Pemberian Insulin Intranasal Untuk Mencegah Pemulihan Neurokognitif Tertunda Dan Gangguan Neurokognitif Pasca Operasi Bagian 2

Bukti Klinis

Hormon insulin diisolasi dari anjing untuk pertama kalinya pada tahun 1921 oleh Dr. Frederick Banting, seorang dokter bedah Kanada, dan Charles Best, seorang mahasiswa kedokteran [27] (Tabel 2). Itu kemudian disuntikkan secara intravena atau subkutan ke dalam model hewan dan manusia. Pengamatan klinis melaporkan kesimpulan berikut: penurunan konsentrasi glukosa darah, penghapusan glikosuria, hilangnya badan aseton dari urin, dan peningkatan penggunaan karbohidrat. Penggunaan insulin sebagai terapi manajemen non-glikemia dimulai pada tahun 1930-an, ketika Manyfreed Sakel menggunakannya, dengan pemberian intravena, untuk mengobati kecanduan morfin dan skizofrenia [28]. Metode Sakel terdiri dari pendekatan empat fase yang menyebabkan koma yang diinduksi insulin: fase persiapan, fase syok, fase istirahat, dan fase terminal. Pasien dengan skizofrenia melaporkan penurunan atau hilangnya semua jenis halusinasi selama hipoglikemia yang diinduksi insulin dan perpanjangan fase jernih, sehingga membuktikan bukti klinis dari efek psikotropika insulin [28]. Selanjutnya, syok hipoglikemia yang diinduksi oleh insulin digunakan pada pasien demensia praecox [29]. Semua pendekatan ini ditinggalkan setelah pengenalan obat antipsikotik (seperti klorpromazin) ke dalam praktek klinis [30].

Insulin plasma tiba di cairan interstisial otak dan cairan serebrospinal (CSF) melalui mekanisme transcytosis yang dimediasi IR melalui sel BBB endotel [31]. Selain itu, beberapa area otak, seperti hipotalamus, hipokampus, dan batang otak, terbukti memproduksi insulin secara mandiri [32]. Pemberian insulin intranasal pada manusia telah terbukti layak, aman, efektif, dan independen terhadap BBB [33]. Pemberian melalui rute ini menggunakan neuron penciuman dan trigeminal yang melewati lempeng berkisi dan menginduksi distribusi cepat ke SSP (dalam beberapa menit) [33]. Hormon peptida terdeteksi di CSF selama minimal 80 menit, dan kurang dari 3 persen insulin yang diberikan mencapai aliran darah sistemik tanpa menyebabkan hipoglikemia sistemik atau metabolisme lintas pertama hati [33].

Pemberian insulin intranasal terbukti memiliki efek pleiotropik selama fase akut, subakut, dan kronis setelah kejadian stroke iskemik akut [34]. Selama fase akut, insulin menekan respon transkripsi pro-inflamasi, menginduksi efek vasodilatasi dengan mempromosikan aktivasi sintase nitrat oksida endotel, meningkatkan efek trombolisis, dan mengurangi volume infark akhir. Selain fase akut, efek insulin meluas ke fase subakut dan kronis melalui efek anti-apoptosis, promosi regenerasi neurit, transmisi saraf, dan konektivitas fungsional [33,34]. Efek pada kinerja neurokognitif dan memori positif menurut hasil yang diperoleh pada 38 individu sehat, tanpa gangguan memori, dievaluasi dengan double-blind dan perbandingan antara subjek yang menunjukkan peningkatan kemampuan mengingat kata dan kepercayaan diri dalam tugas kognitif setelah {{9 }}perawatan minggu [35]. Tinjauan sistematis lain menunjukkan bahwa hanya insulin intranasal dosis tinggi (160 IU/mati) dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah (Lebih besar dari atau sama dengan 60 IU/mati) menginduksi potensi efek menguntungkan pada orang sehat, dengan peningkatan yang lebih besar pada wanita bila dibandingkan dengan pria. 36].

