Wawasan Tentang Patogenesis Penyakit Neurodegeneratif: Fokus Pada Disfungsi Mitokondria dan Stres Oksidatif Bagian 5

7.2. Menargetkan Stres Oksidatif dan Disfungsi Mitokondria pada Penyakit Parkinson

Perawatan yang saat ini diresepkan untuk PD adalah levodopa dengan 1-inhibitor dekarboksilase asam amino, agonis dopamin (pramipexole, ropinirole, rotigotine), inhibitor MAO-B (selegiline, rasagiline), inhibitor katekol-O-metiltransferase (entacapone), dan obat antikolinergik [415], sedangkan kasus refrakter dapat menjalani prosedur bedah stimulasi otak dalam.

Katekol adalah neurotransmitter kuat yang meningkatkan transmisi sinyal saraf, yang memainkan peran penting dalam fungsi kognitif manusia seperti memori, pembelajaran, dan berpikir. Banyak penelitian menunjukkan bahwa katekol dan memori berkaitan erat.

Menurut penelitian, katekol terutama muncul di korteks serebral, hipokampus, dan cingulate gyrus di otak manusia, yang merupakan area inti kognisi manusia. Oleh karena itu, kekurangan dan kekurangan katekol akan menyebabkan menurunnya kemampuan kognitif dan daya ingat seseorang.

Selain itu, katekol juga dapat mendorong pembentukan dan penyimpanan memori jangka panjang, yang dapat membantu kita mengingat konten pembelajaran, pengalaman, dan perasaan dengan lebih baik, sehingga memperdalam pemahaman kita tentang dunia, meningkatkan kemampuan berpikir dan kreativitas, dan mendorong kesuksesan dalam belajar. karir dan kehidupan kita.

Selain itu, beberapa penelitian dalam beberapa tahun terakhir menemukan bahwa katekol tidak hanya berdampak signifikan pada fungsi memori manusia namun juga dapat membantu orang mencegah dan mengobati beberapa penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Oleh karena itu, kita harus makan lebih banyak makanan yang kaya katekol, seperti teh, coklat, kismis, dll., dan menjaga kebiasaan hidup dan pola makan yang baik untuk melindungi otak kita dan meningkatkan kemampuan kognitif dan memori.

Singkatnya, katekol dan ingatan saling terkait erat. Kita harus menjaga sikap optimis dan secara aktif mencari cara untuk meningkatkan kesadaran diri dan ingatan, yang tidak hanya membantu kita menghadapi tantangan hidup dengan lebih baik tetapi juga membantu melindungi kesehatan mental dan fisik kita. Terlihat bahwa kita perlu meningkatkan daya ingat kita. Cistanche dapat meningkatkan daya ingat secara signifikan karena memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, dan anti penuaan, yang dapat membantu mengurangi reaksi oksidasi dan inflamasi di otak, sehingga melindungi kesehatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga dapat mendorong pertumbuhan dan perbaikan sel saraf, sehingga meningkatkan konektivitas dan fungsi jaringan saraf. Efek tersebut dapat membantu meningkatkan daya ingat, kemampuan belajar, dan kecepatan berpikir, serta dapat mencegah terjadinya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan memori jangka pendek

Meskipun membantu dalam meringankan gejala, tidak satupun dari pendekatan ini mengganggu proses neurodegeneratif, dan beberapa kekhawatiran mengenai percepatan degenerasi saraf yang disebabkan oleh metabolisme levodopa dan peningkatan stres oksidatif telah muncul [416].

Perkembangan terkini dalam pengobatan PD berfokus pada [417]imunoterapi untuk membatasi penyebaran -synuclein, faktor neurotropik, seperti GDNF (faktor neurotropik turunan sel glial), terapi regeneratif menggunakan pendekatan berbasis sel dan genetik untuk menggantikan fungsi yang hilang. neuron dopaminergik, membangun kembali keseimbangan antara neurotransmiter dengan menargetkan transmisi neurotransmiter non-dopaminergik, mengganggu respons peradangan saraf, atau meningkatkan perawatan bedah stereotaktis.

Adapun untuk mendukung/meningkatkan fungsi mitokondria dan menargetkan stres oksidatif, uji klinis yang dilakukan sejauh ini dan kesimpulannya dijelaskan di bawah ini. Kreatin bertindak sebagai antioksidan dan meningkatkan fungsi mitokondria [418].

