Insulin Intranasal Untuk Penyakit Alzheimer Bagian 1

Abstrak

Sinyal insulin otak berkontribusi terhadap fungsi memori dan mungkin menjadi target yang tepat dalam pencegahan dan pengobatan gangguan memori termasuk penyakit Alzheimer.

Tinjauan naratif singkat ini mengeksplorasi potensi pemberian insulin sistem saraf pusat (SSP) melalui jalur intranasal untuk meningkatkan kinerja memori dalam kesehatan dan penyakit, dengan fokus pada hasil terkini. 

Sakit tidak serta merta berarti daya ingat berkurang atau menurun. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa beberapa penyakit mempunyai efek meningkatkan daya ingat.

Misalnya, beberapa orang menunjukkan peningkatan daya ingat setelah operasi aneurisma, yang mungkin disebabkan oleh peningkatan aliran darah yang disebabkan oleh operasi tersebut. Tekanan darah tinggi dapat mempengaruhi aliran darah otak, menyebabkan gangguan kognitif dan kehilangan memori, namun memori dapat membaik dengan pengobatan. Penelitian menunjukkan bahwa olahraga dan kebiasaan makan yang sehat sangat penting untuk mencegah kerusakan kognitif dan meningkatkan daya ingat.

Selain itu, beberapa penyakit, seperti penyakit Alzheimer, dapat menyebabkan gangguan daya ingat. Meskipun ini adalah fakta yang sulit untuk diterima, kita harus menghadapi situasi ini secara proaktif dan mengambil langkah-langkah yang tepat untuk membatasi kerugian kita.

Misalnya, penelitian menunjukkan bahwa olahraga teratur dan menjaga hubungan sosial dapat memperlambat perkembangan gangguan kognitif dan timbulnya penyakit Alzheimer. Selain itu, menjaga sikap positif dan tidur yang cukup juga dapat meningkatkan kinerja memori yang baik.

Singkatnya, penyakit dapat memiliki dampak yang berbeda-beda terhadap ingatan, namun kita harus berusaha untuk mengambil pendekatan positif untuk mendorong akumulasi dan penguatan ingatan serta segera mengambil pengobatan dan tindakan pencegahan yang relevan. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena Cistanche deserticola merupakan bahan obat tradisional Tiongkok yang memiliki banyak khasiat unik, salah satunya meningkatkan daya ingat. Khasiat Cistanche deserticola berasal dari banyaknya bahan aktif yang dikandungnya, antara lain asam tanat, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat meningkatkan kesehatan otak dalam berbagai cara.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Studi pembuktian konsep dan uji klinis (percontohan) pada individu dengan gangguan kognitif ringan atau penyakit Alzheimer menunjukkan bahwa pemberian insulin intranasal akut dan berkepanjangan meningkatkan kinerja memori, dan menunjukkan bahwa resistensi insulin otak merupakan faktor patofisiologi penyakit Alzheimer dengan atau tanpa disfungsi metabolik yang terjadi bersamaan. .

Insulin yang diberikan secara intranasal diasumsikan memicu perbaikan plastisitas sinaptik dan penyerapan glukosa regional serta pengurangan neuropatologi penyakit Alzheimer; kontribusi tambahan dari perubahan aktivitas sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenokortikal dan mekanisme terkait tidur dibahas.

Meskipun pemberian insulin intranasal telah terbukti efektif dan aman, hasil studi klinis skala besar baru-baru ini menggarisbawahi perlunya penyelidikan lebih lanjut, yang mungkin juga menghasilkan wawasan baru mengenai perbedaan jenis kelamin dalam respons terhadap insulin intranasal dan berkontribusi pada optimalisasi alat pemberian insulin. untuk memahami potensi penuh insulin intranasal untuk penyakit Alzheimer.

1 Pendahuluan: Insulin di Otak

Hampir 50 juta orang di seluruh dunia hidup dengan demensia pada tahun 2015 menurut perkiraan berdasarkan lebih dari 200 penelitian, dan diperkirakan akan meningkat menjadi 75 juta pada tahun 2030 dan 132 juta pada tahun 2050 [1].

