. HFD dan peradangan hipotalamus yang diakibatkannya pada akhirnya menyebabkan resistensi leptin pada tingkat tertentu, suatu ciri khas obesitas [113,114]. Peradangan yang disebabkan oleh HFD berdampak negatif pada berbagai fungsi fisiologis dan sering kali tumpang tindih dengan disbiosis yang disebabkan oleh HFD. Mikrobiota sangat dipengaruhi oleh perubahan pola makan, dan komposisinya dapat bervariasi tergantung pada porsi nutrisi [115]. Bakteri usus menyesuaikan metabolismenya berdasarkan interaksinya dengan mikroba lain dan suplai nutrisi; oleh karena itu, perubahan pola makan yang tidak sehat mengubah mikrobiota dan mempengaruhi jalur metabolisme dan inflamasi [116]. Ada banyak bukti yang menghubungkan HFD, komposisi mikrobiota, dan peradangan [95,117–119]. Disbiosis yang diinduksi HFD terdiri dari perubahan flora usus yang berbeda, termasuk penurunan jumlah bakteri secara keseluruhan, peningkatan rasio Firmicutes/Bacteroidetes, dan peningkatan permeabilitas usus [117,120–123]. Perubahan yang terakhir, juga dikenal sebagai sindrom usus bocor, memiliki etiologi multifaktorial, yang terdiri dari berkurangnya bakteri yang mendorong penghalang usus, peningkatan paralel pada bakteri dengan tindakan merusak penghalang, perubahan lapisan lendir karena proliferasi bakteri yang menurunkan kualitas musin. bakteri, dan peningkatan genre bakteri, yang mengurangi ekspresi protein sambungan ketat [124-129]. Konsekuensi langsung dari sindrom usus bocor adalah peningkatan translokasi bakteri lipopolisakarida (LPS) ke dalam aliran darah, yang bertindak sebagai faktor kunci dalam memicu peradangan metabolik sistemik tingkat rendah yang disebutkan di atas [130]. LPS memiliki efek peradangan langsung, karena mendorong peradangan usus dan pelepasan sel epitel dengan gangguan persimpangan ketat dan efek tidak langsung melalui aktivasi TLR4, menghasilkan kaskade sinyal yang menghasilkan pelepasan sitokin inflamasi (121). Namun, peningkatan kadar LPS dalam plasma subjek yang terpajan HFD bukan hanya merupakan konsekuensi dari sindrom usus bocor karena HFD sendiri mendorong produksi LPS endogen melalui proliferasi bakteri penghasil LPS [130,131].
manfaat suplemen cistanche-cara memperkuat sistem kekebalan tubuh
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Meningkatkan Imunitas
【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikasi WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
5. Pola makan tinggi lemak dan pubertas dini
5.1. Bukti Epidemiologis
Bukti menunjukkan bahwa diet dengan kandungan HF, yang sangat terkait dengan obesitas, dan kelebihan berat badan merupakan faktor yang diketahui mempengaruhi waktu pubertas [15-18,127]. Chen dkk. diamati melalui studi cross-sectional bahwa 13.86% gadis Shanghai dengan PP mengalami obesitas [132], dan beberapa penelitian menggarisbawahi korelasi erat antara Indeks Massa Tubuh (BMI) dan PP [21,22,24,133,134] . Rosenfield dkk. melaporkan bahwa anak perempuan dengan BMI tinggi mencapai menarche dan pubarche lebih awal dibandingkan anak perempuan dengan BMI lebih rendah [135], hal ini menegaskan peran penting yang dimainkan oleh status gizi dalam aktivasi pubertas. Meskipun mekanisme neuroendokrin masih belum jelas, tampaknya penumpukan lemak ektopik yang tinggi memicu peradangan hipotalamus dan mediator inflamasi yang dihasilkan oleh kelebihan berat badan mengubah jaringan GnRH [23-25]. Anehnya, HFD tampaknya mempengaruhi permulaan pubertas yang tidak bergantung pada berat badan [136]. Evaluasi yang cermat terhadap pilihan nutrisi yang berbeda telah menghasilkan banyak penemuan. Sebuah studi observasional prospektif yang dilakukan pada anak perempuan di AS menunjukkan bahwa mereka yang memiliki kepatuhan lebih besar terhadap diet Mediterania mencapai pubertas lebih lambat dibandingkan anak perempuan dengan kepatuhan lebih rendah [137]. Asupan tinggi protein nabati dan serat berkorelasi dengan keterlambatan menarche pada anak perempuan [138,139]. Berkey dkk. melaporkan bahwa anak perempuan berusia 3–5 tahun dengan asupan protein nabati sekitar 3 g/hari mencapai menarche sekitar 0,87 tahun lebih lambat dibandingkan teman sebaya mereka yang asupannya lebih rendah [140]. Hasil yang sama diperoleh melalui fitoestrogen, lignin, dan flavanol bila diperkenalkan dengan konsumsi buah dan sayuran yang baik [141]. Sebaliknya, konsumsi protein hewani yang berlebihan berkorelasi dengan usia menarche yang lebih muda [142,143]. Dalam studi kohort, Jansen dkk. melaporkan bahwa anak perempuan yang mengonsumsi daging merah sama atau lebih dari dua kali per hari mengalami menarche lebih awal dibandingkan mereka yang mengonsumsi daging merah kurang dari empat kali per minggu [143]. Selain itu, kebiasaan konsumsi minuman ringan yang dimaniskan dengan gula berhubungan positif dengan risiko pubertas dini [144], sedangkan evaluasi yang dilakukan pada produk susu melaporkan hasil yang bertentangan [145-147]. Asupan lemak total dan asam lemak tak jenuh ganda yang tinggi juga dikaitkan dengan menarche dini [148,149]. Namun, perlu dijelaskan bahwa pola makan mencakup kombinasi makanan yang berbeda, dan tidak ada satupun yang cukup untuk mempengaruhi permulaan pubertas secara signifikan. Pada Tabel 1, kami merangkum manuskrip yang dianalisis untuk membahas bukti epidemiologis.
