Dampak Testosteron Pada Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif yang bertanggung jawab atas hampir setengah dari semua kasus demensia di dunia dan semakin meningkat. Etiopatologi meliputi heritabilitas, faktor genetik, penuaan, dan nutrisi, tetapi hormon seks memainkan peran yang relevan. Model hewan menunjukkan bahwa testosteron (T) memberikan efek neuroprotektif yang mengurangi produksi amiloid-beta (A ), meningkatkan pensinyalan sinaptik, dan menangkal kematian neuron. Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi dampak kekurangan T dan pemberian T pada manusia terhadap timbulnya demensia dan AD. Pencarian dilakukan di MEDLINE dan Scopus untuk "terapi kekurangan androgen" dan "terapi testosteron" dengan "demensia" dan "Alzheimer". Studi yang berlangsung selama dua puluh tahun dengan risiko bias rendah, uji klinis acak, dan studi kasus terkontrol dipertimbangkan. Dua belas artikel tentang efek terapi kekurangan androgen (ADT) dan AD dan tujuh belas pada terapi T dan AD diambil. Pria dengan kanker prostat di bawah ADT menunjukkan insiden demensia dan AD yang lebih tinggi. Efek pemberian T pada pria hipogonad dengan AD dan gangguan kognitif telah membuktikan beberapa hasil positif. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa pemberian T meningkatkan memori dan kognisi pada AD sementara yang lain tidak menemukan manfaat apa pun. Meskipun beberapa bias dalam penelitian terbukti, terapi T untuk pasien AD mungkin merupakan terapi klinis penting untuk mengurangi kejadian demensia dan perkembangan AD. Namun, uji coba terkontrol kasus yang lebih spesifik tentang efek terapi androgen pada pria dan wanita untuk mengurangi timbulnya AD diperlukan.

Manfaat Cistanche tubulosa - Penyakit Anti Alzheimer

Kata kunci: penyakit Alzheimer; Beta-peptida amiloid; Demensia; Estradiol; Perlindungan saraf; Testosteron

PERKENALAN

Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit neurodegeneratif yang menghancurkan yang bertanggung jawab atas hampir setengah dari kasus demensia [1] dan secara progresif meningkat hingga 50 juta orang terkena dampaknya. Etiopatologi DA bersifat multifaktorial, termasuk faktor genetik dan heritabilitas, gangguan nutrisi, disfungsi mitokondria, stres oksidatif, dan penuaan [2]. AD ditandai dengan deposisi A yang abnormal pada neuron dan pembentukan plak ekstraseluler yang bertanggung jawab atas kejadian patologis, menyebabkan degenerasi neuron [3] dan disfungsi sinapsis [4]. Deposisi dan regulasi prekursor protein amiloid-beta (A ) sebagian besar diatur oleh jalur testosteron (T) dan dijelaskan dalam ulasan lain [5]. Hormon seks memainkan peran yang relevan dalam mengembangkan DA, sebagaimana dibuktikan dengan insiden yang lebih besar pada wanita dibandingkan pria [6]. Dalam seluler [7] dan model hewan dari AD [8,9], ditunjukkan bahwa kadar T berhubungan erat dengan efisiensi saraf dan mengurangi deposisi A di otak. Dengan mengaktifkan jalur pensinyalan AR, T menstimulasi fagositosis mikroglia, menghilangkan deposisi A dan menghambat respon inflamasi [10]. Dalam model tikus AD, ditunjukkan bahwa T mencegah penurunan kognitif dengan memulung radikal bebas, sehingga meningkatkan plastisitas sinaptik [9,11], dan mengatur bioenergi saraf meningkatkan fungsi mitokondria [12], meningkatkan aktivitas antioksidan mencegah gangguan neurodegeneratif. Selanjutnya, T mengurangi resistensi insulin pada obesitas, meningkatkan fungsi kognitif [13]. Selanjutnya, T mencegah penuaan vaskular dan saraf dengan meningkatkan aktivitas eNOS dan merangsang ekspresi SIRT1 [14]. Kinerja dan pembelajaran perilaku dikaitkan dengan peningkatan level ekspresi SYN [15]. Dihydrotestosterone (DHT) tampaknya menjadi pengobatan yang lebih efektif untuk mengurangi timbulnya demensia [16]. Pada pria, kadar T serum yang rendah telah terlibat dalam patogenesis AD [17]. Sebaliknya, kadar serum T bebas yang lebih tinggi pada kedua jenis kelamin tampaknya melindungi terhadap kejadian dan perkembangan AD [18]. Lee et al [18], pada subjek yang lebih tua, dievaluasi dengan B-positron dan pencitraan resonansi magnetik, menemukan bahwa kadar T bebas yang tinggi pada wanita dan pria berkorelasi dengan deposisi A serebral yang lebih rendah dan gangguan kognitif yang lebih rendah, sedangkan estradiol bebas tidak terkait. ke A atau neurodegenerasi pada kedua jenis kelamin. Studi ini membuktikan bahwa T aktif pada tahap awal akumulasi patologis A . Studi lain menunjukkan bahwa kadar T serum pria yang rendah dikaitkan dengan peningkatan deposisi A, menyebabkan perkembangan AD [18,19] dan disfungsi sinaptik dengan konsekuensi penurunan kognitif [4]. Mempertimbangkan dampak tinggi T dalam menjaga kesehatan otak, penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi efek kekurangan androgen dan pengobatan pada evolusi AD.

