Keterlibatan Ginjal pada Pasien Dengan Leukemia Myelomonocytic Kronis Atau BCR-ABL-Negative Myeloproliferative Neoplasmas

Pendahuluan: Identifikasi tanda-tanda molekuler spesifik dan pengembangan obat target baru telah mengubah paradigma ko-nefrologi, sekarang memungkinkan pendekatan multiskala untuk keterlibatan ginjal terkait dengan keganasan hematologi yang mengandalkan penilaian gabungan hematologi dan molekuler. Dalam penelitian ini, kami bertujuan untuk memperbaiki spektrum gangguan ginjal yang terkait dengan leukemia myelomonocytic kronis (CMML) atau neoplasma myeloproliferative BCR-ABL-negatif (MPNs), 2 kondisi yang sangat langka yang hampir tidak dijelaskan. Metode: Seri kasus. Pasien dengan neoplasma myeloid yang dirujuk ke Unit Nefrologi Rumah Sakit Universitas Toulouse dan didiagnosis dengan cedera ginjal akut (AKI), penyakit ginjal kronis (CKD), atau kelainan urin dimasukkan secara retrospektif. Hasil: Delapan belas pasien (laki-laki n¼13, CMML n¼8, trombositosis esensial [ET] n¼7, polisitemia vera [PV] n1, dan myelofibrosis n2) mengembangkan penyakit ginjal 7.7 2 tahun setelah diagnosis keganasan. Dua belas pasien memiliki AKI pada presentasi. Delapan pasien memiliki presentasi glomerulus (proteinuria kisaran tinggi 33 persen, hematuria mikroskopis 56 persen). Biopsi ginjal (n¼14) menunjukkan berbagai pola, termasuk pauci-imun glomerulosklerosis (n¼5), hematopoiesis ekstrameduler (n6), atau atrofi tubulus dan fifibrosis interstisial dengan inflamasi polimorfik (n¼8). Immunostaining CD61 mengkonfirmasi infiltrasi megakariosit dalam glomeruli atau interstitium pada 5 dari 8 pasien. Gambaran lain dari glomerulopati diidentifikasi pada 3 pasien (IgA nefropati n¼2, AA amiloidosis n¼1). Infiltrasi ginjal masif oleh CMML diidentifikasi pada 1 pasien. Setelah tindak lanjut rata-rata 24- 6 bulan, keganasan dianggap stabil pada 11 pasien (61 persen), tetapi 22 persen pasien telah berkembang menjadi gagal ginjal stadium akhir. Sisanya terus menerus mengurangi fungsi ginjal. Tidak ada korelasi antara keganasan dan presentasi ginjal dan hasil yang dapat diidentifikasi. Kesimpulan: Komplikasi ginjal CMML/MPN bersifat heterogen, dan biopsi ginjal dapat membantu mengidentifikasi target molekuler baru untuk mencegah perkembangan fibrosis ginjal.

Klik untuk maca ginseng cistanche untuk penyakit ginjal

Julie Belliere1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzy3,7 , Suzanne Tavitian5 dan Stanislas Faguer1,2,3 1 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, Toulouse, Prancis; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, Toulouse, Prancis; 3 Université Paul Sabatier, Toulouse, Prancis; 4 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, Toulouse, Prancis; 5 Centre Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, Toulouse, Prancis; 6 Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, Toulouse, Prancis; dan 7 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, Toulouse, France

Spektrum gangguan ginjal pada pasien dengan keganasan hematologi sangat heterogen. Sedangkan komplikasi ginjal dari sel B dan keganasan terkait sel plasma dipelajari secara ekstensif, yang terkait dengan neoplasma myeloid kurang dijelaskan.