Tabel 1. Naskah dianalisis untuk membahas bukti epidemiologis mengenai hubungan antara kandungan HF, obesitas, dan waktu pubertas.
Tabel 1. Lanjutan.
Tabel 1. Lanjutan.
5.2. Mekanisme yang Terlibat
Pada tahun-tahun sebelumnya, obesitas dan PP pada masa kanak-kanak telah meningkat [15]. Kedua kondisi tersebut—tantangan utama dalam masyarakat kita—saling berhubungan dan berkaitan dengan kebiasaan gizi [16]. Penelitian molekuler dan hewan yang berbeda menunjukkan hubungan erat antara pola makan dan kesuburan, khususnya antara aktivasi HFD dan PP [17-19]. Data observasi menunjukkan bahwa pola makan yang tidak sehat berhubungan secara signifikan dengan PP pada anak-anak [17]. Studi mengenai proses di balik tema rumit ini masih langka, namun bukti terbaru mengusulkan mekanisme berbeda untuk menjelaskan hubungan ini. Secara rinci (Gambar 2), mekanisme utama yang digunakan HFD untuk mempromosikan PP adalah sebagai berikut:
1. Aktivasi GnRH melalui sel mikroglial hipotalamus [18];
2. Aktivasi GnRH melalui aksi phoenixin yang diinduksi oleh diet [18];
3. Modifikasi mikrobiota usus dan hormon [19,20];
4. Ekspresi berlebih p53 melalui sistem Lin28/let-7 [21].
Gambar 2. Mekanisme diet tinggi lemak mendorong pubertas yang berharga
5.2.1. Aktivasi GnRH melalui Sel Mikroglial Hipotalamus
HFD menyebabkan peradangan hipotalamus dan aktivasi sel mikroglial. Valdearcos dkk. menetapkan bahwa mikroglia hipotalamus sensitif terhadap asam lemak (FA) dalam model murine [22]. Para peneliti menunjukkan bahwa sel mikroglial tikus mengalami aktivasi inflamasi dengan diet kaya FA jenuh [18,24]. Menariknya, FA (dan bukan obesitas) menginduksi aktivasi mikroglial, seperti yang ditunjukkan oleh Gao et al., yang menunjukkan bahwa tikus yang mengalami obesitas secara genetis tidak menunjukkan aktivasi mikroglia hipotalamus ketika tidak diberi makan HFD [133,134]. Sel mikroglial memainkan peran penting dalam PP, karena sel ini berkomunikasi dengan sel GnRH. Komunikasi antar sel ini dimediasi oleh prostaglandin [23]. GnRH, disekresi mengikuti pola pulsatil dari hipotalamus, menyebabkan sekresi LH dan FSH dari kelenjar hipofisis anterior. Bersama dengan estradiol dan testosteron, hormon-hormon ini masing-masing mendorong oogenesis dan spermatogenesis [23,24]. Selain itu, sel mikroglial juga meningkatkan produksi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) untuk beberapa neuron, di antaranya adalah sumbu gonadotrofik di area preoptik dan kelenjar pituitari [25].
5.2.2. Aktivasi GnRH melalui Aksi Phoenixin yang diinduksi oleh Diet
Kontrol pusat pubertas dilakukan melalui GnRH [151]; namun, mekanisme variasi GnRH, berdasarkan faktor perkembangan dan metabolisme, belum dipahami dengan jelas. Jalur pensinyalan ciumanpeptin dan aktivasinya oleh phoenixin berperan dalam regulasi saraf GnRH [152]. Phoenix, suatu neuropeptida yang terbukti memediasi fungsi hipofisis anterior dalam kesuburan, menginduksi sekresi gonadotropin melalui stimulasi GnRH yang dimediasi oleh ciumanpeptin, yang secara potensial merangsang pelepasan GnRH [153-155]. Peran penting Kisspeptin dalam pubertas dibuktikan oleh Seminara et al. dan Roux et al., yang, melalui analisis genetik, menunjukkan bahwa mutasi reseptor ciumanpeptin yang tidak aktif gagal berkembang melalui masa pubertas baik pada model manusia maupun hewan [136,156]. Selain itu, Nguyen dkk. mengevaluasi sampel jaringan ovarium yang diangkat melalui pembedahan dari delapan wanita usia reproduksi (19-32 tahun) dan menunjukkan efek stimulasi langsung dari phoenixin dan reseptornya, GPR173, pada folikel ovarium manusia [157]. Dalam penelitian yang sama, phoenixin terbukti menginduksi produksi estradiol dengan cara yang bergantung pada dosis [157]. Penelitian juga menunjukkan kemungkinan regulasi ekspresi phoenixin oleh asam lemak [158]. Secara khusus, McIlwraith dkk. menunjukkan bahwa asam lemak palmitat, asam docosahexaenoic (DHA), dan oleat merangsang ekspresi gen phoenixin. Namun, mekanisme proses ini masih belum dapat dijelaskan [158]. FA dapat melewati sawar darah-otak dan terbukti mengatur ekspresi peptida hipotalamus. Dalam penelitian yang sama, neuron hipotalamus yang diabadikan terbukti meningkatkan kadar mRNA phoenixin (diukur dengan RT-qPCR) ketika diobati dengan palmitat, DHA, dan oleat [158]. Hasil ini menyoroti konsep penting bahwa sinyal makanan di hipotalamus berperan dalam mengendalikan reproduksi [18,158,159].