Manfaat cistanche tubulosa-Penyakit Anti Alzheimer

PENGARUH TESTOSTERON TERHADAP PENYAKIT ALZHEIMER

Distribusi reseptor androgen (AR) yang luas di otak menunjukkan bahwa androgen dapat memberikan peran yang relevan dalam fungsi saraf. AR terutama diekspresikan di hipotalamus dan amigdala, area yang mewakili pembelajaran dan memori, di telencephalon, amigdala, dan sumsum tulang belakang [20]. Efek neurotropik T terdiri dari pengaktifan AR dan pencegahan deposisi A pada neuron secara langsung dan oleh aksi metabolitnya 17 -estradiol [21]. T meningkatkan metabolisme energi dan mengurangi stres oksidatif pada neuron [22] dan menurunkan aktivitas enzim beta-sekretase (BACE1), enzim yang mengurangi deposisi A, menunjukkan bahwa T endogen, terlepas dari estrogen, dapat melindungi terhadap AD pada pria [23] ]. Efek T pada bioenergi seluler lebih efisien daripada hormon seks lainnya, seperti progesteron dan estrogen [24]. Aksi T pada neuron kompleks dan diatur oleh aksi langsungnya terkait dengan efek berbagai metabolit yang berasal dari molekul T. T dan neurosteroid terkaitnya (neurosteroid yang beragam secara struktural seperti progesteron, estradiol, estrone, T, 3alpha-androstanediol [3 -Diol], DHEA, dan allopregnanolone) terlibat dalam regulasi aktivitas neuron [25]. T dapat diaromatisasi dalam 17 -estradiol, dalam DHT setelah efek 5 -reduktase, dan dalam androstenedion setelah reduksi parsial oleh 3 -HSOR diubah menjadi 3 -Diol, yang memiliki efek estrogenik, yang mengaktifkan reseptor GABA. 17 -estradiol mengaktifkan reseptor estrogen (ER), mempotensiasi beberapa efek T. Metabolit T, seperti DHT dan Androstenediol menunjukkan perbedaan yang menarik dalam efek biologis relatifnya dalam aktivasi AR. Namun, T memiliki efek neuroprotektif langsung, terlepas dari konversinya menjadi estradiol [23], mempotensiasi efek anti-A dan mengurangi kematian neuronal dari 80 persen menjadi 90 persen [26]. Metabolit 3 -Diol memiliki kepentingan yang relevan karena merupakan neurosteroid pemodulasi reseptor GABA(A) yang kuat dengan sifat antikonvulsan, dan 3 -produksi diol, tetapi bukan T, memulihkan kinerja kognitif dan afektif [27] . Androstenediol aktif pada reseptor GABA dan N-methyl-d-aspartate (NMDA) yang bertanggung jawab untuk memori, gangguan belajar, dan psikosis. Khususnya, 5 -androstane, 3 ,17 -diol (3 -Diol) mengaktifkan ER dan bukan AR. RNA reseptor NMDA juga dipengaruhi oleh level GH dan insulin-like growth factor-1 (IGF-1) yang meningkatkan ekspresi dan lebih jelas dipengaruhi oleh usia kronologis daripada oleh hormon seks (Gbr. 1) [28]. T mempengaruhi kognisi, meningkatkan plastisitas sinaptik [11], dan meningkatkan jumlah sel utuh dan kepadatan tulang belakang dendritik di daerah hippocampal [8]. Konstruksi mengurangi kepadatan tulang belakang dendritik hippocampal, yang dipulihkan dengan pemberian androgen. Di hadapan kadar T serum yang rendah, banyak fungsi biokimia dan metabolisme di otak terganggu (Gbr. 1). Sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa tingkat plasma T rendah secara signifikan terkait dengan peningkatan risiko AD, dan itu harus dianggap sebagai faktor risiko memburuknya fungsi kognitif pada pria lanjut usia [17].

Suplemen Cistanche dekat saya-Meningkatkan Memori

Klik di sini untuk melihat produk-produk Cistanche Improve Memory

【Minta lebih lanjut】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

PERAN ESTRADIOL

Model tikus menunjukkan bahwa estradiol memberikan peran penting dalam mengatur neurogenesis endogen, plastisitas sinaptik, dan fungsi kognitif pada tahap awal AD [29] dan melindungi tikus muda APP/PS1 dari penurunan kognitif [30]. Pada wanita, estrogen memberikan peran protektif terhadap degenerasi saraf, dan dengan dimulainya menopause, penurunan kadar plasma dianggap sebagai faktor penentu dalam perkembangan AD. Pada wanita menopause, androgen serum plasma dan SHBG menurun secara progresif dengan bertambahnya usia [31,32]. Akibatnya, estradiol terutama berasal dari aromatisasi T2 di jaringan ekstra-gonad dan diatur oleh ekspresi aromatase di jaringan [33]. Tingkat androgen plasma sedang pada wanita menurun secara signifikan seiring bertambahnya usia. Tingkat plasma total dan T bebas dalam rentang usia 65 sampai 74 dibandingkan dengan rentang 18 sampai 24 tahun bervariasi dari 1,8 sampai 0,66 nmoL/L, dan 23,61 sampai 10,81 pmoL/L masing-masing. DHEAS dan Androstenedione juga menurun sepertiga [31]. Namun, apakah pemberian estrogen pada wanita menopause untuk mencegah AD efektif masih dipertanyakan. Meskipun beberapa penelitian observasional menemukan penurunan kejadian AD dan demensia di antara wanita yang menggunakan terapi estrogen [34-36], yang lain tidak menemukan efek positif apapun [37,38]. Sebuah studi baru-baru ini pada populasi besar 84.739 wanita pascamenopause menunjukkan bahwa pemberian estrogen secara sistematis dikaitkan dengan peningkatan insiden AD secara keseluruhan [39]. Meskipun mungkin bermanfaat jika dikonsumsi selama jendela kritis menjelang menopause, terapi estrogen (terutama senyawa yang berlawanan) yang dimulai di kemudian hari dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko pada AD Percobaan terkontrol plasebo melaporkan peningkatan risiko kejadian demensia pada wanita yang menerima terapi konjugasi. estrogen kuda secara independen dari asosiasi medroxyprogesterone acetate [40]. Tolppanen et al [41] tidak menemukan perbedaan dalam penggunaan estrogen sistemik di antara wanita Finlandia dengan AD dibandingkan mereka yang tidak AD. Hubungan risiko AD dengan waktu dan jenis penggantian hormon perlu dipelajari lebih lanjut [42]. Insidensi DA yang lebih tinggi pada wanita tidak hanya terkait dengan aktivitas estrogen tetapi juga dengan kadar androgen plasma dan hal ini dapat menjelaskan mengapa wanita berisiko lebih tinggi mengalami penurunan kognitif dan AD dibandingkan dengan pria. Estrogen mengerahkan efek yang berbeda jika tidak berlawanan, pada otak pada pria dan wanita [43]. Tindakan estrogen tidak hanya terkait dengan kadar plasma tetapi juga dengan yang disintesis di jaringan non-reproduksi, terutama di otak, dan memiliki sintesis estrogen spesifik sel dan pensinyalan ER [44]. Tibolone, hormon sintetik dengan aktivitas estrogenik, androgenik, dan progestogenik, menunjukkan efek neuroprotektif [45]. Meskipun hanya sedikit penelitian tentang dampak tibolone pada Sistem Saraf Pusat, ini meningkatkan memori dan pembelajaran [46-48]. Studi-studi ini menunjukkan bahwa asosiasi T dengan estrogen mungkin relevan dalam pengobatan AD, mengingat bahwa T dapat diaromatisasi pada tingkat sel. Selain itu, tindakan neuroprotektif yang diinduksi oleh estrogen saling terkait dengan jalur pensinyalan IGF-1 [49] yang harus dipertimbangkan dalam evolusi AD. Kesimpulannya, efek 17 -estradiol pada otak itu sendiri kompleks karena tidak hanya dapat dievaluasi dari kadar serumnya, tetapi pembentukan pada tingkat seluler tampaknya lebih efektif, dan akan dievaluasi mengenai kadar plasma dari androgen dan IGF-1.