Meskipun studi percontohan yang dilaporkan pada tahun 2006 tidak dapat mendeteksi adanya peningkatan dalam skor UPDRS pasien PD setelah 2-4 g kreatin/hari selama 2 tahun [419], studi percontohan multi-pusat, double-blind, minocycline dan creatine fase 2 berikutnya dilakukan pada 195 pasien dengan PD dini yang tidak diobati untuk menguji kemanjuran dalam memperlambat perkembangan penyakit (National Institute for Neurological Disorders and Stroke Parkinson's Disease Neuroprotection Trial, NCT00063193) dan menunjukkan hasil yang menjanjikan [420], diikuti oleh kelompok paralel double-blind fase 3 yang lebih besar , studi terkontrol plasebo (NET-PD LS-1, NCT00449865), yang melibatkan 1.741 peserta yang diberikan 10 kreatin/hari selama 5 tahun, namun gagal menunjukkan perbaikan hasil klinis [421].

Vitamin E juga telah dievaluasi dalam beberapa penelitian, dengan hasil yang beragam. Setelah penelitian berbasis populasi menunjukkan hubungan negatif antara asupan vitamin E dan kejadian PD [422], penelitian serupa berikutnya gagal mengkonfirmasi penurunan risiko PD terkait dengan diet antioksidan [423].

Sebuah studi percontohan label terbuka mengevaluasi kemanjuran tokoferol dalam memperlambat perkembangan penyakit dan mengklaim bahwa vitamin E dapat menunda kebutuhan terapi levodopa selama 2,5 tahun [424], sebuah klaim yang bertentangan dengan temuan penelitian multisenter, acak, dan terkontrol plasebo. (DATATOP) dilakukan pada 800 pasien untuk mengevaluasi efek selegiline dan/atau tokoferol versus plasebo pada timbulnya kecacatan yang mendorong perlunya terapi levodopa [425] dan menemukan efek menguntungkan untuk selegiline namun tidak untuk tokoferol.

Saat ini, uji coba fase 2, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo (NCT04491383) merekrut 100 peserta di Singapura untuk menilai kemanjuran tokotrienol dalam menunda kecacatan motorik pada PD [394].

Karena aktivitas kompleks I ditemukan berkurang pada PD, koenzim Q10, antioksidan dan akseptor elektron untuk kompleks I dan II tampaknya merupakan pendekatan yang masuk akal. Sebuah uji coba acak, double-blind, terkontrol plasebo yang melibatkan 80 pasien PD tahap awal menunjukkan bahwa 300-1200 mg koenzim Q10/hari dapat secara signifikan mengurangi kecacatan dengan cara yang bergantung pada dosis [426].

Namun, uji klinis besar fase 3 multi-pusat, acak, double-blind, terkontrol plasebo yang melibatkan 600 peserta (QE3, NCT00740714) gagal menunjukkan manfaat klinis dari 1200 atau 2400 mg koenzim Q10 setiap hari [427]. Untuk mengatasi penurunan permeabilitas BBB koenzim Q10, diberikan dalam larutan nano-dispersi dengan dosis 300 mg (setara dengan 1200 mg koenzim Q10)/hari kepada 132 peserta uji klinis fase 3 (NCT00180037), yang juga menunjukkan hasil nihil. hasil [428].

Analog koenzim Q10 sintetik yang ditargetkan pada amitokondria, MitoQ, memiliki muatan positif dan sifat lipofilik, memungkinkannya dengan mudah melintasi BBB dan terakumulasi dalam mitokondria.

Namun, ia juga gagal mengubah perjalanan penyakit dalam uji klinis fase 2 yang melibatkan 128 peserta (NCT00329056) [429].Glutathione adalah molekul antioksidan endogen yang telah diuji dalam beberapa uji klinis.

Sementara pemberian glutathione tereduksi 1200 mg/hari secara intravena terbukti meningkatkan kecacatan secara signifikan [430], percobaan berikutnya dengan 700 mg glutathione/hari yang diberikan juga secara IV gagal untuk mengkonfirmasi hasil ini [431].

Setelah uji keamanan fase 1 (NCT01398748), glutathione yang diberikan secara intranasal diuji dalam studi fase 2b pada 45 peserta selama 12 minggu untuk mengetahui kemanjuran perkembangan penyakit ((dalam) GSH, NCT02424708) tetapi tidak menunjukkan hasil apa pun [432].

Studi mengenai antioksidan makanan lainnya masih berada pada tahap praklinis, namun, mengingat rendahnya penetrasi BBB dari senyawa ini [433], kecil kemungkinannya bahwa studi tersebut akan berhasil diterapkan dalam kondisi klinis.

Melatonin, bersifat amfifilik, dapat melewati BBB dan menunjukkan aktivitas antioksidan di sistem saraf pusat. Setelah hasil yang menjanjikan pada model hewan, efek 3 mgmelatonin/hari selama 4 minggu terhadap kinerja motorik dan kualitas tidur dinilai dalam sebuah penelitian kecil yang melibatkan 18 pasien PD.