5.2.3. Modifikasi Mikrobiota dan Hormon Usus
Karena mikrobiota usus dikaitkan dengan sekresi hormon dan obesitas, para peneliti fokus pada kemungkinan hubungan antara mikrobiota dan PP [19,20,160]. Li dkk. mengevaluasi 73 anak perempuan (27 anak perempuan dengan PP sentral, 24 anak perempuan yang kelebihan berat badan, dan 22 kontrol sehat) dan menyelidiki karakteristik mikrobiota usus mereka melalui pengurutan 16S rRNA pada sampel tinja [20]. Para peneliti mengidentifikasi beberapa bakteri terkait PP dan menekankan pentingnya neurotransmiter yang disintesis bakteri (seperti asetat, sintesis dopamin, dan oksida nitrat) pada PP [20]. Selain itu, banyak penelitian telah menyoroti bagaimana mikroorganisme usus terhubung dan memberikan energi kepada inangnya melalui asam lemak rantai pendek (SCFA) [161–163]. Mereka juga menunjukkan bahwa reseptor FA bebas yang diekspresikan dalam sel enteroendokrin terlibat dalam penyimpanan jaringan adiposa dan keseimbangan hormonal serta mempengaruhi waktu pubertas [164,165]. Untuk mendeteksi mekanisme mikrobiota usus memicu PP, Bo et al. membuat model PP dengan memberi makan tikus betina dengan HFD dari umur 21 hari [19]. Setelah pubertas, kadar hormon serum, pengurutan mikrobioma usus, dan metabolomik dikumpulkan [19]. Para penulis menemukan bahwa HFD setelah penyapihan menyebabkan PP dan peningkatan serum estradiol, leptin, asam deoksikolat, dan GnRH di hipotalamus [19]. Selain itu, melalui analisis korelasi, GnRH berkorelasi positif dengan bakteri tertentu (Desulfovibrio, Lachnoclostridium, GCA-900066575, Streptococcus, Anaerotruncus, dan Bifidobacterium), menunjukkan bahwa bakteri ini dapat mendorong perkembangan pubertas [19]. Dalam studi yang sama, para peneliti menunjukkan bahwa transplantasi yang disebut "mikrobiota HFD" meningkatkan PP pada tikus [19]. Berdasarkan hasil ini, efek HFD pada PP diatur oleh interaksi mikrobiota usus dan hormon [19].
5.2.4. Ekspresi berlebih p53 melalui Lin28/let-7 Sistem
Faktor transkripsi p53 adalah pusat jaringan gen dalam mengendalikan permulaan pubertas (166). Faktor transkripsional ini juga memainkan peran penting dalam metabolisme (166). Mengingat asumsi ini, Chen et al. memeriksa tingkat ekspresi komponen sumbu p53 dan Lin28/let-7 di hipotalamus tikus yang diberi makan HFD [21]. Para penulis mengamati lubang vagina (VO), penanda pubertas, pada tikus yang diberi makan normal (kontrol) dan diberi makan HFD dan mengevaluasi tingkat ekspresi p53 spesifik hipotalamus dan kemungkinan mekanisme yang mendasarinya melalui Lin28/let{{13 }} sumbu [21]. Secara khusus, para peneliti menunjukkan bahwa HFD meningkatkan VO2 pada hewan pengerat dan bahwa tikus yang diberi makan HFD memiliki tingkat ekspresi p53 yang lebih tinggi di hipotalamus dibandingkan kontrol [21]. Yang penting, pada tikus yang diberi makan HFD, ekspresi berlebih p53 spesifik hipotalamus menginduksi VO2 lebih awal, sedangkan menghambat ekspresi p53 menunda VO2 [21]. Hasil ini menunjukkan bahwa p53 merupakan pengatur penting kontrol metabolisme pada masa pubertas. Selain itu, sumbu Lin28/let-7 dipandang sebagai bagian dari jaringan gen yang mengontrol permulaan pubertas, karena potensi dampaknya terhadap regulasi pubertas telah diungkapkan oleh serangkaian penelitian GWAS [167,168]. Chen et al., dalam penelitian yang sama, menemukan tingkat ekspresi c-Myc dan Lin28b yang lebih tinggi dan tingkat let-7a yang lebih rendah di hipotalamus tikus HFD [21]. Para penulis mengusulkan bahwa peningkatan kadar c-Myc dan Lin28b bisa menjadi tindakan perlindungan diri untuk mengkompensasi efek negatif HFD pada metabolisme glukosa [166]. Selain itu, ekspresi berlebih dari p53 menghambat kadar c-Myc dan Lin28b, sedangkan penghambatan p53 meningkatkan kadar hipotalamus c-Myc dan Lin28b pada tikus yang diberi makan HFD [21]. Temuan ini lebih lanjut menunjukkan bahwa peran p53 dalam kontrol pubertas sebagian dimediasi oleh sumbu Lin28/let-7 [21].