Gambar 1. Testosteron, efek -reduktase, direduksi menjadi DHT, androgen non-aromatizable terkuat. DHT kemudian di Androstenediol dari mana metabolit 3 - dan 3 -diol memiliki efek lemah pada AR sementara lebih aktif pada Er dan Er . 3 -diol mengaktifkan reseptor GABA yang mengatur kecemasan, depresi, dan kejang. Testosteron juga diaromatisasi dalam 17 -estradiol yang, mengaktifkan Er dan , menstimulasi fungsi mitokondria, transmisi saraf, dan efek antiradang dengan konsekuensi peningkatan kognisi. DHT dan DHEAS mengaktifkan reseptor NMDA yang mengatur memori, gangguan belajar, dan psikosis. DHT: dihidrotestosteron, NMDA: N-metil-aspartat, AR: reseptor androgen.

METODE

Pencarian dilakukan, mencari tahu di MEDLINE dan Scopus dari tahun 2000 hingga sekarang, studi klinis dengan kata kunci berikut: "terapi kekurangan androgen" dengan "penyakit Alzheimer", "demensia" dan "penyakit Alzheimer" dan "terapi testosteron" dengan IKLAN.

HASIL

Untuk terapi kekurangan androgen (ADT) dan demensia, dua puluh artikel (Tabel 1) dan tujuh belas untuk terapi T dan AD (Tabel 2) diambil. Kriteria inklusi adalah tidak adanya riwayat kanker sebelum diagnosis kanker prostat atau mereka yang menerima orkiektomi dan agonis GnRH.