Klik di sini untuk mendapatkanManfaat cistanche untuk meningkatkan daya ingat

Bukti klinis terbaru mendukung pemberian insulin intranasal juga pada pasien dengan gangguan memori seperti pasien dengan gangguan kognitif ringan (MCI), AD, penyakit Parkinson (PD), dan diagnosis atrofi sistem multipel [37-43]. Efek terapeutik pemberian insulin intranasal pada 26 individu dengan gangguan memori (13 dengan AD dini dan 13 dengan MCI amnestik) dan 35 kontrol dievaluasi [37]. Pengobatan insulin memfasilitasi penarikan kembali memori verbal, dengan efek yang lebih kuat pada pasien dengan gangguan memori apolipoprotein E4 (APOE)– dibandingkan dengan APOE4 plus one. Tinjauan sistematis lain termasuk tujuh studi dan total 293 pasien menunjukkan bahwa pemberian insulin intranasal pada pasien dengan MCI atau AD meningkatkan memori verbal dan mengingat cerita, terutama untuk pasien APOE4 [38]. Tidak jelas apakah perbedaannya disebabkan oleh hubungan yang lebih kuat antara resistensi insulin dan AD pada pasien tanpa dibandingkan dengan mereka yang memiliki alel risiko atau apakah pemberian insulin memperburuk gangguan metabolisme glukosa otak pada pembawa APOE4 plus genotipe [39]. Selanjutnya, ada hasil positif dalam status fungsional dan aktivitas sehari-hari. Terapi insulin intranasal setiap hari selama 4 bulan pada pasien dengan MCI dan AD meningkatkan memori tertunda dan mempertahankan volume otak dengan mengurangi perkembangan hipometabolisme otak [40]. Peran pemberian insulin intranasal diselidiki dalam dua uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang mendaftar, masing-masing, 104 dan 60 pasien MCI atau AD [18,41]. Tahap pertama, pemberian insulin selama 4 bulan, sedangkan tahap kedua, pemberian detemir insulin jangka panjang dilakukan selama 21 hari. Pemberian insulin meningkatkan memori verbal, visuospasial, dan kerja serta mempertahankan kognisi umum dan kemampuan fungsional, sementara peserta yang diberi plasebo menunjukkan penurunan penyerapan fludeoxyglucose 18 di daerah parietotemporal, frontal, precuneus, dan cuneus. Sebuah studi percontohan prospektif, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dari 16 pasien yang terdaftar (15 dengan penyakit Parkinson dan 1 dengan diagnosis atrofi sistem multipel) melaporkan bahwa pemberian insulin intranasal selama 4 minggu meningkatkan kinerja kognitif dan motorik pada pasien PD, sementara ada kurangnya perkembangan penyakit pada kasus atrofi sistem multipel, dibandingkan dengan pemberian saline steril intranasal [42].

Diskusi

Tinjauan naratif ini dimaksudkan untuk melaporkan bukti praklinis dan klinis yang tersedia tentang implikasi insulin intranasal dalam mencegah perubahan pola molekuler otak dan/atau gangguan neurobehavioral, yang memengaruhi DNR/NCD yang diinduksi oleh anestesi.

Bukti praklinis yang dikumpulkan menunjukkan bahwa pemberian anestesi meningkatkan status fosforilasi protein tau di otak, mengurangi ekspresi protein sinaptik otak dan BDNF, dan menginduksi penurunan kognitif baik pada model tipe liar dan model AD, termasuk tikus dewasa dan tua; efek neurobehavioral jangka panjang juga ditunjukkan saat anestesi diberikan pada tikus neonatal. Seperti yang disarankan oleh bukti praklinis, insulin dapat menumpulkan apoptosis yang diinduksi anestesi dan fosforilasi tau pada berbagai tingkatan (Gambar 1). Sementara perubahan biokimia, termasuk hiperfosforilasi protein tau, dilaporkan bersifat sementara, efek kognitif dan neurobehavioral jangka panjang telah dilaporkan dan dikonfirmasi oleh beberapa penelitian. Pemberian insulin intranasal terbukti efektif dalam mencegah perubahan biokimia, kognitif, dan neurobehavioral yang diinduksi oleh anestesi.