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem kekebalan tubuh
6. Kesimpulan
Setelah disapih, HFD dapat menyebabkan PP. Walaupun buktinya terbatas dan penelitiannya terbatas, terutama di bidang pediatrik, dampak buruk HFD pada PP merupakan masalah relevan yang tidak dapat diabaikan. Bukti pertama ini menggarisbawahi implikasi penting HFD terhadap pubertas; oleh karena itu, penelitian pada manusia lebih lanjut akan berguna dan diperlukan untuk mengatasi masalah ini, khususnya pada anak laki-laki. Faktanya, meskipun studi mengenai hubungan antara kematangan seksual dini, obesitas, dan HFD pada subjek laki-laki masih terbatas, hubungan tersebut tampaknya kurang jelas dibandingkan pada subjek perempuan. Pengamatan ini dapat dijelaskan oleh adanya hubungan negatif yang sering terjadi antara kematangan seksual dini dan obesitas pada laki-laki [132,169] dan oleh sensitivitas yang lebih tinggi terhadap efek regulasi sentral dari beberapa sinyal metabolik pada wanita dibandingkan dengan laki-laki [170,171]. Namun, bukti ilmiah lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas. Mempromosikan perilaku menghindari HFD mungkin berguna dalam menjaga perkembangan fisiologis anak-anak dan melindungi kesehatan reproduksi. Pengendalian HFD mungkin merupakan target tindakan kebijakan untuk meningkatkan kesehatan global.
Referensi
1. Perkiraan Malnutrisi Anak Bersama UNICEF/WHO/Grup Bank Dunia: Tingkat dan Tren Malnutrisi Anak: Temuan Utama Edisi 2020 [Internet]. Tersedia online: https://www.who.int/publications-detail-redirect/jme-2020-edition (diakses pada 15 September 2021).
2. Giordano, P.; Del Vecchio, GC; Cecinati, V.; Delvecchio, M.; Altomare, M.; De Palma, F.; De Mattia, D.; Cavallo, L.; Faienza, MF Penanda metabolik, inflamasi, endotel dan hemostatik pada sekelompok anak-anak dan remaja obesitas Italia. euro. J.Pediatr. 2011, 170, 845–850. [Ref Silang] [PubMed]
3. Simmonds, M.; Burch, J.; Llewellyn, A.; Griffiths, C.; Yang, H.; Owen, C.; Duffy, S.; Woolacott, N. Penggunaan ukuran obesitas di masa kanak-kanak untuk memprediksi obesitas dan perkembangan penyakit terkait obesitas di masa dewasa: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Teknologi Kesehatan. Menilai. 2015, 19, 1–336. [Ref Silang] [PubMed]
4. Faienza, MF; Francavilla, R.; Goffredo, R.; Ventura, A.; Marzano, F.; Panzarino, G.; Marinelli, G.; Cavallo, L.; Di Bitonto, G. Stres oksidatif pada obesitas dan sindrom metabolik pada anak dan remaja. Horm. Res. dokter anak. 2012, 78, 158–164. [Referensi Silang]
5. Faienza, MF; Acquafredda, A.; Tesse, R.; Luce, V.; Ventura, A.; Maggialetti, N.; Monteduro, M.; Giordano, P.; Cavallo, L. Faktor risiko aterosklerosis subklinis pada anak diabetes dan obesitas. Int. J.Med. Sains. 2013, 10, 338–343. [Referensi Silang]
6. Daniels, SR; Arnett, DK; Eckel, RH; Giding, SS; Hayman, LL; Kumanyika, S.; Robinson, TN; Scott, BJ; Jeor, SS; Williams, CL Kegemukan pada anak-anak dan remaja: Patofisiologi, konsekuensi, pencegahan, dan pengobatan. Peredaran 2005, 111, 1999–2012. [Ref Silang] [PubMed]
7. Plachta-Danielzik, S.; Kehden, B.; Landsberg, B.; Schaffrath Rosario, A.; Kurth, B.-M.; Arnold, C.; Graf, C.; Oleh karena itu, S.; Ahrens, W.; Müller, MJ Risiko yang disebabkan oleh kelebihan berat badan pada masa kanak-kanak: Bukti terbatasnya efektivitas pencegahan. Pediatri 2012, 130, e865–e871. [Referensi Silang]
8. Shi, L.; Jiang, Z.; Zhang, L. Obesitas masa kanak-kanak dan pubertas dini sentral. Depan. Endokrinol. 2022, 13, 1056871. [Referensi Silang]
9. Lehrke, M.; Lazar, MA Radang karena obesitas. Nat. medis. 2004, 10, 126–127. [Referensi Silang]