Asumsi terbaru bahwa kejadian dan prevalensi demensia mungkin tetap stabil atau bahkan menurun menawarkan secercah harapan [2], namun tingginya jumlah orang yang terkena dampak dan tingkat keparahan gangguan terkait demensia dalam kehidupan sehari-hari pasien dan keluarga mereka menggarisbawahi besarnya angka kejadian dan prevalensi demensia. tantangan, yang juga menimbulkan beban finansial yang cukup besar pada sistem kesehatan global (diperkirakan berjumlah US$818 miliar pada tahun 2015 [3]).

Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyebab utama demensia, namun masih belum ada pengobatan penyebab untuk penyakit yang melemahkan ini (inhibitor kolinesterase dan memantine digunakan untuk meredakan gejala pada tahap awal).

Hilangnya kemampuan kognitif dan fungsional secara progresif pada DA dikaitkan dengan akumulasi peptida amiloid beta (A ) oligomer yang menyimpang, salah lipatan, dan teragregasi serta tau hiperfosforilasi, namun etiologi DA masih kurang dipahami [4]. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kerja insulin pada DA otak mungkin menjadi faktor kunci dalam patogenesisnya serta target intervensi untuk mencegah dan mengobati penyakit mematikan ini.

Meskipun dibandingkan dengan bidang ilmu saraf lainnya, pensinyalan insulin pada sistem saraf pusat (SSP) merupakan topik yang relatif muda, 30 tahun terakhir telah banyak kemajuan dalam pemahaman kita tentang mekanisme dan fungsi peran insulin dalam otak dan otak.

Kehadiran reseptor insulin di otak tikus pertama kali ditunjukkan oleh Havrankova et al. pada tahun 1978 [5]; tidak lama kemudian, reseptor insulin juga terdeteksi di otak manusia [6]. Konsentrasi insulin dalam cairan serebrospinal (CSF) dan plasma berkorelasi, namun konsentrasi insulin jauh lebih rendah di CSF [7]. Diasumsikan bahwa sebagian besar insulin otak bersumber dari insulin perifer yang melintasi sawar darah-otak (BBB) ​​melalui mekanisme transpor yang dimediasi reseptor jenuh [8].

Beberapa indikator produksi insulin lokal di korteks serebral telah ditemukan pada hewan [9, 10] dan terdapat laporan transkripsi insulin di jaringan otak manusia [11], namun asumsi bahwa insulin dilepaskan dalam jumlah tertentu di dalam otak masih kurang memiliki bukti yang koheren. [12].

Karena otak pada dasarnya tidak bergantung pada insulin untuk mengatur pasokan energinya [13, 14], fungsi reseptor insulin SSP pada awalnya masih sulit dipahami; saat ini, diketahui bahwa neuropeptida mempengaruhi berbagai fungsi termasuk energi perifer dan homeostasis glukosa [15, 16], pertumbuhan [17] dan, terutama, plastisitas saraf [18]. Stephen Woods dan timnya adalah orang pertama yang melakukan penelitian penting yang menunjukkan bahwa insulin, yang bersirkulasi dalam aliran darah sebanding dengan simpanan lemak tubuh, bertindak di otak untuk mengurangi asupan makanan [19].

Pendanaan ini berulang kali direplikasi [20, 21] dan insulin sekarang dianggap sebagai sinyal adipositas penting yang memberikan umpan balik dari perifer tubuh ke sirkuit SSP yang mengontrol asupan energi [22]. Tidak mengherankan jika sinyal ini memiliki relevansi yang jelas terhadap metabolisme, aktivitas penelitian pertama-tama berfokus pada aspek sinyal insulin otak ini. Namun, pada saat ini, telah menjadi jelas bahwa fungsi SSP insulin berkaitan dengan proses kognitif, menunjukkan bahwa kerja insulin di otak juga merupakan hubungan neuroendokrin antara metabolisme dan kognisi dan mungkin menjadi target yang cocok dalam pengobatan gangguan metabolik dan kognitif [23].

Pada pasien dengan obesitas dan/atau diabetes melitus tipe 2, yang mengalami resistensi insulin perifer dengan derajat yang bervariasi (yaitu penurunan atau kurangnya sinyal insulin yang efektif), otak juga kurang sensitif terhadap insulin, yang mendukung gagasan bahwa resistensi insulin otak relatif atau kekurangan insulin di SSP merupakan faktor kunci disfungsi kontrol metabolik [24].