Anestesi umum berkontribusi pada DNR/pNCD dengan mempromosikan apoptosis neuron secara tidak langsung dan dengan mengganggu sintesis protein sinaptik. Apoptosis neuron didukung oleh hiperfosforilasi protein tau terutama oleh kinase GSK-3 , yang distimulasi oleh anestesi. Selain itu, penghambatan jalur mTOR-eEF2 mengarah pada pengurangan protein sinaptik spesifik dan sintesis BDNF. Pemberian insulin intranasal telah terbukti mengurangi aktivitas GSK-3, melalui aktivasi jalur pensinyalan PI3K/PDK1/AKT, dan untuk merangsang jalur mTOR-eEF2, sehingga menangkal efek merugikan dari anestesi umum.

Insulin adalah hormon peptida, dan konsentrasi glukosa darah adalah pengatur utama sekresinya [13]. IR ditemukan di banyak jaringan dalam konsentrasi berbeda dan menghadirkan transduksi fosforilasi tirosin intraseluler yang mendefinisikan dua jalur pensinyalan insulin utama: (1) PI3K/PDK1/AKT, yang mendorong transpor glukosa intraseluler, glikogen, protein, dan sintesis lipid; merangsang pertumbuhan aksonal; dan memiliki jalur anti-apoptosis yang menghambat protein proapoptosis, dan (2) mTOR/eEF2K/eEF2, yang mendorong mitosis melalui transkripsi gen, proliferasi sel, kelangsungan hidup, motilitas, dan sintesis protein. Ada beberapa crosstalk antara dua jalur intraseluler ini. CNS-IR memiliki distribusi yang khas di otak, dengan konsentrasi tertinggi di thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala, dan gyrus parahippocampal; konsentrasi menengah di otak kecil, korteks serebral, dan nukleus berekor; dan konsentrasi terendah di substansia nigra, nukleus merah, materi putih, dan batang otak. Distribusi spesifik ini dan aksi anti-apoptosis dan proliferasi sel dari jalur pensinyalan intraseluler menunjukkan bahwa fungsi CNS-IR mungkin berhubungan dengan kinerja kognitif, memori, dan neuromodulasi karena efek insulin pada metabolisme neuron, fungsi neuron, dan transmisi saraf. Insulin menggunakan fungsi trofik di SSP dengan mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi, dan kelangsungan hidup neuron. Selain itu, insulin memiliki peran neuromodulasi karena berpartisipasi dalam plastisitas sinaptik dengan memodulasi aktivitas reseptor rangsang dan penghambatan.

pil Cistanche

Terjadinya DNR/pNCD adalah salah satu komplikasi merugikan yang paling serius setelah pembedahan dan anestesi yang menyebabkan pemulihan yang buruk, peningkatan penggunaan bantuan sosial-keuangan, dan angka kematian yang lebih tinggi [7,43]. Ini terkait dengan gangguan memori dan bahasa dan dapat berlangsung selama berbulan-bulan atau bahkan bertahun-tahun [9]. Patogenesisnya masih belum jelas, tetapi faktor risiko seperti usia lanjut, kognisi dasar yang rendah, tingkat pendidikan, riwayat DM, dehidrasi, malnutrisi, operasi besar (jantung dan ortopedi), fluktuasi tekanan darah intraoperatif, dan hiperglikemia, komplikasi pernapasan pasca operasi, tipe dan kedalaman anestesi, dll., telah terbukti berkontribusi [8]. Anestesi ditunjukkan untuk membangkitkan respon sistemik dan neuroinflamasi, akumulasi protein A, peningkatan fosforilasi protein tau, disfungsi mitokondria, dan disregulasi kalsium [44].