10. Hotamisligil, GS Peradangan dan gangguan metabolisme. Alam 2006, 444, 860–867. [Referensi Silang]
11. Petersen, KF; Shulman, G. Etiologi resistensi insulin. Saya. J.Med. 2006, 119 (Lampiran S1), S10–S16. [Referensi Silang]
12. Sutherland, JP; McKinley, B.; Eckel, RH Sindrom metabolik dan peradangan. Metab. Sindr. Berhubungan. Gangguan. 2004, 2, 82–104. [Referensi Silang]
13. Posey, KA; Clegg, DJ; Cetakz, RL; Byun, J.; Morton, GJ; Vivekanandan-Giri, A.; Pennathur, S.; Berjemur, Dirjen; Heinecke, JW; Hutan, SC; dkk. Akumulasi lipid proinflamasi hipotalamus, peradangan, dan resistensi insulin pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. Saya. J.Fisiol. Endokrinol. Metab. 2009, 296, E1003–E1012. [Ref Silang] [PubMed]
14. Cai, D. Peradangan metabolik yang dimediasi NFkappaB pada jaringan perifer versus sistem saraf pusat. Siklus Sel 2009, 8, 2542–2548. [Ref Silang] [PubMed]
15. Sandhu, J.; Ben-Shlomo, Y.; Cole, TJ; Holly, J.; Davey Smith, G. Dampak indeks massa tubuh masa kanak-kanak pada waktu pubertas, tinggi badan orang dewasa, dan obesitas: Sebuah studi lanjutan berdasarkan antropometri remaja yang dicatat di Rumah Sakit Christ (1936–1964). Int. J. Obesitas. 2006, 30, 14–22. [Ref Silang] [PubMed]
16. Calcaterra, V.; Verduci, E.; Magenes, VC; Pascuzzi, MC; Rossi, V.; Sangiorgio, A.; Bosetti, A.; Zuccotti, G.; Mameli, C. Peran Nutrisi Anak sebagai Faktor Risiko yang Dapat Dimodifikasi untuk Pubertas Prekoks. Kehidupan 2021, 11, 1353. [CrossRef]
17. Euling, SY; Herman-Giddens, SAYA; Lee, PA; Selevan, SG; Juul, A.; Sørensen, TIA; Dunkel, L.; Himes, JH; Teilmann, G.; Swan, SH Pemeriksaan Data Waktu Pubertas AS dari tahun 1940 hingga 1994 untuk Tren Sekuler: Temuan Panel. Pediatri 2008, 121 (Tambahan S3), S172–S191. [Referensi Silang]
18. Valsamakis, G.; Arapaki, A.; Balafoutas, D.; Charmandari, E.; Vlahos, Peradangan Hipotalamus Akibat Diet NF, Phoenixin, dan Pubertas Prekoks Berikutnya. Nutrisi 2021, 13, 3460. [CrossRef]
19. Bo, T.; Liu, M.; Tang, L.; Lv, J.; Wen, J.; Wang, D. Pengaruh Diet Tinggi Lemak Selama Masa Kecil pada Pubertas Prekoks dan Mikrobiota Usus pada Tikus. Depan. Mikrobiol. 2022, 13, 930747. [Referensi Silang]
20. Li, Y.; Shen, L.; Huang, C.; Li, X.; Chen, J.; Li, SC; Shen, B. Perubahan oksida nitrat yang disebabkan oleh mikrobiota usus mengungkapkan hubungan antara pubertas dini sentral dan obesitas. Klinik. Terjemahan. medis. 2021, 11, e299. [Referensi Silang]
21. Chen, T.; Chen, C.; Wu, H.; Chen, X.; Xie, R.; Wang, F.; Matahari, H.; Chen, L. Ekspresi p53 yang berlebihan mempercepat pubertas pada tikus yang diberi diet tinggi lemak melalui sistem Lin28/let-7. Contoh. biologi. medis. 2021, 246, 66–71. [Referensi Silang]
22. Valdearcos, M.; Robblee, MM; Benyamin, DI; Nomura, DK; Xu, AW; Koliwad, SK Microglia Mendiktekan Dampak Konsumsi Lemak Jenuh terhadap Peradangan Hipotalamus dan Fungsi Neuronal. Perwakilan Sel 2014, 9, 2124–2138. [Ref Silang] [PubMed]
23. Fujioka, H.; Kakehashi, C.; Funabashi, T.; Akema, T. Bukti imunohistokimia untuk hubungan antara mikroglia dan neuron GnRH di area preoptik tikus yang diovariektomi dengan dan tanpa penggantian steroid. Endokr. J.2013, 60, 191–196. [Referensi Silang]
24. Kiess, W.; Hoppmann, J.; Gesing, J.; Penke, M.; Körner, A.; Kratzsch, J.; Pfaeffle, R. Pubertas—Gen, lingkungan dan masalah klinis. J.Pediatr. Endokrinol. Metab. 2016, 29, 1229–1231. [Referensi Silang]
25. Przybył, BJ; Szlis, M.; Wójcik-Gładysz, A. Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) mempengaruhi aktivitas sumbu gonadotrofik pada domba. Horm. Berperilaku. 2021, 131, 104980. [Referensi Silang]