Gangguan tidur adalah keluhan umum pada PD dan mungkin menunjukkan perjalanan penyakit yang lebih agresif dan perkembangan yang lebih cepat menuju penurunan kognitif [434]. Percobaan menunjukkan bahwa melatonin meningkatkan kualitas subjektif tidur namun tidak berpengaruh pada kinerja motorik [435].

Mengingat tingginya kadar zat besi di neuron nigral dan keterlibatan zat besi dalam produksi ROS, kemanjuran khelator besi dinilai pertama kali dalam studi percontohan pada 22 peserta (DeferipronPD, NCT01539837) dan menunjukkan peningkatan motorik yang tidak signifikan [436]diikuti oleh a uji coba fase 2/3 mendaftarkan 37 pasien pada kelompok aktif dan 40 pada kelompok plasebo (FAIR PARK-I, NCT00943748) dan yang menunjukkan penurunan zat besi pada substantianigra serta peningkatan motorik [437].

Saat ini, uji klinis yang diperluas, yang melibatkan 372 peserta (FAIR PARK-II, NCT02655315), aktif tetapi tidak merekrut [394].

Agen lain, seperti agonis koaktivator-1 (PGC-1 ) PPAR, peningkat Nrf2, atau senyawa antioksidan alami hanya dalam tahap praklinis [415] kecuali pioglitazone, agonis koaktivator-1 PPAR, yang diberikan dalam dosis 15-45 mg/hari pada 210 pasien PD (NCT01280123) tidak menunjukkan manfaat motorik yang signifikan [438].

7.3. Menargetkan Stres Oksidatif dan Mitokondria pada ALS

Selama bertahun-tahun satu-satunya terapi yang disetujui untuk ALS adalah riluzole, suatu antagonis glutamat yang mengganggu kematian neuron eksitotoksik [439]. Berdasarkan hasil beberapa penelitian yang mengevaluasi efek edaravone (3-metil-1-fenil{{ 3}}pyrazoline-5-satu, atau MCI-186), FDA menyetujui molekul tersebut pada tahun 2017 untuk digunakan dalam ALS [440].

Edaravone bertindak sebagai pemulung radikal bebas dari radikal hidroksil dan peroksil, hidrogen peroksida, dan peroksinitrit [441], dan mengaktifkan jalur pensinyalan Nrf2/HO-1, melindungi sel terhadap apoptosis [440], sehingga menawarkan manfaat klinis yang sederhana .Melatonin, molekul endogen yang terlibat dalam pengaturan siklus tidur-bangun, juga menunjukkan sifat antioksidan [442].

Pada pasien ALS hal ini memperlambat perkembangan gangguan motorik [443]. Namun, saat ini belum ada uji klinis dengan melatonin pada ALS yang sedang berlangsung [394]. Asam alfa-lipoat adalah pemulung radikal hidroksil dan menginduksi jalur ERK/PI3K/Akt, sehingga mengatur ekspresi gen antioksidan.

Keamanan dan kemanjurannya dalam ALS saat ini sedang dieksplorasi dan dibandingkan dengan riluzole dalam uji coba Explore Neuroprotective Effect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), yang dilakukan oleh Fakultas Kedokteran Universitas Zhejiang [394].

Obat dopaminergik, seperti pramipexole, mengurangi stres oksidatif [444] dan eksitotoksisitas glutamat [445]. Keamanan dan kemanjuran dekspramipexole dievaluasi dalam beberapa studi klinis fase 1, 2, dan 3.

Sejauh ini, hasil yang dipublikasikan dari studi multisenter fase 3 secara acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang melibatkan 942 peserta (EMPOWER, NCT 01281189) mengungkapkan profil keamanan yang baik tetapi kemanjuran kelompok pengobatan tidak signifikan dibandingkan dengan plasebo [446] meskipun hasil yang menjanjikan dari studi keamanan dan tolerabilitas acak tersamar ganda fase 2 (NCT00647296) [447].

Hasil tahap perpanjangan, NCT01622088 masih ditunggu [394]. Obat lain yang saat ini digunakan dalam pengobatan PD, rasagiline, suatu inhibitor monoamine oksidase B, juga menunjukkan aktivitas antioksidan dan anti-apoptosis, menjadikannya pilihan terapi potensial pada ALS.

Keamanan dan kemanjurannya dievaluasi dalam dua uji coba fase 2, uji coba label terbuka yang melibatkan 36 peserta (NCT01232738), yang tidak menunjukkan perbaikan perjalanan klinis tetapi menyarankan penurunan apoptosis [448] dan uji coba fase 2 kedua, tersamar ganda, terkontrol plasebo (NCT017866030) mengevaluasi kemanjuran, yang menunjukkan hasil nihil setelah 12 bulan pengobatan [449].