TERAPI DEPRIVASI ANDROGEN DAN DEMENSI

Dua puluh studi yang dilakukan pada kohort besar pasien telah menyelidiki efek ADT pada risiko pengembangan AD atau demensia telah dipilih [50-69]. Studi dirangkum dalam Tabel 1. Mayoritas (13 studi) menemukan hubungan yang signifikan antara ADT dengan fungsi kognitif dan demensia [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], sedangkan yang lainnya tidak [55,58- 62,65,67]. Jenis terapi memainkan efek putus asa pada AD [51]. Studi longitudinal membuktikan bahwa pada pria dengan kanker prostat (PC) yang diobati dengan terapi antiandrogen, kadar T plasma menurun sedangkan kadar A meningkat [19,70]. Tinjauan sistematis menunjukkan bahwa pria dengan PC di bawah ADT memiliki risiko gangguan kognitif dan demensia yang lebih tinggi [71] dan depresi yang memburuk [72] dikonfirmasi oleh meta-analisis baru-baru ini [73]. Hasil kontroversial yang muncul dari studi menunjukkan kompleksitas penyelidikan efek ADT pada efisiensi otak dan demensia. Baik et al [60] menyelidiki populasi 1.238.879 pasien, di mana 35 persen menjalani ADT kimia atau bedah dalam tindak lanjut rata-rata 5,5 tahun, dan mereka tidak menemukan korelasi antara ADT dengan AD. Namun, penelitian tersebut kekurangan informasi penting; tidak ada akun untuk penggunaan antiandrogen, riwayat keluarga AD, kebiasaan merokok, dan informasi pementasan PC dan biomarker. Khususnya, terapi rutin yang digunakan oleh pasien tidak diperhitungkan. Selanjutnya, tes khusus untuk mengevaluasi keadaan kognitif tidak dilakukan. Chung et al [67] menunjukkan pada populasi besar bahwa ADT tidak berkorelasi dengan peningkatan insiden penyakit AD atau Parkinson. Namun, data diambil dari database asuransi yang luas (5.340 subjek) dan pasien dilacak selama 5 tahun dan menerima diagnosis dari database indeks mereka. Tidak ada informasi spesifik tentang pasien yang diberikan, keakraban, koreksi faktor perancu seperti berat badan, atau diabetes. Kami secara individual melacak setiap pasien (n=5,340) selama 5 tahun (dari tahun 2001 hingga 2013) untuk membedakan mereka yang kemudian menerima diagnosis AD, mulai dari tanggal indeks mereka. Data ini menunjukkan kompleksitas menarik kesimpulan yang signifikan dari studi populasi yang besar. Studi Nead et al [73] dilakukan pada populasi 16.888 orang dengan PC mendukung hubungan yang signifikan secara statistik antara penggunaan ADT dan AD dan dengan durasi ADT. Metodologi penelitian ini akurat. Pria yang menerima kemoterapi dikeluarkan karena kemoterapi dikaitkan dengan disfungsi kognitif dan korelasi tinggi yang diharapkan antara penerimaan kemoterapi dan penggunaan ADT. Pasien dengan riwayat demensia dipertimbangkan, dan hanya mereka yang memulai tindak lanjut setelah inisiasi ADT yang dimasukkan. Pemilihan kelompok pemeriksaan pasien sangat penting untuk mengurangi risiko bias. Kohort besar pasien yang menderita PC menganalisis populasi heterogen, termasuk pasien dengan stadium perkembangan kanker yang berbeda, dan pengobatan paliatif dapat mencakup berbagai faktor perancu, seperti nyeri, kemoterapi, dan stres psikososial dan emosional. Memori menurun dalam kondisi emosional, seperti depresi dan kecemasan, dan stres psikososial kronis [74] yang dapat memicu AD [75]. Selanjutnya, tes untuk menyelidiki gangguan mental tidak diterapkan secara teratur dengan metodologi yang sama. Terakhir, namun secara signifikan, kebutuhan nutrisi dan hormon seperti estradiol dan IGF-1, yang umumnya tidak dipertimbangkan dalam penelitian, memengaruhi penurunan daya ingat secara signifikan. Modalitas pengobatan yang berbeda dikaitkan dengan risiko bias yang tinggi dalam penelitian dan hasil yang salah. Tidak ada perubahan penurunan kognitif signifikan yang ditemukan pada pria dengan PC yang menerima pengobatan ADT dengan radioterapi [59]. ADT terdiri dari metodologi yang berbeda, termasuk orchiectomy bilateral atau terapi obat menggunakan gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonis, antiandrogen, atau terapi kombinasi [50]. Berbagai bentuk ADT memiliki efek berbeda pada aksis hipotalamus-hipofisis-gonad daripada yang dapat memengaruhi perkembangan demensia. Kao et al [62] pada populasi Cina tidak menemukan korelasi antara ADT dan kejadian demensia, khususnya ADT dengan agonis GnRH dan tanpa agonis GnRH. Ini dapat berkontribusi pada variabilitas efek dalam studi yang mengevaluasi demensia. Hong et al [50] menemukan bahwa penurunan kognitif lebih tinggi pada pasien yang menerima terapi antiandrogen dibandingkan mereka yang menjalani blokade androgen kombinasi, orkiektomi bilateral, agonis GnRH, dan pengobatan non-ADT. Pada pria, terapi androgen-blocked karena PC, ditemukan peningkatan yang signifikan pada kadar plasma A , dan peningkatan skor depresi dan kecemasan [19]. Faktor-faktor yang mempengaruhi penurunan kognitif yang berinteraksi dengan ADT tidak hanya fisiologis tetapi juga termasuk suasana hati dan kelelahan, terutama pada pasien yang menghadapi risiko tinggi kematian akibat penyakit, dan penurunan neurokognitif wajar [76]. Penurunan kognitif pada lansia merupakan aspek klinis yang sulit untuk dievaluasi, dan banyak faktor emosional dan psikologis dapat dikondisikan. Khususnya dalam studi yang dilakukan pada populasi besar, risiko bias harus dipertimbangkan. Gejala kognitif yang terdeteksi dengan tes neurofisiologis dapat dengan mudah dikacaukan dengan gejala psikologis [66].

Tabel 1. Pengaruh ADT terhadap gangguan kognitif dan perkembangan AD

Tabel 2. Pengaruh terapi testosteron pada AD dan gangguan kognitif

PENGARUH TERAPI TESTOSTERON TERHADAP KOGNISI PADA PASIEN PENYAKIT ALZHEIMER

Pengaruh administrasi T untuk meningkatkan kognisi dan mengurangi perkembangan AD telah diselidiki dalam tujuh belas studi yang dipilih (Tabel 2) [77-93]. Beberapa penelitian menunjukkan efek positif dari terapi T pada domain kognitif tertentu pada pria tua normal dan hipogonad [78,81-83,88,91-93], sementara yang lain tidak memiliki hasil yang meyakinkan [77,79,84,85 ,87,90.]. Sebagian besar penelitian yang tidak meningkatkan kognisi dan memori dilakukan pada populasi yang relatif sehat (60-65 tahun) dengan gangguan seksual, tetapi bukan gangguan kognitif. Pemberian T adalah gel transdermal yang bervariasi dari 90 hari sampai 4 tahun. Resnick et al [77], pada populasi besar 788 pria, 65 tahun, dengan gangguan seksual, tidak menemukan efek terapi T pada memori dan fungsi kognitif. Perawatan terdiri dari gel T selama 90 hari untuk mengembalikan kadar T plasma fisiologis. Huang et al [79] Perawatan gel T pada pria berusia 60 tahun dengan kadar T plasma rendah tidak meningkatkan daya ingat. Asih et al [80] menemukan hasil serupa pada 61-laki-laki berusia tahun dengan pemberian T transdermal. Emmelot-Vonk et al [84] menyelidiki pria sehat per 6 dan 36 minggu pemberian 80 mg T undecenoate secara oral dan tidak membuktikan adanya perbaikan kognitif. Cherrier et al [81] mengevaluasi sekelompok kecil pria hipogonadal dengan gangguan kognitif ringan dan hanya menemukan sedikit peningkatan dalam memori verbal. Terapi T mencakup berbagai dosis yang bervariasi dari transdermal (gel 7,5 g 1 persen ), oral (80 mg/hari), dan intramuskular (200 mg/minggu), dan ini berkontribusi pada hasil klinis yang sangat berbeda. Maki et al [86] menemukan bahwa Tenanthate (200 mg im setiap minggu pada pria biasa menurunkan memori verbal. Namun, jumlah pasien sangat terbatas; dengan hanya 15 subjek dan penelitian memiliki beberapa risiko bias Berbagai tinjauan sistematis menunjukkan bahwa kadar T plasma yang rendah dapat dikaitkan dengan penurunan kemampuan kognitif dan terapi T memberikan efek positif pada fungsi kognitif pada pria lanjut usia normal dan hipogonad [94-96].Verdile et al [97], pada 427 laki-laki dengan gangguan kognitif, menemukan bahwa LH dan T bebas plasma berkorelasi terbalik dengan kadar A plasma dan deposisi amiloid otak melalui pencitraan tinggi, biomarker dan jaringan otak tem pada wanita pascamenopause tidak menunjukkan perubahan kadar androgen dan estrogen. Kadar androgen dan estrogen AD rendah, berbeda dengan usia pasien. Pada otak laki-laki, penuaan berkorelasi dengan rendahnya kadar androgen dan estrogen. Pada pasien dengan AD lanjut dan disfungsi otak, kadar T otak, tetapi bukan estrogen, secara signifikan berkurang [98]. Yang perlu diperhatikan, pada pasien dengan kehilangan memori, kadar A berkorelasi dengan kadar T total dan bebas [99]. Masalah pendekatan standar untuk penilaian adalah penentu.