Seperti yang akan dibahas dalam ulasan ini, gangguan sensitivitas insulin otak kemungkinan besar berkontribusi terhadap gangguan memori termasuk DA; Potensi insulin dalam pencegahan dan terapi DA diilustrasikan dengan bukti bahwa pemberian insulin ke SSP meningkatkan fungsi kognitif pada individu sehat dan, terlebih lagi, pada pasien dengan gangguan kognitif atau DA.

Dalam hal ini, pendekatan intranasal (IN) untuk meningkatkan ketersediaan insulin di SSP menjadi perhatian khusus karena telah berhasil digunakan dalam sebagian besar penelitian terbaru yang menjadi fokus tinjauan naratif ini.

Strategi pencarian berkisar pada hasil PubMed dalam bahasa Inggris dengan istilah "intranasal", "otak", "insulin", "kognisi", "memori", dan "AD" yang diambil hingga September2020 dan daftar referensi dari masing-masing publikasi, dengan fokus pada karya yang diterbitkan sejak 2017.

Perhatikan bahwa relevansi sinyal insulin otak (dan masing-masing efek menguntungkan dari insulin IN) berkaitan dengan kondisi neurologis dan kejiwaan seperti gangguan kognitif vaskular [25], penyakit Parkinson [26, 27], cedera otak traumatis [28], penyakit Huntington [29 , 30], depresi [31], dan perilaku adiktif [32], yang berada di luar cakupan makalah ini.

2 Pemberian Insulin Intranasal ke SSP

BBB, suatu lapisan sel endotel dan sambungan ketat, memisahkan pembuluh darah yang mengalirkan darah ke SSP dari lingkungannya, sehingga melindungi otak dari racun dan infeksi sekaligus memungkinkan terjadinya pertukaran gas dan ion. Ini mengatur masuk dan keluarnya molekul ke dalam dan ke luar otak dan berfungsi sebagai antarmuka komunikasi yang dilengkapi dengan reseptor dan pengangkut sinyal hormonal termasuk insulin [33].

BBB bersifat permeabel secara pasif terhadap molekul berukuran kurang lebih <400 Da dan memiliki ikatan hidrogen kurang dari delapan hingga sepuluh; selain itu, hal ini memungkinkan transpor molekul yang lebih besar secara aktif dan sering kali jenuh [34]. Dengan berat molekul 5808 Da, insulin terlalu besar untuk melewati BBB secara pasif dan oleh karena itu bergantung pada mekanisme transpor aktif untuk memasuki otak [35].

Konsentrasi insulin dalam CSF meningkat setelah infus intravena pada pria [7], namun efisiensi transportasi darah ke CSF dibatasi oleh kondisi seperti peningkatan berat badan [36]. Dalam percobaan pada hewan, insulin secara rutin diberikan ke SSP, misalnya melalui intracerebroventrikular langsung [19] atau infus hipotalamus [37]. Pemberian insulin sistemik untuk menyelidiki efek hormon pada SSP telah lama menjadi metode pilihan dalam percobaan pada manusia [misalnya, 38-41], namun pendekatan ini memiliki beberapa kelemahan penting.

Penurunan konsentrasi glukosa darah yang disebabkan oleh infus insulin sistemik di bawah ambang batas tertentu pasti akan mengganggu kognisi [42] dan mengaktifkan sumbu endokrin (stres) yang dapat mempengaruhi fungsi otak [43]. Hipoglikemia akibat insulin dapat dicegah dengan pemberian infus glukosa secara bersamaan, namun hal ini dapat menimbulkan dampak bias pada fungsi (kognitif) otak. Klem euglikemik-hiperinsulinemia lebih memakan waktu dan padat karya serta tidak memungkinkan pembedaan antara efek langsung pada otak dan efek yang dimediasi melalui jalur perifer.

Rute pemberian insulin IN mengatasi hambatan metodologis ini. Paten AS pertama dalam bidang administrasi yang memotong BBB dan menargetkan otak telah dicabut oleh William H.