Neoplasma myeloid termasuk leukemia myeloid, sindrom myelodysplastic, dan MPNs1 dan menyumbang 30 persen dari semua keganasan hematologi yang baru didiagnosis.2 MPN BCR-ABL-negatif berbagi proses patofisiologi umum yang mempromosikan proliferasi klon sel induk hematopoietik abnormal (karena mutasi driver dan perubahan mikro-lingkungan).3,4 Oleh karena itu, mutasi pada gen JAK2 diidentifikasi pada sebagian besar pasien dengan PV, dan pada tingkat lebih rendah ET dan myelofibrosis primer (PMF). CMML adalah neoplasma myeloid BCR-ABL-negatif langka lainnya dengan mekanisme molekuler yang berbeda. Selain komplikasi hematologi (sitopenia, trombosis, splenomegali, dan progresi menuju leukemia myeloid akut), MPN BCR-ABL-negatif juga dapat menyebabkan gangguan sistemik yang ditandai dengan prognosis yang buruk.5,6

Antara lain, komplikasi ginjal berdampak langsung pada prognosis global, dan gagal ginjal secara signifikan mengurangi kelangsungan hidup bebas perkembangan.7 Dalam sebuah penelitian retrospektif Korea terhadap 136 pasien MPN, prevalensi CKD adalah 11 persen.8 Namun, lanskap gangguan ginjal terkait dengan MPN dan CMML tetap sulit dipahami menghalangi manajemen yang disesuaikan. Studi kasus tunggal melaporkan berbagai gangguan ginjal, termasuk cedera ginjal kronis dan/atau akut akibat langsung (misalnya, infiltrasi neoplasma myeloid, lisozim urin, trombosis vena ginjal) dan mekanisme tidak langsung (misalnya, vaskulitis, infark, sindrom lisis tumor). Jarang, hematopoiesis ekstrameduler telah dilaporkan di saluran kemih.9 Cedera glomerulus dijelaskan, tetapi data patologis sangat jarang. Seri terbesar, diterbitkan pada tahun 2011, hanya mencakup 11 pasien (PMF n¼8, ET n¼1, PV n1, leukemia myeloid kronis n¼1). Dalam seri ini dan laporan kasus anekdot, glomerulosklerosis fokal segmental (FSGS) adalah temuan patologis utama.10-12 Patologi ginjal pada pasien dengan CMML kronis atau ET jauh lebih sedikit dijelaskan.12 Selanjutnya, baik status mutasi maupun hasil hematologi tidak dilaporkan di sebagian besar kasus yang diterbitkan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menggambarkan secara mendalam perjalanan klinis pasien dengan MPN atau CMML dan gangguan ginjal yang terdokumentasi dan untuk menilai hasil hematologi dan ginjal mereka.

Metode

Dalam studi retrospektif monosentris ini, kami memasukkan semua pasien dengan MPN atau CMML yang dirujuk ke Departemen Nefrologi dan Transplantasi Organ Rumah Sakit Universitas Toulouse (Prancis) antara Januari 2010 dan Desember 2020.

Definisi Penyakit Hematologi

Kriteria diagnosis untuk neoplasma myeloid didasarkan pada revisi kriteria WHO tahun 2016.1 Neoplasma myelodysplastic dan myeloproliferative termasuk CMML dan 4 penyakit lainnya. MPN adalah subkelompok yang mengandung 8 penyakit: leukemia myeloid kronis, BCR-ABL1 (CML); PV; PMF dengan 2 tahap: PMF terbukti dan PMF dewasa sebelum waktunya (atau PMF profibrotik); ET; leukemia neutrofilik kronis; leukemia eosinofilik kronis, tidak ditentukan lain; mastositosis sistemik; dan MPN yang tidak terklasifikasi. Analisis sitogenetik ditentukan menggunakan prosedur standar dan analisis molekuler dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya

Pengertian Penyakit Ginjal

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 dan 60 hingga 89 ml/menit per 1,73 m2, masing-masing. CKD stadium 3 sampai 5 didefinisikan hanya berdasarkan eGFR: stadium 3, 4, dan 5 ditandai oleh eGFR dalam kisaran 30 hingga 59, 15 hingga 29, dan<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