Konstituen Kimia Utama dari Cistanche deserticola

DISKUSI

Meskipun model hewan telah menunjukkan efek T dalam pengurangan deposisi A dan perkembangan AD di otak, subjek manusia tetap tidak homogen. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa ADT pada pasien dengan PC membahayakan kognisi dan meningkatkan risiko PD. Tidak semua perawatan ADT memiliki efek yang sama. Kemoterapi dan obat depresan androgen memiliki efek yang paling merusak, sementara penghambat LHRH tampaknya kurang terlibat dalam proses memburuknya kognisi. Ahli urologi saat memulai program terapi harus mempertimbangkan aspek klinis ini. Banyak bukti klinis menunjukkan bahwa subjek dengan kadar androgen rendah berisiko lebih tinggi mengalami penurunan kognitif [100], kehilangan memori, defisit perhatian, dan fungsi motorik pada multiple sclerosis [100-102] dan AD [88]. Penurunan progresif kadar serum LH dan T pada tahap praklinis awal dapat dianggap sebagai prognostik risiko AD [97]. Prevalensi penelitian dengan jelas menunjukkan bahwa kadar plasma T fisiologis diperlukan untuk mempertahankan fungsi otak, dan penurunan kadar T plasma menjadi predisposisi demensia dan AD, kadar T bebas yang luar biasa, dapat menjadi predisposisi penurunan kognitif dan peningkatan risiko AD [103]. Disfungsi neurologis ini diamati sebelum diagnosis [104]. Studi kohort paling signifikan menemukan bahwa ADT pada pria dengan PC berkorelasi dengan insiden AD yang lebih tinggi [50- 53,57]. ADT harus ditentukan dalam metodologi mana itu dilakukan: antiandrogen, kemoterapi, GnRH karena setiap perawatan memberikan efek klinis yang berbeda. Dapat diasumsikan bahwa androgen memainkan peran protektif dalam menjaga integritas neuron dan integritas fungsional. Efek neuroprotektif T diekspresikan pada lev seluler dengan meningkatkan efisiensi mitokondria, meningkatkan bioenergi seluler lebih efisien daripada hormon seks lainnya, seperti progesteron dan estrogen [24]. Ekspresi AR, ER , dan aromatase secara nyata berkurang pada pria hipogonad dan pria dengan diabetes tipe 2, mengenai eugonadal, tetapi penggantian T dapat membalikkan defisit ini [105], berkontribusi terhadap penurunan respons seluler terhadap hormon seks secara signifikan. Aktivitas pengurangan aromatase merupakan faktor penting untuk 17 -produksi estradiol pada tingkat sel. Namun, efek administrasi T pada pasien dengan AD menunjukkan hasil yang kontroversial. Dengan perbedaan rasio bahaya, pemahaman yang lebih baik tentang perbedaan metodologi di antara studi harus seragam. Salah satu aspek terpenting dari metodologi ini diwakili oleh dosis pemberian T dan kepatuhan terhadap terapi. Kepatuhan terhadap terapi sangat penting untuk mempertahankan tingkat hormon plasma yang teratur. Namun, hanya 38,7 persen pasien yang menggunakan terapi T yang memenuhi kriteria dan waktu penghentian berbeda secara signifikan antara formulasi yang paling lama di antara penerima oral [106] dan pengobatan topikal [107]. Gel T dapat memberikan kadar serum yang rendah dan kemudian menjadi tidak efektif karena peningkatan memori yang bergantung pada dosis telah dibuktikan [108]. Injeksi T mungkin lebih manjur daripada pemberian topikal, seperti yang dilaporkan oleh Skinner et al [109]. Tindak lanjut jangka panjang, terutama pada pria dengan gangguan kognitif ringan, hanya dapat dicapai dengan preparat jangka panjang (injeksi implan T undecanoate atau pelet T) yang diberikan oleh penyidik ​​atau dokter yang merawat. Selanjutnya, kadar plasma T bebas dan 17 -estradiol diperlukan untuk mengevaluasi efek terapi. Setelah pemberian T, penting untuk menentukan metabolitnya karena mereka membantu mempertahankan efisiensi saraf, seperti 17 -estradiol, dan DHT. Meskipun pasien menerima pengobatan T yang sama, mereka mungkin memiliki efek klinis yang berbeda karena penyerapan dan metabolisme T yang berbeda (Gbr. 1). Kedua, efek pemberian T telah dievaluasi pada pria sehat, pria hipogonad, dan hanya sedikit penelitian yang menilai dampak pasien AD [88.110]. Keduanya menemukan peningkatan hasil klinis. Sebuah tinjauan baru-baru ini membuktikan bahwa administrasi T secara positif mempengaruhi beberapa domain kognitif pada orang dewasa tua yang normal dan hipogonad [94], dan efek klinisnya kecil [111].

