Penuaan Sel Otak Akibat Radiasi Pengion dan Potensi Mekanisme Molekuler yang Mendasari Bagian 4

3.5. Peradangan
Peradangan adalah respons defensif dalam tubuh. Peradangan kronis dikaitkan dengan permulaan dan/atau perkembangan berbagai penyakit, seperti lesi yang berkaitan dengan usia dan penyakit neurodegeneratif [177,178].

Peradangan adalah respons alami tubuh untuk melawan patogen dan cedera, namun peradangan kronis jangka panjang dapat menimbulkan efek kesehatan yang negatif. Secara umum diyakini bahwa peradangan hanya berhubungan dengan penyakit fisik, namun penelitian terbaru menunjukkan bahwa peradangan mungkin juga berhubungan dengan ingatan manusia.

Sejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa peradangan kronis berdampak besar pada otak, menyebabkan kematian neuron, kerusakan struktural otak, dan penurunan sinaptik. Dan ini semua terkait dengan penurunan daya ingat dan penurunan kognitif. Oleh karena itu, masyarakat perlu memperhatikan pengendalian respon peradangan tubuh untuk meningkatkan daya ingat dan kemampuan kognitifnya.

Hubungan antara peradangan dan memori dapat dianalisis dari banyak aspek. Pertama, peradangan menyebabkan kematian neuron, yang mempengaruhi pembentukan dan retensi ingatan. Kedua, peradangan dapat menyebabkan berkurangnya sinapsis, sehingga mengurangi kemampuan mengirim dan menerima ingatan. Ketiga, peradangan mempengaruhi proses neurogenesis dan pembentukan pada orang dewasa, sehingga mempengaruhi fungsi otak dan kemampuan kognitif secara keseluruhan.

Untuk menghindari efek peradangan kronis, kita dapat mengambil beberapa tindakan efektif. Pertama, menjaga pola hidup sehat, antara lain pola makan seimbang, tidur cukup, dan olahraga ringan. Selain itu, hindari kecanduan tembakau dan alkohol, karena zat tersebut dapat meningkatkan respons peradangan dalam tubuh. Terakhir, kita juga dapat memilih beberapa makanan dan herbal alami yang memiliki efek anti inflamasi, seperti minyak ikan, kunyit, wijen, dll, untuk membantu kita mengontrol respon inflamasi.

Secara umum, peradangan berkaitan erat dengan memori dan kemampuan kognitif manusia. Kita perlu mewaspadai bahaya peradangan dan menjaga gaya hidup sehat untuk meningkatkan kesehatan dan kualitas hidup kita. Dengan pengelolaan pola makan dan gaya hidup yang tepat, kita dapat mengurangi respons peradangan tubuh serta menjaga kesehatan tubuh dan pikiran jernih. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari banyaknya bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik Ketahui Memori Jangka Pendek cara meningkatkannya

IR menginduksi aktivasi mikroglial dan pelepasan sitokin dan kemokin inflamasi. Peradangan adalah karakteristik umum penuaan mikroglial dan memainkan peran penting dalam kerusakan otak akibat radiasi [179] dan penyakit terkait penuaan [55].

Seperti disebutkan sebelumnya, paparan radiasi sering mengakibatkan aktivasi mikroglial yang tidak normal, menyebabkan sel-sel ini terus memproduksi sitokin neurotoksik, yang kadarnya meningkat seiring dengan dosis radiasi [4]. Pensinyalan DDR juga dapat dimediasi oleh mekanisme parakrin/sistemik yang membentuk lingkungan sistemik dengan mengatur perbaikan jaringan dan respons imun.

Ssinyal kerusakan DNA yang dipertahankan (telomereattrition) dapat menyebabkan DDR mengirim sinyal ekstraseluler dan menginduksi SASP [180-182]. Jalur pensinyalan DDR/SASP mengatur beberapa mediator pro-inflamasi bioaktif, seperti enzim pendegradasi matriks faktor pertumbuhan interleukin-kemokin dan ROS [183]. Selain itu, transkripsi pro-inflamasi NF-kB dan inflammasome adalah faktor utama yang mengatur secretome, lebih lanjut menyoroti kontribusi fungsional jalur ini dalam respon terhadap cedera jaringan [184-186].

Transkripsi NF-kB memicu produksi beberapa fitur inflamasi SASP, seperti IL-6, IL-1, dan TNF-, yang merupakan modulator seluler otonom penting terhadap penuaan [187,188]. Lebih lanjut, dosis tunggal iradiasi 10-Gy dapat meningkatkan kadar IL-6 dan IL-8 dalam sel endotel manusia secara in vitro [189].