26. Styne, DM; Arslanian, SA; Connor, EL; Farooqi, IS; Murad, MH; Silverstein, JH; Yanovski, JA Obesitas Anak— Penilaian, Pengobatan, dan Pencegahan: Pedoman Praktik Klinis Masyarakat Endokrin. J.Klin. Endokrinol. Metab. 2017, 102, 709–757. [Referensi Silang]
27. Di Cesare, M.; Sori´c, M.; Bovet, P.; Miranda, JJ; Bhutta, Z.; Stevens, GA; Laxmaiah, A.; Kengne, AP; Bentham, J. Beban epidemiologi obesitas di masa kanak-kanak: Epidemi di seluruh dunia yang memerlukan tindakan segera. Kedokteran BMC. 2019, 17, 212. [Referensi Silang]
28. Manusia Boneka, J.; Norton, K.; Norton, L. Bukti tren sekuler dalam perilaku aktivitas fisik anak-anak. Sdr. J.Olahraga Med. 2005, 39, 892–897, diskusi 897. [CrossRef] [PubMed]
29. Güngör, NK Kegemukan dan obesitas pada anak-anak dan remaja. J.Klin. Res. dokter anak. Endokrinol. 2014, 6, 129–143. [Ref Silang] [PubMed]
30. Littleton, S.; Berkowitz, RI; Grant, SFA Penentu Genetik Obesitas Anak. mol. Diagnosis. Ada. 2020, 24, 653. [Referensi Silang] [PubMed]
31. Morales Camacho, WJ; Molina Diaz, JM; Plata Ortiz, S.; Plata Ortiz, JE; Morales Camacho, MA; Calderón, BP Obesitas pada masa kanak-kanak: Etiologi, penyakit penyerta, dan pengobatan. Diabetes/Metab. Res. Wahyu 2019, 35, e3203. [Referensi Silang]
32. Obradovic, M.; Sudar-Milovanovic, E.; Soskic, S.; Essack, M.; Arya, S.; Stewart, AJ; Gojobori, T.; Isenovic, ER Leptin dan Obesitas: Peran dan Implikasi Klinis. Depan. Endokrinol. 2021, 12, 585887. [Referensi Silang]
33. Yeo, GS; Chao, DHM; Siegert, SAYA; Koerperich, ZM; Ericson, MD; Simonds, SE; Larson, CM; Luquet, S.; Clarke, saya.; Sharma, S.; dkk. Jalur melanokortin dan homeostasis energi: Dari penemuan hingga terapi obesitas. mol. Metab. 2021, 48, 101206. [CrossRef] [PubMed]
34. Hutny, M.; Hofman, J.; Zachurzok, A.; Matusik, P. MicroRNAs sebagai penanda komorbiditas yang menjanjikan pada obesitas masa kanak-kanak—Tinjauan sistematis. dokter anak. obesitas. 2022, 17, e12880. [Ref Silang] [PubMed]
35. Voerman, E.; Santos, S.; Golab, BP; Amiano, P.; Ballester, F.; Barros, H.; Bergstrom, A.; Charles, M.-A.; Chatzi, L.; Chevrier, C.; dkk. Indeks massa tubuh ibu, pertambahan berat badan saat kehamilan, dan risiko kelebihan berat badan dan obesitas pada masa kanak-kanak: Meta-analisis data peserta individu. Kedokteran PLoS. 2019, 16, e1002744. [Ref Silang] [PubMed]
36. Alfano, R.; Robinson, O.; Handakas, E.; Nawrot, TS; Vineis, P.; Plusquin, M. Perspektif dan tantangan faktor penentu epigenetik obesitas pada masa kanak-kanak: Tinjauan sistematis. obesitas. Rev. 2022, 23 (Tambahan S1), e13389. [Ref Silang] [PubMed]
37. Tajam, GC; Pengacara, DA; Richmond, RC; Fraser, A.; Simkin, A.; Suderman, M.; Shihab, HA; Lyttleton, O.; McArdle, W.; Dering, SM; dkk. BMI ibu sebelum hamil dan pertambahan berat badan saat kehamilan, metilasi DNA keturunan, dan adipositas keturunan selanjutnya: Temuan dari Studi Longitudinal Avon pada Orang Tua dan Anak. Int. J.Epidemiol. 2015, 44, 1288–1304. [Referensi Silang]
38. Rhee, KE; Phelan, S.; McCaffery, J. Penentu Awal Obesitas: Pengaruh Genetik, Epigenetik, dan In Utero. Int. J.Pediatr. 2012, 2012, 463850. [Referensi Silang]
39. Altab, II; Larque, E.; Mesa, MD; Blanco-Carnero, JE; Gomez-Llorente, C.; Rodríguez-Martínez, G.; Moreno, LA Nutrisi Dini dan Kelebihan Adipositas di Masa Kanak-kanak: Tinjauan Narasi. Horm. Res. dokter anak. 2022, 95, 112–119. [CrossRef] 40. Trandafir, LM; Temneanu, OR Risiko sebelum dan sesudah melahirkan serta penentuan faktor obesitas pada anak. J.Med. Kehidupan 2016, 9, 386–391.