Biopsi Ginjal

Pemrosesan biopsi ginjal termasuk mikroskop cahaya dan imunofluoresensi. Untuk mikroskop cahaya, semua kasus diwarnai dengan hematoxylin dan eosin, periodik acid-Schiff, Masson trichrome, dan Jones methenamine silver. Untuk imunofluoresensi, 0.3-mm bagian cryostat diwarnai dengan antibodi poliklonal terhadap IgG, IgM, IgA, C3, C1q, kappa, lambda, fibrinogen, dan albumin-FITC (kelinci, poliklonal; Agilent, Santa Clara, CA). Studi imunoperoksidase dilakukan pada bagian parafin menggunakan antibodi yang ditujukan terhadap CD61 (klon antimanusia tikus 2F2; Roche, Basel, Swiss), myeloperoksidase (poliklonal antimanusia kelinci; Roche), glikoforin C (klon antimanusia tikus Ret40f; Agilent), dan lisozim (poliklonal kelinci ; Roche).

Data klinis

Data klinis termasuk profil demografis dan temuan klinis dan laboratorium rutin yang diperoleh dari rekam medis.

Statistik

Variabel kontinu dinyatakan sebagai rata-rata dan kesalahan standar rata-rata dan dibandingkan dengan uji Mann-Whitney U. Variabel diskontinu dinyatakan sebagai angka dan persentase dan dibandingkan dengan uji eksak Fisher.

Etika

Studi ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, sebagaimana direvisi pada tahun 2004, dan memenuhi rekomendasi hukum Perancis mengenai studi observasional retrospektif. Menurut rekomendasi dari Institutional Review Board Rumah Sakit Universitas Toulouse, persetujuan tertulis dicabut.

Hasil

Karakteristik Pasien

Selama 11 tahun, 18 pasien berturut-turut (jenis kelamin laki-laki n¼13; usia rata-rata 70 5 tahun) memenuhi kriteria inklusi.

Profil Hematologi

Seperti yang digambarkan pada Tabel 1, keganasan hematologi adalah heterogen: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n1, myelofibrosis sekunder n1. Kelainan kariotipe dan status mutasi tersedia pada 16 pasien.

Di antara 8 pasien dengan CMML, subtipe penyakit adalah sebagai berikut: tipe 1 dari 4 pasien, tipe 0 pada 3 pasien, dan tipe 2 dalam 1 pasien. Kelainan kromosom dan molekuler yang diamati adalah sebagai berikut: delesi pada lengan panjang kromosom 7 (del(7q); n¼1), mutasi titik c-KIT (mutasi D816; n¼1), JAK2 (mutasi V617F; n¼1), NRAs (n¼1 ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1), dan anomali kromosom X (n¼1). Jumlah sel darah putih rata-rata saat masuk ke unit ginjal adalah 25 8 G/L. Jumlah monosit rata-rata adalah 4,9 2 G/L. Tidak ada trombositosis yang tercatat, bahkan pada pasien dengan mutasi JAK2. Biopsi sumsum tulang dilakukan hanya pada 2 pasien dan tidak ditemukan mielofibrosis. IgG kappa monoklonal yang bersirkulasi terdeteksi pada 3 pasien dan IgM kappa pada 1 pasien CMML, yang mengarah ke diagnosis gammopati monoklonal yang tidak diketahui signifikansinya. Di antara 10 pasien dengan MPN, 5 dari 10 pasien yang diuji memiliki mutasi V617F berulang dari gen JAK2 (frekuensi alelik 10 persen -88 persen). Mutasi juga diidentifikasi pada DNMT3A dan MPL (n¼1) atau CALR (n¼1). Tidak ada M-spike yang diidentifikasi pada pasien MPN.