Selain itu, peningkatan mediator inflamasi TNF-,IL-6, dan IL-10 diamati dengan meningkatnya dosis radiasi dan usia di antara orang-orang yang selamat dari bom atom [190]. Baik IR maupun peradangan berhubungan dengan peningkatan kadar ROS dalam jaringan. Dalam model iskemia ekstremitas tikus, iradiasi akut dengan dua Gy ditemukan meningkatkan rekrutmen sel mast dan revaskularisasi jaringan [191].

Iradiasi dosis tinggi pada perut tikus menyebabkan rekrutmen neutrofil ke dalam jaringan yang diiradiasi [192]. Mikroglia yang teraktivasi radiasi mengekspresikan NO sintase yang dapat diinduksi dan menghasilkan NO dalam jumlah besar, menyebabkan kerusakan oksidatif toneuronal. Selain itu, reseptor mirip tol mikroglial (TLR) terlibat dalam peradangan saraf, sehingga berkontribusi terhadap penyakit otak terkait usia (193).

Peradangan kronis dapat menyebabkan kelebihan produksi ROS dan RNS, yang mengakibatkan kerusakan DNA dan penyakit. Kehadiran ROS dan RNS yang terus-menerus di lingkungan mikro dapat menyebabkan perkembangan peradangan kronis lebih lanjut, menyebabkan kerusakan oksidatif pada DNA dan jalur perbaikan DNA, yang selanjutnya menyebabkan penuaan dan penyakit terkait usia.

Dalam model penyakit neurodegeneratif terkait usia, aktivasi eksperimental TLR mikroglial dapat memperburuk degenerasi neuron, dan penghambatan farmakologis aktivasi mikroglial menunjukkan efek neuroprotektif (194).

Selain aktivasi mikroglial, pemendekan telomer akibat radiasi juga dapat menyebabkan peradangan. Ujung telomer yang pendek menginduksi respon perbaikan kerusakan DNA, yang mengarah pada produksi NF-kB, pengatur utama komponen inflamasi seperti inflamasiom reseptor 3 seperti nod, dan sekresi sitokin inflamasi di otak (195).

3.6. Autofagi

IR dapat menyebabkan kerusakan makromolekul (terutama DNA) dan induksi stres retikulum endoplasma (ER), yang keduanya dapat menyebabkan autophagy. [196]. Di antara molekul kunci yang diaktifkan selama paparan radiasi, gen inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan nitric oxide (NO) terlibat dalam autophagy dan apoptosis yang diinduksi radiasi [197,198].

Aktivasi promotor iNOS akan meningkatkan produksi NO, yang menyebabkan induksi autophagy yang dimediasi oleh nitrasi protein. Aktivasi promotor iNOS terkait dengan adanya beberapa motif faktor transkripsi seperti NF-κB dan Kruppel-likefactor 6 (KLF6). [197]. Stres oksidatif yang dipicu oleh radiasi tidak hanya menyebabkan kerusakan DNA, tetapi juga menyebabkan tekanan ER, gangguan fungsi mitokondria, dan kesalahan lipatan protein.

Sebagian besar faktor ini telah terbukti menginduksi autophagy [199,200]. Disfungsi mitokondria dan biogenesis yang diinduksi radiasi diketahui berhubungan dengan autophagy mitokondria [201].

Dalam kondisi kerusakan mitokondria yang luas, sel mengalami mitofag untuk menghilangkan mitokondria yang rusak dan disfungsional. Radiasi menginduksi berbagai respons, termasuk autophagy dan penuaan. Secara umum dianggap bahwa autophagy dan penuaan dapat meningkatkan kelangsungan hidup sel.

Namun, studi praklinis menunjukkan bahwa autophagy terkadang memiliki efek berlawanan, seperti sitotoksisitas atau efek non-protektif lainnya [202]. Asam amino bebas yang dilepaskan oleh lisosom selama penuaan mendukung produksi sitokin inflamasi yang mensintesis SASP [203]. Regulasi autophagy adalah hubungan inti antara penuaan, penyakit terkait usia, dan penyakit neurodegeneratif.

Dalam proses penuaan dan degenerasi saraf, regulasi autophagy akan mengalami cacat bertahap, yang menyebabkan penumpukan organel dan agregat protein yang rusak, mempengaruhi metabolisme sel dan homeostasis, sehingga memperburuk disfungsi terkait autophagy dan membentuk lingkaran setan, yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan neuron dan sel. kematian. [204].

Gangguan autophagy pada neuron berkontribusi terhadap agregasi protein beracun dan kerusakan organel yang berhubungan dengan penyakit neurodegeneratif (205). Usia merupakan faktor risiko penting untuk banyak penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan tauopati [206].