41. Marcus, C.; Danielsson, P.; Hagman, E. Obesitas anak—Konsekuensi jangka panjang dan efek penurunan berat badan. J.Magang. medis. 2022, 292, 870–891. [Referensi Silang]
42. Calcaterra, V.; Rossi, V.; Mari, A.; Casini, F.; Bergamaschi, F.; Zuccotti, GV; Fabiano, V. Perawatan medis penurunan berat badan pada anak-anak dan remaja dengan obesitas. Farmakol. Res. 2022, 185, 106471. [CrossRef] [PubMed] 43. Cheuiche, AV; da Silveira, LG; de Paula, LCP; Lucena, IRS; Silveiro, SP Diagnosis dan penatalaksanaan pematangan seksual sebelum waktunya: Tinjauan terkini. euro. J.Pediatr. 2021, 180, 3073–3087. [Ref Silang] [PubMed]
44.Klein, DA; Emerick, JE; Sylvester, J.; Vogt, KS Gangguan Pubertas: Suatu Pendekatan Diagnosis dan Penatalaksanaan. Saya. keluarga. Dokter 2017, 96, 590–599. [PubMed]
45. Tanner, JM Tren menarche dini di London, Olso, Kopenhagen, Belanda dan Hongaria. Alam 1973, 243, 95–96. [Referensi Silang]
46. Bordini, B.; Rosenfield, RL Perkembangan pubertas normal: Bagian II: Aspek klinis pubertas. dokter anak. Wahyu 2011, 32, 281–292. [Referensi Silang]
47. Matahari, SS; Schubert, CM; Chumlea, WC; Roche, AF; Kulin, DIA; Lee, PA; Himes, JH; Ryan, AS National memperkirakan waktu pematangan seksual dan perbedaan ras di antara anak-anak AS. Pediatri 2002, 110, 911–919. [Referensi Silang]
48. Sørensen, K.; Mouritsen, A.; Aksglaede, L.; Hagen, CP; Mogensen, SS; Juul, A. Tren sekuler terkini dalam waktu pubertas: Implikasi untuk evaluasi dan diagnosis pubertas dini. Horm. Res. dokter anak. 2012, 77, 137–145. [Referensi Silang]
49. Brito, VN; Spinola-Castro, AM; Kochi, C.; Kopacek, C.; da Silva, PCA; Guerra-Júnior, G. Pubertas dini sentral: Meninjau kembali diagnosis dan manajemen terapeutik. Lengkungan. Endokrinol. Metab. 2016, 60, 163–172. [Referensi Silang]
50. Cao, R.; Liu, J.; Fu, P.; Zhou, Y.; Li, Z.; Liu, P. Utilitas Diagnostik Tingkat Hormon Luteinisasi Basal dan Tes Stimulasi Agonis GnRH Satu Menit 60-Pasca untuk Pubertas Prekoks Sentral Idiopatik pada Anak Perempuan. Depan. Endokrinol. 2021, 12, 713880. [Referensi Silang]
51. Lee, SY; Kim, JM; Kim, YM; Lim, HH Pengukuran acak tunggal konsentrasi gonadotropin urin untuk skrining dan pemantauan anak perempuan dengan pubertas dini sentral. Ann. dokter anak. Endokrinol. Metab. 2021, 26, 178–184. [Referensi Silang]
52. Wei, C.; Davis, N.; Yang Mulia, J.; Crowne, E. Investigasi anak-anak dan remaja dengan kelainan waktu pubertas. Ann. Klinik. Biokimia. 2017, 54, 20–32. [CrossRef] 53. Kliegman, R.; Nelson, WE Nelson Textbook of Pediatrics [Internet], edisi ke-19; Elsevier/Saunders: Philadelphia, PA, AS, 2011; P. 2610.
54. Eugster, EA Pengobatan Pubertas Prekoks Sentral. J. Endokr. sosial. 2019, 3, 965–972. [Ref Silang] [PubMed]
55. Liu, M.; Cao, B.; Luo, Q.; Wang, Q.; Liu, M.; Liang, X.; Wu, D.; Li, W.; Su, C.; Chen, J.; dkk. Hipotesis BMI penting untuk inisiasi pubertas dan perbedaan prevalensi gender: Bukti dari survei epidemiologi di Beijing, Tiongkok. Depan. Endokrinol. 2022, 13, 1009133. [CrossRef] [PubMed]
56. Li, Y.; Tikar.; Mungkin.; Gao, D.; Chen, L.; Chen, M.; Liu, J.; Dong, B.; Dong, Y.; Ma, J. Status Adipositas, Lintasan, dan Permulaan Pubertas Dini: Hasil Dari Studi Kohort Longitudinal. J.Klin. Endokrinol. Metab. 2022, 107, 2462–2472. [Ref Silang] [PubMed]
57. Frisch, RE; Revelle, R. Tinggi dan berat badan saat menarche dan hipotesis menarche. Lengkungan. Dis. Anak. 1971, 46, 695–701. [Referensi Silang]
58. Bruno, C.; Vergani, E.; Giusti, M.; Oliva, A.; Cipolla, C.; Pitocco, D.; Mancini, A. Dialog "Adipo-Cerebral" dalam Obesitas Anak: Fokus pada Pertumbuhan dan Pubertas. Fisiopati. Nutrisi. Aspek. Nutrisi. 2021, 13, 3434.
59. Shimizu, H.; Mori, M. Sumbu otak-adiposa: Tinjauan keterlibatan molekul. Nutrisi. ilmu saraf. 2005, 8, 7–20. [Referensi Silang]
60. de Luis, DA; Perez Castrillón, JL; Dueñas, A. Leptin dan obesitas. Obat Minerva. 2009, 100, 229–236.
61. Tng, E. Pensinyalan Kisspeptin dan perannya pada manusia. Singapura. medis. J.2015, 56, 649–656. [Referensi Silang]
62. Casanueva, FF; Dieguez, C. Regulasi neuroendokrin dan tindakan leptin. Depan. Neuroendokrinol. 1999, 20, 317–363. [Referensi Silang]
63. Roemmich, JN; Clark, PA; Berr, SS; Mai, V.; Mantzoros, CS; Penerbang, JS; Weltman, A.; Rogol, A. Perbedaan gender dalam kadar leptin selama masa pubertas berhubungan dengan depot lemak subkutan dan steroid seks. Saya. J.Fisiol. 1998, 275, E543–E551. [Referensi Silang]
64. Rutter, F.; Nieuwenhuizen, AG; Verhoef, SPM; Lemmens, SGT; Vogels, N.; Westerterp-Plantenga, MS Hubungan antara leptin, hormon gonadotropik, dan komposisi tubuh selama masa pubertas pada kelompok anak-anak di Belanda. euro. J. Endokrinol. 2009, 160, 973–978. [Referensi Silang]
65. Matkovic, V.; Ilich, JZ; Skugor, M.; Badenhop, NE; Goel, P.; Clairmont, A.; Klisovic, D.; Nahhas, RW; Landoll, JD Leptin berbanding terbalik dengan usia menarche pada manusia wanita. J.Klin. Endokrinol. Metab. 1997, 82, 3239–3245.