Untuk mencegah komplikasi serius ini, beberapa strategi farmakologis dan nonfarmakologis telah diuji [8,43]. Tinjauan sistematis menguji 16 obat untuk mencegah DNR/pNCD, dan hanya 3 dari mereka yang terbukti memiliki manfaat: lidokain, magnesium sulfat, dan ketamin [43]. Dalam studi asli, lidokain dan magnesium sulfat diberikan intra dan pasca operasi, sedangkan ketamin diuji sebagai dosis tunggal selama induksi anestesi umum [45-48]. Pendekatan uji non-farmakologi meliputi adaptasi lingkungan (seperti fungsi sirkadian normal dan kualitas tidur yang baik), intervensi perilaku, pemantauan kedalaman anestesi intraoperatif dengan indeks bispektral (BIS) atau oksimetri serebral, rehabilitasi pasca operasi, dukungan psikologis dan sosial, dan komplementer. dan pengobatan alternatif [8].

Penggunaan klinis insulin sebagai terapi manajemen non-glikemia yang diberikan secara intravena pertama kali dijelaskan untuk pengobatan kecanduan morfin, mitigasi gejala skizofrenia, dan demensia praecox. Syok hipoglikemik yang diinduksi oleh insulin terbukti memiliki efek psikotropik pada pasien ini. Pendekatan ini terdiri dari empat fase (fase persiapan, fase syok, fase istirahat, dan fase terminal) dan ditinggalkan setelah pengenalan obat antipsikotik. Selanjutnya, pemberian insulin intranasal ditemukan aman dan memiliki efek positif pada kinerja neurokognitif, kinerja memori, aktivitas sehari-hari, dan volume otak selama fase akut, subakut, dan kronis setelah kejadian stroke iskemik, baik pada individu sehat maupun pada pasien dengan gangguan memori seperti MCI, AD, PD, dan multiple system atrophy. Beberapa pendekatan telah diuji untuk mencegah DNR/pNCD, dan ini termasuk pra-rehabilitasi dan peningkatan pemulihan. Tidak ada terapi farmakologis efektif yang telah mencapai tingkat bukti yang memadai untuk menjamin penggunaan klinis, dan insulin intranasal mungkin merupakan pendekatan inovatif [13,49,50]. Yang menarik, ketika diberikan secara intranasal, insulin melewati BBB dan mencapai otak di sepanjang ruang perineural saraf penciuman dan trigeminal [33,49]. Selanjutnya, itu didistribusikan di sepanjang ruang perivaskular serebral tanpa meningkatkan kadar insulin perifer atau menurunkan glukosa darah. Ini mungkin menjelaskan tidak adanya efek terkait pada glikemia sistemik, sehingga membuat terapi ini cocok untuk penggunaan perioperatif tanpa efek yang relevan pada konsentrasi glukosa darah.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 bulan pasca operasi dan peran pemberian insulin intranasal dalam mencegah timbulnya DNR/NCD. Keterbatasan lain adalah kurangnya indikasi akhir kegunaan dan kesesuaian sistem pengiriman hidung untuk pemberian insulin. Sebuah uji klinis baru-baru ini pada pasien dengan DA melaporkan tidak ada perbedaan dalam penggunaan dua alat yang berbeda untuk pemberian insulin intranasal [19]. Studi ini dapat digunakan untuk merancang uji klinis di masa depan.

Suplemen cistanche

Perspektif Masa Depan

Peran yang menjanjikan dari efek potensial pemberian insulin intranasal dalam mengurangi atau mungkin menghindari timbulnya DNR/pNCD dan gangguan perilaku setelah anestesi umum harus merangsang peneliti untuk merancang uji klinis yang bertujuan mengkonfirmasi atau mengecualikan temuan ini pada pasien manusia. Karena efek terapeutik dari pemberian insulin intranasal telah dilaporkan dalam pengaturan klinis yang berbeda, termasuk individu sehat, pasien dengan stroke iskemik akut, dan pasien dengan gangguan memori dengan etiologi dan tingkat keparahan yang berbeda, ada ruang untuk menguji efeknya juga dalam pengaturan perioperatif. Idealnya, subset populasi yang berbeda harus diuji dalam RCT yang dirancang khusus, termasuk pasien sehat dan individu dengan defisit kognitif sebelumnya yang dirawat untuk operasi terjadwal dan diacak untuk menerima insulin intranasal atau saline. Di antara hasil yang relevan yang harus diselidiki, ada status kognitif sebelum dan sesudah operasi, kemungkinan dengan tindak lanjut jangka panjang.