Seiring waktu, penurunan autophagy yang bergantung pada usia dan penurunan metabolisme protein serta akumulasi toksisitas protein bersama-sama berkontribusi terhadap perkembangan dan/atau perkembangan penyakit. Karena neuron pasca-mitosis tidak dapat menghilangkan kerusakan toksik protein pada sel anak selama mitosis, mereka lebih rentan terhadap toksisitas protein terkait usia (207).

Gangguan autophagy pada sel glial, yang memiliki peran homeostatis penting dalam sistem saraf pusat, dapat mempengaruhi aktivitas autophagic pada neuron (208). Secara keseluruhan, faktor-faktor ini dapat berinteraksi dan mendorong degenerasi neuron spesifik pada berbagai penyakit neurodegeneratif, menunjukkan bahwa pendekatan terapi spesifik populasi neuron mungkin diperlukan [204].

4. Kesimpulan dan Arah Penelitian Masa Depan

Studi eksperimental terkini pada otak hewan menunjukkan bahwa radiasi menyebabkan penuaan pada sel induk saraf; neuron matang dan belum matang; sel glial, termasuk astrosit, mikroglia, dan oligodendrosit; dan sel endotel pembuluh darah otak.

Secara kumulatif, efek-efek ini mengakibatkan penuaan otak, yang menyebabkan gangguan kognitif dan berkembangnya gangguan otak terkait penuaan pada individu yang terpapar radiasi, seperti korban kecelakaan pembangkit listrik tenaga nuklir Chornobyl atau individu yang menerima radioterapi.

Pada tingkat molekuler, stres oksidatif dan peradangan saraf yang dipicu oleh radiasi dapat memicu jalur transduksi sinyal yang berbeda, yang mengakibatkan pemendekan telomer di sel otak, dan pada akhirnya, penuaan otak.

Pemahaman kita saat ini mengenai penuaan otak yang disebabkan oleh radiasi masih sangat terbatas. Dengan meningkatnya eksplorasi luar angkasa, termasuk wisata luar angkasa, dan penggunaan IR dalam diagnosis dan pengobatan medis, penelitian ekstensif diperlukan untuk mendapatkan pemahaman mendalam tentang seberapa rendah penuaan otak akibat radiasi. -dosis radiasi mempengaruhi penuaan otak dan mekanisme molekuler yang mendasari proses ini.

Selain itu, sebagian besar penelitian penuaan otak terkait radiasi melibatkan radiasi dosis tinggi, dan hanya sedikit penelitian yang meneliti sensitivitas setiap jenis sel SSP dan nenek moyangnya terhadap radiasi dan penuaan akibat radiasi. Sel-sel tua dianggap sebagai target pengobatan yang efektif karena terakumulasi akibat penuaan dan faktor-faktor lain. efek eksogen.

Obat senoterapi, suatu golongan obat baru, dapat membunuh sel-sel tua secara selektif (senolitik) atau menekan fenotipe penyebab penyakit (senomorfik/senostatika). Sejak tahun 2015, beberapa senolitik telah diidentifikasi dan diperiksa melalui uji klinis.

Data praklinis menunjukkan bahwa senolitik mengurangi efek yang berhubungan dengan penyakit pada banyak organ, meningkatkan fungsi fisik dan ketahanan, dan menekan semua penyebab kematian, bahkan pada pasien lanjut usia [209]. Selain itu, obat-obatan baru dapat menunda kekambuhan penyakit pasien. Penilaian respons radiasi yang akurat dapat memberikan kemungkinan untuk meningkatkan sensitivitas sel kanker terhadap terapi radiasi sekaligus mengurangi kerusakan pada jaringan normal [202].

Banyak senolitik telah terbukti efektif karena memediasi aktivasi atau inaktivasi hub sensitif redoks. Akibatnya, jalur yang bergantung pada ROS yang secara khusus memediasi apoptosis sel-sel tua dapat mewakili target pencegahan/terapi baru untuk meningkatkan kemanjuran pengobatan. Saat sel membelah, terjadi pemendekan telomer, suatu proses yang terkait dengan penuaan sel.

Oleh karena itu, meskipun senolitik untuk sementara mengurangi penuaan sel dan efek buruknya, namun berpotensi menyebabkan percepatan penuaan dan disfungsi terkait [210]. Obat-obatan yang menargetkan disfungsi mitokondria terkait penuaan atau secara khusus menargetkan ROS mitokondria juga dapat menyebabkan perubahan pada SASP dan hasil hilir yang negatif.