66. Bianco, SDC Mekanisme potensial untuk dimorfisme seksual pada permulaan pubertas dan kejadian pubertas dini sentral idiopatik pada anak-anak: Kisspeptin khusus jenis kelamin sebagai integrator sinyal pubertas. Depan. Endokrinol. 2012, 3, 149. [Referensi Silang]
67. Mathew, H.; Castracane, VD; Mantzoros, C. Jaringan adiposa dan kesehatan reproduksi. Metabolisme 2018, 86, 18–32. [Referensi Silang]
68. Arita, Y.; Kihara, S.; Aduh, N.; Takahashi, M.; Maeda, K.; Miyagawa, JI; Hotta, K.; Shimomura, I.; Nakamura, T.; Miyaoka, K.; dkk. Penurunan paradoks protein spesifik adiposa, adiponektin, pada obesitas. Biokimia. Biofisika. Res. Komunitas. 1999, 257, 79–83. [Referensi Silang]
69. Sørensen, K.; Aksglaede, L.; Munch-Andersen, T.; Aachmann-Andersen, NJ; Petersen, JH; Hilsted, L.; Helge, JW; Juul, A. Kadar globulin pengikat hormon seks memprediksi sensitivitas insulin, indeks disposisi, dan risiko kardiovaskular selama masa pubertas. Perawatan Diabetes 2009, 32, 909–914. [Referensi Silang]
70. Yuce, Ö.; Sevinç, D. Penilaian ultrasonografi perkembangan payudara pubertas pada anak-anak obesitas: Kepatuhan terhadap klinik. J.Pediatr. Endokrinol. Metab. 2018, 31, 137–141. [Referensi Silang]
71. Zhao, C.; Tang, Y.; Cheng, L. Nilai Diagnostik Nilai Puncak LH Tes Stimulasi GnRH pada Anak Perempuan dengan Pubertas Prekoks dan Korelasinya dengan Indeks Massa Tubuh. Hitung. Matematika. Metode Med. 2022, 2022, 4118911. [CrossRef] [PubMed] 72. Tenedero, CB; Oei, K.; Palmert, MR Suatu Pendekatan Evaluasi dan Penatalaksanaan Anak Obesitas dengan Pubertas Dini. J. Endokr. sosial. 2022, 6, bvab173. [Referensi Silang]
73.Klein, KO; Newfield, RS; Hassink, SG Pematangan tulang sepanjang spektrum dari berat badan normal hingga obesitas: Interaksi kompleks antara jenis kelamin, faktor pertumbuhan, dan penambahan berat badan. J.Pediatr. Endokrinol. Metab. 2016, 29, 311–318. [Referensi Silang]
74. Reinehr, T.; de Sousa, G.; Wabitsch, M. Hubungan IGF-I dan androgen terhadap pematangan tulang pada anak dan remaja obesitas. J.Pediatr. Endokrinol. Metab. 2006, 19, 1133–1140. [Referensi Silang]
75. Aris, IM; Rifas-Shiman, SL; Zhang, X.; Yang, S.; Switkowski, K.; Fleisch, AF; Hivert, M.; Martin, RM; Kramer, MS; Oken, E. Asosiasi BMI dengan Pertumbuhan Linier dan Perkembangan Pubertas. Obesitas 2019, 27, 1661–1670. [Referensi Silang]
76. De Leonidus, C.; Marcovecchio, ML; Chiarelli, F. Update pertumbuhan alami dan perkembangan pubertas pada anak obesitas. dokter anak. Rep.2012, 4, e35. [Referensi Silang]
77. Imamura, F.; Micha, R.; Khatibzadeh, S.; Fahimi, S.; Mengirimkan.; Paules, J.; Mozaffarian, D. Kualitas makanan pada pria dan wanita di 187 negara pada tahun 1990 dan 2010: Penilaian sistematis. Lancet Glob. Kesehatan 2015, 3, e132–e142. [Referensi Silang]
78. Komite Diet dan Kesehatan Dewan Riset Nasional (AS). Pola Makan dan Kesehatan: Implikasinya terhadap Penurunan Risiko Penyakit Kronis; Pers Akademi Nasional: Washington, DC, AS, 1989.
79. Kepatuhan, CA; Gubbels, JS; Jaalouk, D.; Kremers, SPJ; Oenema, A. Kepatuhan terhadap diet Mediterania di kalangan orang dewasa di negara-negara Mediterania: Tinjauan literatur sistematis. euro. J.Nutr. 2022, 61, 3327–3344. [Referensi Silang]
80. García Cabrera, S.; Herrera Fernández, N.; Rodríguez Hernández, C.; Nissensohn, M.; Román-Viñas, B.; Serra-Majem, L. Tes Kidmed; prevalensi rendahnya kepatuhan terhadap diet Mediterania pada anak-anak dan remaja; tinjauan sistematis. Nutrisi. rumah sakit. 2015, 32, 2390–2399.