Keterlibatan Ginjal dan Sistemik

Keterlambatan antara diagnosis neoplasma myeloid dan timbulnya penyakit ginjal adalah 7,7 2 tahun. Data tentang riwayat klinis tersedia di Tabel Tambahan S1. Pada 5 pasien, penyakit ginjal dan hematologi diidentifikasi pada periode yang sama. Saat masuk ke unit sewa, 11 pasien menjalani pengobatan hidroksiurea, terkait dengan terapi yang ditargetkan dalam 1 kasus. Tidak ada pasien yang menerima obat nefrotoksik. Dua belas pasien datang dengan AKI (stadium 1 dari 5, stadium 2 dari 3, dan stadium 3 dari 5). Dua pasien membutuhkan dialisis saat diagnosis. Pada 6 pasien yang tidak mengalami AKI, rata-rata GFR awal adalah 59 2 ml/menit per 1,73 m2. Hipertensi tercatat pada 13 pasien (72 persen) dan edema perifer pada 8 pasien (50 persen). Autoimunitas diidentifikasi pada 8 dari 16 pasien yang diuji (antibodi antinuklear n¼8, antibodi anti-RNA polimerase III n¼1, dan antibodi anti-sentromer n1). Lima dari mereka memiliki CMML. Empat pasien memiliki cryoglobulinemia tipe 2 (n¼3) atau tipe 3 (n¼1) yang terdeteksi, tetapi tidak ada yang memiliki kadar komplemen serum C3 atau C4 yang rendah. Profil ginjal yang heterogen, termasuk proteinuria rentang tinggi (rasio protein-ke-kreatinin urin $3 g/g) pada 4 pasien (22 persen), sindrom nefrotik penuh pada 4 pasien (22 persen), dan hematuria mikroskopis pada 10 pasien ( 56 persen ) (Tabel 1). Pada 1 pasien, AKI disebabkan oleh obstruksi ureter yang berhubungan dengan litiasis asam urat dan hematopoiesis ekstrameduler masif (Gambar 1a menunjukkan temuan pemindaian tomografi terkomputasi). Selain itu, ukuran ginjal meningkat dan biopsi ginjal mengkonfirmasi infiltrasi spesifik. Dari catatan, 2 pasien memiliki riwayat lithiasis asam urat. Tiga pasien datang dengan gejala ekstra-ginjal seperti manifestasi vaskulitis termasuk purpura, artralgia, atau erupsi kulit.

Temuan Histopatologi

Biopsi ginjal tersedia pada 14 pasien. Seperti dijelaskan pada Tabel 1, tidak ada korelasi nyata yang dapat dibuat antara subtipe neoplasma myeloid dan temuan patologis ginjal. Cedera tubulointerstitial adalah temuan yang paling sering (n¼8; 57 persen ) baik dengan lesi kronis (n¼4; 29 persen) atau akut (n¼4; 29 persen). Atrofi tubular dan fifibrosis inflamasi dengan infiltrasi limfositik polimorfik adalah gambaran utama (Gambar 2a). Area fibrosis interstisial berkisar antara 10 persen hingga 50 persen. Tingkat hipertrofi dan proliferasi mesangial dirangkum dalam kolom "sklerosis mesangial" di Tabel Tambahan S1

Lesi glomerulus yang heterogen, FSGS menjadi yang paling sering (n¼5; 36 persen), termasuk 2 dengan deposisi khas IgM, C3, dan C1q. Tidak ada mikroangiopati trombotik yang dilaporkan. Kurangnya mikroskop elektron menghalangi karakterisasi yang tepat dari lesi glomerulus. Imunostaining glomerulus negatif pada 7 pasien. Dua pasien memiliki sklerosis mesangial (Gambar 2b) dengan deposit mesangial IgA (poliklonal IgA n-1; monoklonal IgA lambda n-1). Satu pasien memiliki deposit SAA dalam glomeruli yang mengarah ke diagnosis AA amiloidosis.

Kehadiran megakariosit (penanda CD61 positif) diidentifikasi pada 5 dari 8 pasien yang diuji (CMML n¼5; ET primer n¼2, myelofibrosis sekunder n1) dengan cedera tubulointerstitial akut, FSGS, atau keduanya. Megakariosit diidentifikasi dalam kompartemen glomerulus dan interstisial (Gambar 2c). Hematopoiesis ekstrameduler diamati pada biopsi ginjal dari 5 pasien (36 persen), semuanya positif untuk pewarnaan CD61. Pewarnaan lisozim positif pada 4 dari 8 biopsi yang diuji (ET n¼3 dan myelofibrosis sekunder n¼1; Gambar 3). Seperti yang diharapkan, 17 pewarnaan terbatas pada tubulus proksimal. Pada 2 pasien, lisozim juga terdeteksi dalam urin (rincian dalam Tabel Tambahan S1). Satu pasien dengan CMML memiliki hematopoiesis ekstrameduler masif yang menghalangi analisis glomerulus (Gambar 1b), sebagaimana dikonfirmasi oleh CD61 (megakariosit; Gambar 1c), glikoforin C (sel prekursor eritroid; Gambar 1d), dan myeloperoxidase (sel darah putih myeloid; Gambar 1e).