Frey II pada tahun 1989 [44], diikuti oleh paten kedua pada insulin IN untuk mengobati penyakit AD dan Parkinson [45] dan demonstrasi pembuktian konsep pada hewan [misalnya, 46-48]. Eksperimen pada tikus Sprague-Dawley yang mengandalkan penghitungan gamma dan pencitraan fosfor resolusi tinggi pada bagian jaringan menunjukkan bahwa setelah pemberian IN, faktor pertumbuhan mirip insulin-1 dengan cepat mengaktifkan beberapa situs di otak dan sumsum tulang belakang [48]. Neuropeptida yang diberikan secara intranasal juga telah terbukti mencapai struktur otak yang relevan dengan fungsi kognitif [49].

Mengingat bahwa transpor neuropeptida intra-neuronal dari rongga hidung ke bulbus olfaktorius memakan waktu beberapa jam [50], diasumsikan bahwa peptida yang diberikan secara intranasal terutama berjalan sepanjang rute ekstra-neuronal, yaitu melalui celah antar sel epitel olfaktorius yang terletak di bagian atas. turbinat superior dan berlawanan dengan septum hidung[51, 52]; transportasi tambahan sepanjang cabang saraf trigeminal ke daerah batang otak telah dibuktikan [48, 53]. Penelitian pada manusia menunjukkan bahwa insulin yang diberikan secara intranasal dapat melewati BBB dan mencapai SSP dalam waktu 1 jam setelah pemberian [54].

Penyerapan sistemik setelah pemberian insulin IN dapat diabaikan pada dosis sedang [54] dan tampaknya memicu efek samping seperti peningkatan kortisol dan hormon pertumbuhan hanya ketika dosis kumulatif melebihi sekitar 200IU [55]. Oleh karena itu, transportasi BBB setelah penyerapan ke dalam aliran darah juga tidak mungkin merupakan kontributor utama penyerapan otak dan dampak fungsional insulin IN. Jalur IN juga memperpanjang waktu paruh insulin dengan meminimalkan eliminasi lintas pertama di hati [56]. Dimungkinkan juga untuk menargetkan area tertentu di otak, terutama di dekat lokasi pemberian obat [57].

Karena metodologinya yang mudah dan profil keamanan yang baik [58] (lihat Bagian 4.3), metode pemberian insulin IN ke otak menawarkan pendekatan non-invasif dan mudah digunakan yang kini telah diterapkan secara luas dalam lingkungan eksperimental praklinis tetapi juga penelitian klinis (untuk tinjauan mendalam tentang pemberian IN insulin dan peptida lainnya, lihat, misalnya, [52, 59, 60]). Memang, selain oksitosin [61], insulin adalah hormon dengan bukti efektivitas fungsional yang paling menjanjikan setelah pemberian IN.

3 Insulin dan Memori Intranasal

3.1 Peningkatan Memori yang Diinduksi Insulin Intranasal pada Manusia Tanpa Gangguan Kognitif

Efek kognitif yang menguntungkan dari pemberian insulin SSP melalui rute IN telah dibuktikan dalam serangkaian penelitian pada manusia sehat [62-66]. Pemberian insulin IN selama delapan minggu (4 × 40 IU/hari vs pengencer) pada pria dan wanita muda [63] meningkatkan penundaan mengingat daftar 30 kata yang dikodekan 1 minggu sebelumnya, ukuran memori deklaratif yang bergantung pada hipokampus.

Sebaliknya, ingatan kata langsung 3 menit setelah pengkodean dan fungsi memori non-deklaratif tetap tidak terpengaruh [63]. Peningkatan memori indeklaratif bahkan dapat diintensifkan dengan pemberian insulin analog insulin aspart yang bekerja cepat [64]; insulin aspart memiliki kecenderungan berkurang untuk mengasosiasikan diri tetapi berbagi profil pengikatan reseptor insulin reguler [67].

Dalam paradigma akut, bukti awal untuk efek insulin yang bergantung pada jenis kelamin pada fungsi memori diperoleh karena perempuan, namun tidak pada laki-laki, meningkatkan kinerja pada tugas-tugas memori deklaratif dan kerja setelah menerima 160 IU insulin dibandingkan dengan plasebo (pengencer) [62]. Dalam percobaan berikutnya, insulin IN dibandingkan dengan pemberian plasebo (pengencer) sebelum tidur malam cenderung meningkatkan perolehan pasangan kata pada malam berikutnya pada wanita, dengan efek sebaliknya pada pria [65].