Aspek penting lain dari studi ini meneliti hubungan antara evaluasi kognisi global dengan Mini-Mental State Examination (MMSE) dan level T. Meskipun tes ini digunakan secara luas, penentuannya tidak sensitif terhadap sedikit perubahan kognisi, terutama pada subjek sehat dan orang yang tinggal di komunitas [112]. Selain itu, hanya T bebas tingkat tinggi yang dikaitkan dengan kognisi global yang dievaluasi oleh MMSE, dan hubungan non-linear antara skor MMSE dan tingkat T total diamati. Aspek kritis lainnya adalah depresi, yang merupakan kondisi klinis yang merugikan hippocampus dan dapat mengubah tes mental. Relevansinya, level T mengatur ekspresi AR dan ER di jaringan, dan aktivitas aromatase berkurang secara signifikan pada pria dengan level T rendah [105]. Selain T, androgen lain dapat digunakan sebagai terapi neuroregenerasi pada pria dan wanita, seperti androgen sintetik (oxandrolone, stanozolol, nandrolone, dll.) dan modulator reseptor androgen selektif (SARM), yang memiliki efek neuroprotektif yang relevan pada AD [113 ] dan aplikasi terapeutik potensial ini masih dieksplorasi. Namun, pengobatan T mungkin perlu jangka panjang dan memerlukan pemantauan untuk mempertahankan kadar serum T pada tingkat fisiologis dan metabolitnya. Ada kemungkinan bahwa kombinasi terapi T bersama dengan pendekatan gaya hidup sehat, termasuk diet dan olahraga yang lebih baik, dapat secara signifikan mengurangi risiko AD [114]. Faktor perancu penting, umumnya tidak dipertimbangkan, adalah nutrisi, komposisi tubuh [115], dan latihan fisik yang secara signifikan dapat mengurangi penurunan kognisi pada orang dewasa yang lebih tua dengan AD [116.117] dan perkembangan penyakit [118]. Hubungan lemah beberapa studi antara T dan AD mungkin mencerminkan mekanisme etiologi terbalik, risiko bias, atau kontrol yang tidak memadai atau tidak tepat untuk faktor pembaur potensial.

Cistanche herbal Superman

PERSPEKTIF MASA DEPAN

Studi dilakukan pada populasi besar, dengan pendekatan yang lebih spesifik untuk penilaian kinerja kognitif yang memadai dan sebab-akibat pemberian T pada AD, mengoreksi faktor perancu dan termasuk evaluasi kadar plasma dari T total dan T bebas, {{ 1}}estradiol, dan IGF-1 diperlukan. Masalah lain yang relevan dalam penelitian medis terkait dengan kurangnya populasi yang berdedikasi dalam uji klinis.

KESIMPULAN

Meskipun ada beberapa perbedaan klinis antara studi, androgen secara signifikan mempengaruhi fungsi otak dan bermanfaat pada pasien dengan AD. Tingkat androgen yang bersirkulasi rendah harus dianggap sebagai faktor risiko substansial untuk perkembangan AD dan kehilangan memori. Pemberian T pada pria dengan kadar T plasma rendah meningkatkan kinerja kognitif global, memori, dan fungsi eksekutif dan pengobatan harus dimulai pada fase awal penyakit. Pada pria dan wanita dengan AD atau gangguan mental, androgen dapat memperbaiki kondisi mental dan mengurangi perkembangan AD, memberikan efek perlindungan.