Hasil

Hasil dirangkum dalam Tabel 2. Setelah identifikasi penyakit ginjal terkait neoplasma myeloid, pengobatan dimulai atau dimodifikasi pada 11 pasien (61 persen) dan terdiri dari pengenalan atau peralihan dari hidroksiurea ke anagrelide (n¼1), azacytidine (n¼4) , decitabine (n¼1), atau ruxolitinib (n¼1). Empat pasien menerima steroid oral. Setelah rata-rata tindak lanjut 24- 6 bulan, 2 pasien ET berkembang menjadi mielofibrosis sekunder. Diagnosis mastositosis atipikal akhirnya ditegakkan pada CMML yang sebelumnya didiagnosis. Satu-satunya pasien dengan PV mengembangkan leukemia myeloid akut setelah 26 tahun masa tindak lanjut. Keganasan hematologi dianggap stabil pada 11 pasien (61 persen), tetapi hanya 8 pasien yang hidup pada tindak lanjut terakhir (tingkat kelangsungan hidup 44 persen). Pada semua pasien kecuali satu, fungsi ginjal memburuk seiring waktu, dengan penurunan rata-rata –19 6 ml/menit per 1,73 m2. Kehilangan eGFR tidak berbeda antara kelompok CMML dan ET (–21 vs –18 ml/menit per 1,73 m2, P > 0.05).

Diskusi

Karena pengembangan terapi bertarget baru dengan toksisitasnya, onkonefrologi muncul sebagai bidang penelitian utama dalam nefrologi.18 Misalnya, karakterisasi akurat penyakit ginjal yang terkait dengan keganasan hematologi memungkinkan individualisasi perawatan pada pasien dengan gammopati monoklonal signifikansi ginjal dan penyakit ginjal terkait sel B lainnya.19,20 Sebaliknya, deskripsi gangguan ginjal yang terkait dengan neoplasma myeloid sangat langka, terutama pada pasien dengan CMML, menghalangi strategi pengobatan individual.21-23 Meskipun perkembangan penyakit ginjal sebagian besar tertunda ( 7,7 tahun dalam seri kami dan 7,2 tahun dalam kohort yang dilaporkan oleh Said et al.12), 5 pasien memiliki keterlibatan ginjal bersamaan pada diagnosis keganasan hematologi, menunjukkan bahwa patologi ginjal dihasilkan dari mekanisme yang beragam. Klon neoplasma myeloid dapat mengembangkan kelainan genetik tambahan yang mengarah pada produksi molekul yang mendorong fibrosis ginjal. Menariknya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel MPN dapat mengeluarkan sejumlah besar bentuk larut dari reseptor aktivator plasminogen urokinase (suPAR).24