Kesimpulan

DNR/pNCD adalah komplikasi utama yang dapat terjadi setelah operasi dan anestesi. Beberapa strategi farmakologis dan non-farmakologis telah diuji untuk mencegah serangannya, tetapi hanya sedikit yang terbukti efektif. Penggunaan insulin intranasal, mengingat uji praklinis yang tersedia dan bukti klinis yang terbatas, memiliki potensi untuk berkontribusi secara efektif dalam pencegahan DNR/NCD. Efek terapeutik ini dapat dijelaskan melalui aksi pada reseptor insulin otak dan interferensi dengan mekanisme molekuler dari penurunan kognitif akibat anestesi. Selain itu, kemungkinan bahwa pemberian insulin intranasal dapat mewakili pengobatan preemptive mengungkap masalah yang sangat penting yang perlu dieksplorasi. Konfirmasi lebih lanjut dari dasar molekuler dari efek hemat kognisi terkait insulin ini dapat memperkuat bukti yang dikumpulkan sejauh ini dan mewakili target terapi yang solid. Studi klinis di masa depan harus dirancang dengan tepat—dengan populasi pasien terpilih, skrining praoperasi, dan tindak lanjut jangka panjang pascaoperasi—untuk mengkonfirmasi lebih lanjut bukti yang tersedia tentang penggunaan pemberian insulin intranasal secara perioperatif untuk mengurangi atau mencegah kejadian DNR/pNCD setelah anestesi .

Cistanche kering

Bagaimana ekstrak Cistanche mencegah pemulihan neurokognitif yang tertunda dan gangguan neurokognitif pasca operasi?

Ekstrak Cistanche adalah ramuan obat yang dipelajari secara luas dan populer yang digunakan dalam pengobatan Asia Timur selama bertahun-tahun karena sifat anti-inflamasi dan pelindung sarafnya. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa Cistanche dapat berperan dalam melindungi terhadap gangguan neurokognitif pasca operasi dan mendorong pemulihan neurokognitif yang tertunda.

Disfungsi kognitif pasca operasi, sering disebut sebagai delirium pasca operasi atau gangguan neurokognitif pasca operasi, merupakan komplikasi umum dari prosedur pembedahan, terutama di kalangan pasien lanjut usia. Hal ini ditandai dengan gangguan kognitif seperti kebingungan, disorientasi, dan kehilangan ingatan, yang dapat menyebabkan lama tinggal di rumah sakit, penurunan kualitas hidup, dan peningkatan biaya perawatan kesehatan.

Studi menunjukkan bahwa ekstrak Cistanche dapat mengurangi kerusakan otak yang disebabkan oleh peradangan, termasuk cedera saraf dan gangguan kognitif, menjadikannya pilihan pengobatan yang efektif bagi individu yang menjalani operasi. Cistanche mungkin dapat meningkatkan proses pemulihan setelah operasi dengan memberikan nutrisi yang penting untuk mendukung fungsi neurologis yang optimal.

Para peneliti mengklaim bahwa, tidak seperti banyak obat lain, suplementasi Cistanche memiliki efek samping yang dapat diabaikan dan dianggap aman bagi kebanyakan orang jika dikonsumsi sesuai dosis yang ditentukan. Namun, administrasi yang diawasi secara medis dianjurkan untuk memastikan penggunaan terapeutik yang tepat.

Sebagai kesimpulan, ekstrak Cistanche telah menunjukkan potensi sebagai agen neuroprotektif dan dapat meningkatkan fungsi kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Meskipun penelitian dalam hal ini masih berlangsung, temuan sejauh ini menunjukkan bahwa itu bisa memainkan peran penting dalam mencegah penurunan kognitif pasca operasi dan meningkatkan proses pemulihan setelah intervensi bedah. Meskipun demikian, studi lebih lanjut diperlukan untuk menetapkan dosis optimal, mengevaluasi keefektifannya pada usia, status kesehatan, jenis kelamin, dan etnis untuk memungkinkan praktisi medis memberikan nasihat ahli.