Antioksidan makanan dan suplemen makanan antioksidan juga telah diuji dalam beberapa percobaan. Uji coba fase 2 dengan koenzim Q10 dosis tinggi pada ALS (NCT00243932) menyimpulkan bahwa tidak ada cukup bukti untuk membenarkan uji coba fase 3 [450], sementara NCT02588807, uji coba fase 1 dengan suplemen makanan untuk pengobatan pasien dengan ALS ditangguhkan. [394].

Namun, dua penelitian lebih lanjut, yang direncanakan tetapi belum dilakukan, akan mengevaluasi keamanan dan kemanjuran koenzim Q10 dengan vitamin E, N-asetil sistein, dan L-sistein (MICABO-ALS, NCT04244630) dan liposom polifenol resveratrol dan kurkumin (NCT04654689 ) pada pasien dengan ALS.

8. Catatan Penutup

Dari kegagalan berulang obat yang menargetkan disfungsi mitokondria dan stres oksidatif pada penyakit neurodegeneratif, nampaknya memulai intervensi ini pada saat diagnosis klinis mungkin sudah terlambat.

Karena ketahanan otak terhadap gangguan, alur dan rangkaian patogenetik yang dijelaskan sudah sepenuhnya berkembang, dan hilangnya neuron secara signifikan telah terjadi ketika gejala klinis memungkinkan diagnosis. Pengujian genetik pada penyakit neurodegeneratif keluarga dapat memungkinkan dimulainya terapi ini pada tahap praklinis.

Karena sistem layanan kesehatan saat ini tidak mampu melakukan evaluasi yang ekstensif dan invasif terhadap masyarakat secara luas, maka mendorong gaya hidup sehat, dengan banyak asupan antioksidan dari makanan, dan menghindari oksidan eksogen dapat menunda timbulnya penyakit neurodegeneratif.

Harapannya, penelitian yang sedang berjalan akan menghasilkan molekul multimodal yang lebih efisien untuk mengganggu patogenesis penyakit-penyakit ini, yang disebabkan oleh penuaan populasi, yang merupakan ancaman global.

Pendanaan: Penelitian ini tidak menerima pendanaan eksternal.

Ucapan Terima Kasih: Penulis mengucapkan terima kasih kepada José L. Quiles yang telah mengedit koleksi topikal yang menarik ini, serta dua pengulas anonim yang mengapresiasi ulasan ini.

Konflik Kepentingan: Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Disfungsi Mitokondria dan Stres Oksidatif pada Penuaan dan Penyakit Neurodegeneratif. Dalam Penelitian Demensia Tingkat Lanjut; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Wina, Austria, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Jalur molekuler dan seluler berkontribusi terhadap brainaging. Berperilaku. Fungsi Otak. 2021, 17, 6. [Referensi Silang]

3. Huffman, KJ Neokorteks yang sedang berkembang dan menua: Bagaimana genetika dan epigenetika mempengaruhi pola perkembangan awal dan perubahan terkait usia. Depan. Genet. 2012, 3, 212. [Referensi Silang] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Asupan kalori, dan penuaan: Mekanisme pada hewan pengerat dan penelitian pada primata bukan manusia. Toksikol. Sains. 1999, 52, 35–40. [Referensi Silang]

5. Błaszczyk, JW Metabolisme energi menurun pada penuaan otak – patogenesis gangguan neurodegeneratif. Metabolit 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metabolisme otak dalam kesehatan, penuaan, dan degenerasi saraf. EMBO J.2017, 36, 1474–1492. [Referensi Silang]

7. Kmiec, Z. Pengaturan sentral asupan makanan pada penuaan. J.Fisiol. Farmakol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Fungsi sentral dari sistem orexinergik. ilmu saraf. Banteng. 2013, 29, 355–365.[Referensi Silang]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Regulasi saraf homeostasis energi: Di ​​luar hipotalamus dan makan. Metab Sel.2015, 22, 962–970. [Ref Silang] [PubMed]

10. Rolls, A. Kontrol hipotalamus terhadap tidur pada penuaan. neuromol. medis. 2012, 14, 139–153. [Referensi Silang]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Tinjauan sistematis literatur tentang gangguan tidur dan terjaga pada penyakit Parkinson dari tahun 2005 hingga 2015. Sleep Med. Wahyu 2016, 35, 33–50. [Ref Silang] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Avila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; dkk. Gangguan tidur yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer: Sebuah perspektif. Depan. ilmu saraf. 2018, 12, 330. [Referensi Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com