Dalam percobaan akut yang hanya melibatkan peserta laki-laki sehat [66], insulin IN dibandingkan dengan plasebo (pengencer) meningkatkan ingatan spasial terhadap bau, sementara efek gangguan INinsulin (vs pengencer) pada sensitivitas penciuman diamati pada wanita muda yang sehat tetapi tidak pada pria. [68].

Meskipun indikator eksperimental mengenai efek metabolik insulin IN yang lebih besar pada pria dibandingkan wanita [62, 69] mendukung asumsi perbedaan jenis kelamin dalam respon fungsional terhadap insulin IN, penelitian pada sampel yang lebih besar pada partisipan pria dan wanita dengan gangguan kognitif hanya menghasilkan bukti sporadis [ 70]. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa dampak insulin pada SSP dimodifikasi oleh sinyal estrogen [71], namun penelitian terkait pada manusia tidak mendukung asumsi bahwa estrogen dapat meningkatkan sensitivitas terhadap efek memori insulin [72].

Investigasi sistematis terhadap perbedaan jenis kelamin pada efek insulin otak, mekanisme yang mendasari atau kemungkinan implikasi pencegahan dan pengobatan DA saat ini masih kurang. Hal ini agak mengejutkan mengingat prevalensi DA pada usia tertentu lebih tinggi pada perempuan [1] – di AS, dua pertiga penderita DA adalah perempuan [73] – dan risiko DA pada pembawa varian ɛ4 dari penyakit DA adalah perempuan. gen apolipoprotein E (apoE ε4), sebuah faktor risiko AD sporadis [74] yang frekuensinya tidak berbeda antara pria dan wanita, empat kali lebih tinggi pada wanita dibandingkan pria berusia antara 65 dan 75 tahun [75] (untuk perbedaan jenis kelamin terkait AD lebih lanjut, lihat [76]).

Selain itu, wanita memiliki risiko lebih besar untuk mengembangkan resistensi insulin sistemik [77]. Berdasarkan hasil pada individu dengan berat badan normal [63], pria obesitas yang diberikan insulin IN dibandingkan dengan plasebo (pengencer) selama 8 minggu menurut paradigma yang sama juga menunjukkan perbaikan. memori indeklaratif [78]. Bukti elektrofisiologis untuk dampak inulin IN pada fungsi otak diperoleh dalam eksperimen yang mengandalkan magnetoencephalography [79] atau mengukur peristiwa terkait yang dicatat di kulit kepala [80] dan potensi otak arus searah [81].

Dalam studi terakhir, pergeseran negatif yang sebagian besar sebanding dalam potensi arus searah diamati dalam beberapa menit setelah pemberian insulin IN dan bolus intravena yang diasumsikan mencerminkan perubahan konsentrasi ion ekstraseluler karena aktivitas glial [82]. Temuan ini menunjukkan efek cepat insulin pada aktivitas otak manusia dan pemberian insulin IN dapat meniru dampak otak dari pemberian intravena dan, mungkin, insulin endogen. Insulin otak mungkin tidak hanya memiliki fungsi kognitif tetapi juga fungsi emosional. Paradigma pemberian insulin IN selama 8-minggu menginduksi peningkatan suasana hati yang dinilai sendiri pada peserta dengan berat badan normal [63] serta peserta yang mengalami obesitas [78].

Pada tikus, insulin IN meningkatkan memori objek dan menginduksi efek perilaku ansiolitik (83), sedangkan penurunan regulasi ekspresi reseptor insulin hipotalamus yang dimediasi lentivirus pada tikus menimbulkan perilaku depresi dan seperti kecemasan (84). Gangguan toleransi glukosa akibat obesitas yang disebabkan oleh pola makan juga menghilangkan dampak peningkatan memori dan ansiolitik dari insulin [83]. Secara keseluruhan, temuan ini menunjukkan bahwa gangguan sinyal insulin SSP mungkin berkontribusi terhadap hubungan antara gangguan metabolisme seperti obesitas dan diabetes dan gangguan kognitif serta disforia [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com