suPAR adalah glikoprotein pensinyalan yang terlibat dalam patogenesis penyakit ginjal. Kadar suPAR yang tinggi dalam sirkulasi dikaitkan dengan perkembangan CKD dan dapat mencegah pemulihan ginjal pada pasien dengan AKI.25,26 Penelitian lain juga melaporkan bahwa megakariosit dapat mendorong sumsum tulang dan fifibrosis limpa melalui sekresi transforming growth factor-b27. Menggunakan CD61 immunostaining pada biopsi ginjal, kami dapat menunjukkan bahwa megakariosit dapat menyusup ke ginjal dari subset pasien dengan penyakit ginjal terkait neoplasma myeloid, sehingga menunjukkan bahwa lesi berkembang ketika megakariosit neoplasma myeloid memperoleh potensi untuk bermigrasi di dalam ginjal. Perkembangan penghambat TGF-bb baru pada myelofibrosis dan sindrom myelodysplastic28 sekarang membuka jalan untuk menguji molekul-molekul ini pada pasien dengan komplikasi ginjal dari MPN dan terbukti infiltrasi ginjal oleh megakariosit. Selain itu, kedua mekanisme ini tidak eksklusif dan mungkin bersifat aditif, CD61 (atau integrin-b3) menjadi reseptor suPAR. Sejalan dengan temuan kami, tikus CD61–/– dilindungi dari glomerulosklerosis yang diinduksi oleh produksi berlebih dari isoform suPAR.29 Menurut hipotesis ini, temuan patologis glomerulus utama pada pasien kami dan yang dilaporkan sebelumnya adalah sklerosis mesangial dan hiperselularitas.12 Dalam sebagian pasien, cedera glomerulus berujung pada FSGS yang jelas, seperti yang dijelaskan sebelumnya pada pasien dengan ET atau MPN.30 Sel hematopoietik intrakapiler juga diidentifikasi pada 23 persen hingga 36 persen pasien,12 tetapi kami tidak mengamati tanda-tanda mikroangiopati trombotik kronis, kontras dengan temuan yang dilaporkan oleh Said et al.12 Dalam kohort terakhir, MPN adalah PMF di 8 dari 11 (73 persen) versus ET di 7 dari 10 (70 persen) di kami. Dalam studi lebih lanjut, perbandingan antara sekretom sel klonal PMF dan ET dapat membantu mengidentifikasi pemain baru dalam patogenesis lesi kapiler glomerulus terkait neoplasma myeloid tetapi juga mikroangiopati trombotik.

Bahkan jika hubungan yang signifikan telah ditetapkan antara CMML dan autoimunitas (baik sistemik vaskulitis31 dan autoantibodi32), kami tidak mengamati prevalensi tinggi baik manifestasi ekstrarenal atau vaskulitis ginjal. Memang, fifibrosis interstisial polimorfik dengan atrofi tubular adalah perubahan patologis ginjal utama (75 persen), diikuti oleh FSGS (25 persen) pada pasien CMML. Menariknya, infiltrasi nyata oleh CMML diamati hanya pada 1 pasien dan dengan demikian bukan penyebab utama gagal ginjal. Hematopoiesis ekstrameduler masif pada 1 pasien dengan AKI obstruktif terkait dengan litiasis asam urat. Neoplasma monositik dan mielomonositik, terutama CMML, terkait dengan produksi berlebih lisozim, protein berbobot molekul rendah yang secara bebas disaring oleh glomerulus, dan dapat dikaitkan dengan lisozimuria kisaran nefrotik. Lisozim terakumulasi dalam sel tubulus proksimal, dan ada ambang batas di mana akumulasi ini dikaitkan dengan cedera tubulus proksimal toksik dan AKI.17 Dalam seri kami, dari 4 pasien dengan pewarnaan positif untuk lisozim, hanya 1 yang memiliki pola cedera ginjal tubulointerstitial, sedangkan yang lain memiliki FSGS.

Tidak ada korelasi antara pewarnaan lisozim dan keganasan hematologi yang mendasarinya. Dengan demikian, pewarnaan ginjal lisozim menunjukkan patogenesis multifaktorial pada penyakit ginjal yang diinduksi neoplasma myeloid. Sampai saat ini, kohort pasien MPN terbesar yang tersedia (tidak termasuk neoplasma myelodysplastic) melaporkan 11 pasien dan berfokus pada gangguan glomerulus, tetapi tindak lanjut lebih pendek.12 Dua pasien meninggal (bulan 3 dan 62) dan 4 mencapai gagal ginjal stadium akhir. . Dalam seri kami, angka kematian tinggi (56 persen) meskipun keganasan hematologi stabil pada 61 persen pasien. Fungsi ginjal memburuk pada semua kecuali 1 pasien. Empat pasien (22 persen) membutuhkan dialisis jangka panjang. Pasien yang membutuhkan dialisis tidak menerima perubahan terapeutik, kecuali 1 yang menerima inisiasi hidroksiurea. Kurangnya perbaikan ginjal yang nyata setelah terapi sitoreduktif dalam seri kami kontras dengan hasil kohort sebelumnya yang mencakup 136 pasien dengan BCR-ABL-negatif MPN (ET, PV, dan PMF).8 Dalam penelitian ini, sebagian besar pasien mengalami progresif lambat. CKD, sedangkan pasien yang termasuk dalam kami sering mengalami AKI yang dapat dipicu oleh mekanisme patofisiologis yang berbeda. Jadi, pasien dengan komplikasi ginjal MPN mana yang dapat mengambil manfaat dari obat tertentu (misalnya, ruxolitinib untuk PMF) masih harus ditentukan.33