REFERENSI

1. Querfurth HW, LaFerla FM. penyakit Alzheimer. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobor KE. Tentang etiopatogenesis dan patofisiologi penyakit Alzheimer: tinjauan teoretis yang komprehensif. J Alzheimers Dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Hipotesis amiloid penyakit Alzheimer pada 25 tahun. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Persimpangan beta amiloid dan tau di sinapsis pada penyakit Alzheimer. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Terapi androgen pada penyakit neurodegeneratif. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6.Baum LW. Seks, hormon, dan penyakit Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, dkk. Androgen meredakan neurotoksisitas peptida -amyloid (A ) dengan meningkatkan pembersihan mikroglial A dan menghambat respons inflamasi mikroglial terhadap A . CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, dkk. Efek perlindungan testosteron pada disfungsi kognitif pada tikus model penyakit Alzheimer yang diinduksi oleh peptida beta-amiloid oligomer 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, dkk. Mekanisme perlindungan testosteron pada gangguan kognitif pada model tikus penyakit Alzheimer. Regenerasi Saraf Regenerasi 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, dkk. Efek pelindung testosteron pada terminal presinaptik terhadap peptida -amiloid oligomer dalam kultur primer neuron hippocampal. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, dkk. Efek testosteron pada plastisitas sinaptik yang dimediasi oleh reseptor androgen pada tikus SAMP8 jantan. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Peningkatan bioenergi saraf oleh neurosteroid: implikasi untuk gangguan neurodegeneratif terkait usia. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Kekurangan Chattipakorn S. Testosteron, obesitas yang resistan terhadap insulin, dan fungsi kognitif. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, dkk. Defisiensi testosteron mempercepat penuaan saraf dan vaskular tikus SAMP8: peran protektif eNOS dan SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, dkk. Efek pengobatan testosteron pada plastisitas dan perilaku sinaptik pada tikus yang dipercepat penuaan. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, dkk. Perawatan dihidrotestosteron menunda konversi dari gangguan kognitif ringan menjadi penyakit Alzheimer pada tikus SAMP8. Perilaku Horm 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, dkk. Tingkat testosteron rendah dan risiko penyakit Alzheimer pada pria lanjut usia: review sistematis dan meta-analisis. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, dkk.; Kelompok Riset KBASE. Hubungan spesifik hormon seks dan gonadotropin, dengan amiloid otak dan neurodegenerasi hippocampal. Penuaan Neurobiol 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Sebuah studi tindak lanjut satu tahun tentang hubungan antara pengebirian kimiawi, hormon seks, beta-amiloid, ingatan, dan depresi pada pria. Psikoneuroendokrinologi 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Distribusi sel yang mengandung mRNA androgen dan reseptor estrogen di otak tikus: studi hibridisasi in situ. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron merangsang pelepasan protein prekursor amiloid sekretori cepat dari sel hipotalamus tikus melalui aktivasi jalur protein kinase yang diaktifkan-mitogen. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, dkk. Penghambatan stres oksidatif oleh testosteron meningkatkan plastisitas sinaptik pada tikus yang dipercepat penuaan. J Kesehatan Lingkungan Toxicol 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, dkk. Aromatase penargetan genetik pada tikus transgenik protein prekursor amiloid jantan menurunkan regulasi beta-sekretase (BACE1) dan mencegah patologi seperti Alzheimer dan gangguan kognitif. J Neurosci 2010;30:7326-34.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroid terkait hormon seks secara berbeda menyelamatkan defisit bioenergi yang diinduksi oleh protein tau amiloid atau hiperfosforilasi. Sel Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Perubahan neurosteroid dan neurotransmitter pada penyakit Parkinson. Depan Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogen dan perlindungan androgen neuron manusia terhadap toksisitas intraseluler amiloid beta1-42 melalui protein kejut panas 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alpha-androstanediol, tetapi bukan testosteron, melemahkan penurunan terkait usia dalam perilaku kognitif, kecemasan, dan depresi pada tikus jantan. Front Aging Neurosci 2010;2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Tingkat mRNA reseptor N-metil-D-aspartat berubah selama penuaan reproduksi di hippocampus tikus betina. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Dampak estradiol pada neurogenesis dan fungsi kognitif pada penyakit Alzheimer. Sel Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, dkk. Penggantian estradiol pada periode kritis melindungi sel induk saraf hipokampus untuk meningkatkan kognisi pada tikus APP/PS1. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Tingkat androgen pada wanita dewasa: perubahan dengan usia, menopause, dan ooforektomi. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Sebuah studi longitudinal prospektif serum testosteron, dehydroepiandrosterone sulfate, dan kadar globulin pengikat hormon seks melalui transisi menopause. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minireview: aromatase dan pengaturan biosintesis estrogen--beberapa perspektif baru. Endokrinologi 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, dkk. Pengaruh estrogen selama menopause pada risiko dan usia saat timbulnya penyakit Alzheimer. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, dkk. Terapi penggantian hormon dan kejadian penyakit Alzheimer pada wanita yang lebih tua: Studi Cache County. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, dkk. Pengaruh terapi penggantian estrogen pada penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson pada wanita pascamenopause: meta-analisis. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, dkk. Terapi hormon pascamenopause dan penyakit Alzheimer: studi kohort prospektif. Neurologi 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, dkk. Risiko penyakit Alzheimer di antara pengguna terapi hormon pascamenopause: studi kasus kontrol nasional. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, dkk. Penggunaan terapi hormon pascamenopause dan risiko penyakit Alzheimer di Finlandia: studi kasus-kontrol nasional. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, dkk. Estrogen plus progestin dan kejadian demensia dan gangguan kognitif ringan pada wanita pascamenopause: Studi Memori Inisiatif Kesehatan Wanita: uji coba terkontrol secara acak. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, dkk. Penggunaan dan penghentian estrogen sistemik setelah diagnosis penyakit Alzheimer di Finlandia 2005-2012: studi kohort pencocokan paparan nasional. Obat Penuaan 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, dkk. Terapi hormon dan demensia penyakit Alzheimer: temuan baru dari Cache County Study. Neurologi 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, tindakan McArthur S. Estrogen di otak dan dasar tindakan diferensial pada pria dan wanita: kasus untuk obat-obatan khusus jenis kelamin. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Sintesis estrogen dan jalur pensinyalan selama penuaan: dari pinggiran ke otak. Tren Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, dkk. Efek tibolone pada wanita pascamenopause yang lebih tua. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Efek tibolone versus kombinasi norethisterone acetate dan estradiol yang berkelanjutan pada memori, libido dan suasana hati wanita pascamenopause: studi percontohan. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Efek menguntungkan tibolone pada suasana hati, kognisi, kesejahteraan, dan seksualitas pada wanita menopause. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolone membalikkan efek kognitif yang disebabkan oleh pemberian leuprolide asetat, meningkatkan suasana hati dan kualitas hidup pada pasien dengan leiomioma uterus simtomatik. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, dkk. Efek estrogen di otak: apakah itu agen pelindung saraf pada penyakit Alzheimer? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, dkk. Terapi perampasan androgen yang berbeda mungkin memiliki dampak yang berbeda pada kognisi - sebuah analisis dari studi berbasis populasi menggunakan model paparan tergantung waktu. Kanker Epidemiol 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, dkk. Jenis terapi kekurangan androgen dan risiko demensia di antara pasien dengan kanker prostat di Taiwan. JAMA Netw Buka 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Hubungan antara penggunaan terapi kekurangan androgen dan diagnosis demensia pada pria dengan kanker prostat. JAMA Netw Terbuka 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, dkk. Risiko demensia setelah terapi kekurangan androgen untuk pengobatan kanker prostat. Prostat Kanker Prostat Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, dkk. Fungsi kognitif, depresi, dan kecemasan pada pasien yang menjalani prostatektomi radikal dengan dan tanpa pengobatan tambahan. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, dkk. Terapi kekurangan androgen untuk kanker prostat dan risiko demensia. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korelasi terapi kekurangan androgen dengan disfungsi kognitif pada pasien dengan kanker prostat: studi berbasis populasi nasional menggunakan database National Health Insurance Service. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Risiko efek samping jangka panjang utama yang terkait dengan terapi kekurangan androgen pada pria dengan kanker prostat. Farmakoterapi 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Pengalengan Duff S, Breunis H, Timilshina N, dkk. Dampak terapi kekurangan androgen pada fungsi kognitif yang dilaporkan sendiri pada pria dengan kanker prostat. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, dkk. Asosiasi terapi kekurangan androgen dengan demensia pada pria dengan kanker prostat yang menerima terapi radiasi definitif. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risiko penyakit Alzheimer di antara penerima Medicare senior yang diobati dengan terapi kekurangan androgen untuk kanker prostat. J Clinic Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, dkk. Efek terapi kekurangan androgen jangka panjang pada fungsi kognitif selama 36 bulan pada pria dengan kanker prostat. Kanker 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Tidak ada peningkatan risiko demensia pada pasien yang menerima terapi kekurangan androgen untuk kanker prostat: penelitian lanjutan selama 5-tahun. Asian J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, dkk. Efek kognitif dari terapi kekurangan androgen pada pria dengan kanker prostat stadium lanjut. Urologi 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Hubungan antara terapi kekurangan androgen dan risiko demensia. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Terapi kekurangan Azoulay L. Androgen dan risiko demensia pada pasien dengan kanker prostat. J Clinic Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, dkk. Gejala kognitif dan neurobehavioral pada pasien dengan kanker prostat non-metastatik yang diobati dengan terapi atau observasi kekurangan androgen: studi metode campuran. Soc Science Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Terapi kekurangan androgen tidak meningkatkan risiko penyakit Alzheimer dan Parkinson pada pasien kanker prostat. Andrologi 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, dkk. Terapi kekurangan androgen dan risiko penyakit Alzheimer di masa depan. J Clinic Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, BJ Kecil, Sutton SK, Lin HY, dkk. Kursus dan prediktor fungsi kognitif pada pasien dengan kanker prostat yang menerima terapi kekurangan androgen: perbandingan terkontrol. J Clinic Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, dkk. Andropause kimiawi dan peptida amiloid-beta. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, dkk. Gangguan kognitif pada pria dengan kanker prostat yang diobati dengan terapi kekurangan androgen: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Dampak neuropsikiatri dari terapi kekurangan androgen pada pasien dengan kanker prostat: bukti dan rekomendasi terkini untuk dokter. Fokus Eur Urol 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Terapi kekurangan androgen untuk kanker prostat dan risiko demensia: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Kanker Prostat Dis Prostat 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stres sebagai faktor risiko penyakit Alzheimer. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Stres psikososial kronis memicu gangguan kognitif dalam model baru penyakit Alzheimer yang berisiko. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Terapi kekurangan androgen, demensia, dan disfungsi kognitif pada pria dengan kanker prostat: berapa banyak asap dan berapa banyak api? Kanker 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, dkk. Perawatan testosteron dan fungsi kognitif pada pria yang lebih tua dengan testosteron rendah dan gangguan memori terkait usia. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, dkk. Efek suplementasi testosteron pada fungsi kognitif pada pria yang lebih tua. Target Obat CNS Neurol Disord 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, dkk. Efek administrasi testosteron jangka panjang pada kognisi pada pria yang lebih tua dengan konsentrasi testosteron rendah atau rendah hingga normal: analisis data sekunder yang ditentukan sebelumnya dari uji coba TEAAM acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, dkk. Terapi penggantian testosteron pada pengeluh memori subyektif laki-laki yang lebih tua: percobaan klinis terkontrol plasebo double-blind crossover acak dari penilaian dan keamanan fisiologis. Target Obat CNS Neurol Disord 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Pengobatan testosteron pria dengan gangguan kognitif ringan dan kadar testosteron rendah. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, dkk. Efek kognitif dari pemberian testosteron dan finasteride pada pria hipogonad yang lebih tua. Interv Klinik Penuaan 2014;9:1327-33.