Namun, penjelasan lebih lanjut tentang mekanisme kompleks melalui jalur sinyal yang diatur redoks atau mitokondria mempengaruhi SASP diperlukan. Perlu dicatat bahwa antioksidan yang berlebihan juga dapat menyebabkan efek samping yang parah. Hanya kontrol ketat terhadap homeostasis redoks yang pada akhirnya dapat memungkinkan terapi berbasis xenomorfik yang efektif (211).

Oleh karena itu, kami mengusulkan bahwa eksplorasi di masa depan harus fokus pada bidang-bidang berikut: (1) efek IR dosis rendah terhadap penuaan berbagai jenis sel; (2) radiosensitivitas nenek moyang yang berbeda dan sel-sel yang berdiferensiasi di otak terhadap penuaan akibat radiasi; (3) epidemiologi penuaan otak pada pasien yang sering terkena radiodiagnosis dan radioterapi untuk gangguan otak; dan (4) penerapan pendekatan -omics yang berbeda untuk memahami mekanisme molekuler yang mendasari penuaan otak akibat radiasi dosis rendah. Informasi ini secara signifikan dapat membantu pengembangan pendekatan perlindungan dan terapeutik terhadap penuaan otak akibat radiasi dan gangguan neurologis dan neuropsikologis terkait lainnya. .

Kontribusi Penulis: Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: Penelitian ini didukung oleh Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Provinsi Hubei (hibah no. 2017CFB786), Proyek Penelitian Ilmiah Kesehatan dan Keluarga Berencana Provinsi Hubei (hibah no. WJ2016Y10), Proyek Biro Sains dan Teknologi Jingzhou (hibah no. 2017-93), dana inovasi Pascasarjana Pusat Ilmu Kesehatan, Universitas Yangtze (200201), program pelatihan inovasi dan kewirausahaan Nasional untuk Mahasiswa (hibah no. 202010489017) dan National Research Foundation of Singapore to Singapore Nuclear Research and Inisiatif Keamanan (TFR).

Pernyataan Ketersediaan Data: Berbagi data tidak berlaku untuk artikel ini, karena tidak ada kumpulan data yang dihasilkan atau dianalisis selama penelitian ini.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Martin, LG Kebijakan penuaan populasi di Asia Timur dan Amerika Serikat. Sains 1991, 251, 527–531. [Ref Silang] [PubMed]

2. McLean, AJ; Le Couteur, DG Biologi penuaan dan farmakologi klinis geriatri. Farmakol. Wahyu 2004, 56, 163–184. [CrossRef] [PubMed]

3. Kritsilis, M.; Rizou, SV; Koutsoudaki, PN; Evangelou, K.; Gorgoulis, VG; Papadopoulos, D. Penuaan, Penuaan Seluler dan Penyakit Neurodegeneratif. Int. J.Mol. Sains. 2018, 19. [Referensi Silang]

4. Plvinage, JV; Wyss-Coray, T. Faktor sistemik sebagai mediator homeostasis otak, penuaan, dan degenerasi saraf. Nat. Pendeta Neurosci. 2020, 21, 93–102. [Ref Silang] [PubMed]

5. Alexander, GE; Ryan, L.; Bower, D.; Asuh, TC; Bison, JL; Geldmacher, DS; Glisky, EL Mengkarakterisasi penuaan kognitif pada manusia dengan kaitannya dengan model hewan. Depan. Ilmu Saraf Penuaan. 2012, 4, 21. [Referensi Silang]

6. Mendonca, GV; Pezarat-Correia, P.; Vaz, JR; Silva, L.; Heffernan, KS Dampak Penuaan terhadap Daya Tahan dan Kinerja Fisik Neuromuskular: Peran Penuaan Vaskular. Kedokteran Olahraga. 2017, 47, 583–598. [Referensi Silang]

7. Lopez-Otin, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Ciri-ciri penuaan. Sel 2013, 153, 1194–1217. [Referensi Silang]

8. Bueler, H. Regulasi Mitokondria dan Autophagic Neurogenesis Dewasa di Otak Sehat dan Sakit. Int. J.Mol. Sains.2021, 22. [CrossRef] [PubMed]

9. Jo, D.; Kim, SM; Cho, KA; Song, J. Efek Serebral Amonia pada Penuaan Otak: Kerusakan Penghalang Darah-otak, Disfungsi Mitokondria, dan Peradangan Saraf. J.Klin. medis. 2021, 10. [Referensi Silang]

10. Aliper, AM; Bozdaganyan, SAYA; Orekhov, PS; Zhavoronkov, A.; Osipov, AN Penuaan replikasi dan radiasi: Perbandingan profil ekspresi gen. Penuaan 2019, 11, 2378–2387. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com