Referensi

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Oh, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Rekomendasi untuk nomenklatur perubahan kognitif yang terkait dengan anestesi dan pembedahan-2018. Anestesiologi 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Rekomendasi untuk nomenklatur gangguan kognitif perioperatif yang baru. Demensia Alzheimer. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesi dan gangguan kognitif: Tinjauan sistematis dari bukti klinis. Pakar. Pendeta Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Disfungsi kognitif pasca operasi dan demensia: Apa yang perlu kita ketahui dan lakukan. Sdr. J. Anestesi. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Disfungsi kognitif pasca operasi dan operasi noncardiac. Anestesi. Anal. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Tinjauan disfungsi kognitif pasca operasi dan peradangan saraf yang terkait dengan operasi jantung dan anestesi. Anestesi 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Konsekuensi jangka panjang dari disfungsi kognitif pasca operasi. Anestesiologi 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Evaluasi kognitif perioperatif. Kur. Opin. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglikemia perioperatif dan hasil neurokognitif setelah operasi: Tinjauan sistematis. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Mengukur, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Menurunkan, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Anestesi yang dioptimalkan untuk mengurangi penurunan kognitif pasca operasi (POCD) pada pasien yang lebih tua yang menjalani operasi elektif, uji coba terkontrol secara acak. PLoS SATU 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Insiden dan faktor risiko disfungsi kognitif pasca operasi pada orang dewasa yang lebih tua yang menjalani operasi nonkardiak mayor: Sebuah studi prospektif. J. Anestesiol. Klinik. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Dampak anestesi umum dan regional pada kejadian disfungsi kognitif pasca operasi dan delirium pasca operasi: Tinjauan sistematis dengan meta-analisis. J. Dis Alzheimer. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulin dan otak: Hubungan yang manis dengan perawatan intensif. J. Perawatan Intensif Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR Tindakan insulin di otak mengatur metabolisme sistemik dan fungsi otak. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Hipotesis terpadu dan pemersatu untuk dasar metabolisme Penyakit Alzheimer sporadis. J. Dis Alzheimer. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandi, S.; Kecil, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Mekanisme kompleks yang menghubungkan disfungsi neurokognitif dengan resistensi insulin dan disfungsi metabolik lainnya. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Sebuah gangguan pada transduksi sinyal reseptor insulin saraf pada penyakit Alzheimer sporadis. Ann. NY Acad. Sains. 1999, 893, 290–293.