Selanjutnya, azacytidine (n¼4) dan decitabine (n¼1) digunakan sebagai pengobatan lini kedua setelah identifikasi cedera ginjal dengan pemantauan tertutup terhadap potensi kerusakan ginjal tambahan, karena diketahui kadang-kadang nefrotoksik, terutama untuk tubulus.34,35 Keterbatasan karya ini pertama-tama dan terutama mengandalkan desain retrospektif dan ukuran kohort yang kecil meskipun ini adalah penelitian terbesar yang dipublikasikan di lapangan. Itulah mengapa tidak mungkin untuk sepenuhnya mengesampingkan hipotesis hubungan kebetulan penyakit ginjal dengan gangguan hematologi. Misalnya, 1 pasien datang dengan amiloidosis AA dan menderita ankylosing spondylitis selama 28 tahun dan ET selama 12 tahun. Pola tubulointerstitial kronis yang diamati pada biopsi ginjal dapat dikaitkan dengan ET dan lesi kronis yang terkait dengan amiloidosis. Kedua, kami tidak dapat melakukan imunostaining lengkap, termasuk pewarnaan CD61 dan CALR,30 di semua biopsi, tetapi hasil terbaru kami menyoroti kebutuhan untuk lebih memahami bagaimana sel klon myeloid dapat memicu fifibrosis ginjal. Telah ditunjukkan bahwa adanya hematopoiesis klonal dalam sel darah perifer dikaitkan dengan hampir dua kali lipat risiko penyakit jantung koroner pada manusia dan dengan percepatan aterosklerosis pada tikus, 36,37 menunjukkan monosit klonal juga dapat berpartisipasi dalam lesi ginjal. Ketiga, mikroskop elektron tidak tersedia. Keempat, diagnosis mastositosis atipikal akhirnya ditegakkan pada CMML yang sebelumnya didiagnosis. Kelima, penelitian kami tidak dirancang untuk menilai kejadian AKI dan CKD pada pasien dengan neoplasma myeloid tetapi menunjukkan bahwa (i) keterlibatan ginjal yang signifikan secara klinis jarang terjadi: dengan 18 kasus selama 11 tahun, tingkat kejadian tahunan mencapai 1,6, yang sangat rendah ; dan (ii) harus dicari secara teratur pada pasien dengan bentuk keganasan myeloid tertentu ini. Terakhir, satu-satunya pasien dengan PMF dan keterlibatan ginjal dalam penelitian kami tidak memiliki biopsi ginjal. Tapi, seperti yang dinyatakan, patologi pasien PMF sudah dijelaskan oleh Said et al.12,38,39

Singkatnya, kami menunjukkan bahwa komplikasi ginjal CMML dan MPN jarang terjadi tetapi ditandai dengan prognosis ginjal dan global yang buruk. Glomerulosklerosis dan fibrosis interstisial dan atrofi tubulus adalah lesi ginjal utama dan mungkin didorong oleh infiltrasi megakariosit di dalam ginjal, membuka jendela terapi baru. Skrining rutin untuk proteinuria dan gagal ginjal harus diusulkan pada semua pasien dengan neoplasma myeloid untuk mendeteksi penyakit ginjal secara dini dan menyesuaikan pengobatan keganasan.

untuk informasi lebih lanjut:ali.ma@wecistanche.com