18. Kerajinan, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Terapi insulin intranasal untuk penyakit Alzheimer dan gangguan kognitif ringan amnestik: Uji coba klinis percontohan. Lengkungan. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Kerajinan, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Matahari, CK; Risman, RA; Donohue, MC; Pembuat Bir, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Keamanan, kemanjuran, dan kelayakan insulin intranasal untuk pengobatan gangguan kognitif ringan dan demensia penyakit Alzheimer: Uji klinis acak. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Lari, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, Insulin Intranasal CX mencegah hiperfosforilasi tau yang diinduksi anestesi pada tikus 3xTg-AD. Depan. Neurosci Penuaan. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, Insulin Intranasal CX mencegah pembelajaran spasial yang diinduksi anestesi dan defisit memori pada tikus. Sains. Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Insulin intranasal mencegah gangguan kognitif akibat anestesi dan perubahan neurobehavioral kronis. Depan. Neurosci Penuaan. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Pemberian insulin intranasal mengurangi kelainan perilaku kronis dan apoptosis neuron yang diinduksi oleh anestesi umum pada tikus neonatal. Depan. Ilmu saraf. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Paparan anestesi neonatal menyebabkan defisit kognitif di usia tua: Pencegahan dengan pemberian insulin intranasal pada tikus. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasal insulin meningkatkan ekspresi protein sinaptik dan mencegah defisit kognitif akibat anestesi melalui jalur mTOR-eEF2. J. Dis Alzheimer. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Lari, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Insulin intranasal mencegah gangguan kognitif akibat anestesi pada tikus tua. Kur. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Terbaik, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Ekstrak pankreas dalam pengobatan diabetes melitus. Bisa. Kedokteran Asosiasi J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Asal dan sifat terapi hipoglikemik psikosis. Banteng. NY Acad. Kedokteran 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Terapi kejut insulin pada demensia praecox: Sebuah laporan dari serangkaian kasus. California Barat. Kedokteran 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Kotor, GE; Coleman, FS Studi banding klorpromazin dan koma insulin dalam terapi psikosis. Selai. Kedokteran Asosiasi 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Pengangkutan insulin ke otak dan cairan serebrospinal. Vit. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insulin—dan peptida mirip glukagon di otak. Anat. Rek. 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Insulin intranasal dan Insulin-Like Growth Factor 1 sebagai pelindung saraf pada stroke iskemik akut. Terjemahan Pukulan Res. 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Perlindungan saraf insulin intranasal pada stroke iskemik. saraf. Regen. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benediktus, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Lahir, J.; Kern, W. Insulin intranasal untuk meningkatkan fungsi memori pada manusia. Neuroendokrinologi 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Pengaruh insulin intranasal pada fungsi kognitif: Tinjauan sistematis. J.Clin. Endokrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, ke-2; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Ikan, MA; Plymate, SR; Schellenberg, GD; et al. Efek insulin intranasal pada kognisi pada orang dewasa yang mengalami gangguan memori: Modulasi oleh genotipe APOE. Neurobiol. Penuaan 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Insulin intranasal pada demensia Alzheimer atau gangguan kognitif ringan: Tinjauan sistematis. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benediktus, C.; Frey, WH, ke-2; Schioth, HB; Schultes, B.; Lahir, J.; Hallschmid, M. Insulin intranasal sebagai pilihan terapi dalam pengobatan gangguan kognitif. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schioth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Insulin intranasal pada penyakit Alzheimer: Bahan pemikiran. Neurofarmakologi 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Detemir insulin intranasal jangka panjang meningkatkan kognisi untuk orang dewasa dengan gangguan kognitif ringan atau demensia penyakit Alzheimer tahap awal. J. Dis Alzheimer. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Keamanan dan kemanjuran awal insulin intranasal untuk gangguan kognitif pada penyakit Parkinson dan atrofi sistem multipel: Sebuah studi percontohan terkontrol plasebo double-blinded. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Perlindungan saraf otak perioperatif farmakologis: Tinjauan kualitatif uji klinis acak. Sdr. J. Anestesi. 2013, 110, i113–i120.

44.Eckenhoff, RG; Labirin, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; et al. Gangguan neurokognitif perioperatif: Keadaan ilmu praklinis. Anestesiologi 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Perlindungan serebral oleh lidokain selama operasi jantung. Ann. Toraks. Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Kelompok Riset Hasil Neurologis (NORG) dari Duke Heart Center. Studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo tentang perlindungan saraf dengan lidokain dalam operasi jantung. Pukulan 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; et al. Infus magnesium intraoperatif selama endarterektomi karotid: Uji coba terkontrol plasebo double-blind. J. Bedah Saraf. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamin melemahkan disfungsi kognitif pasca operasi setelah operasi jantung. Acta Anestesiol. Pindai. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2nd. Pengiriman faktor pertumbuhan seperti insulin-I ke otak tikus dan sumsum tulang belakang di sepanjang jalur penciuman dan trigeminal setelah pemberian intranasal. Neuroscience 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Perlindungan kognitif perioperatif. Sdr. J. Anestesi. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2 , Nekane Romero-García 1 and Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Departemen Anestesiologi, Perawatan Kritis dan Pengobatan Nyeri, Universitas Sapienza Roma, 00161 Roma, Italia; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)