83. LA muda, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Kognisi tidak dimodifikasi oleh perubahan besar tetapi sementara pada hormon seks pada pria. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, dkk. Efek suplementasi testosteron pada mobilitas fungsional, kognisi, dan parameter lain pada pria yang lebih tua: uji coba terkontrol secara acak. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Testosteron eksogen saja atau dengan finasteride tidak meningkatkan pengukuran kognisi pada pria tua sehat dengan testosteron serum rendah. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, dkk. Perawatan testosteron intramuskular pada pria lanjut usia: bukti penurunan memori dan perubahan fungsi otak. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, dkk. Karakterisasi memori verbal dan spasial berubah dari peningkatan moderat hingga suprafisiologis dalam testosteron serum pada pria tua yang sehat. Psikoneuroendokrinologi 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, dkk. Efek testosteron pada kognisi dan suasana hati pada pasien pria dengan penyakit Alzheimer ringan dan pria lanjut usia yang sehat. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Pengaruh undecanoate testosteron oral pada kognisi visuospasial, suasana hati dan kualitas hidup pada pria lanjut usia dengan status gonad normal rendah. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Efek testosteron pada perilaku, depresi, dan fungsi kognitif pada pria yang lebih tua dengan kehilangan kognitif ringan. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Sebuah studi percontohan tentang efek testosteron pada pasien pria penuaan hipogonadal dengan penyakit Alzheimer. Pria Penuaan 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Pemanah J, Rambut WM, Wu FC. Efek aktivasi testosteron pada fungsi kognitif pada pria. Neuropsi chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, dkk. Suplementasi testosteron meningkatkan memori spasial dan verbal pada pria tua yang sehat. Neurologi 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Tinjauan tentang efek suplementasi testosteron pada pria hipogonad dengan gangguan kognitif. Curr Drug Target 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron dan fungsi kognitif: bukti klinis terkini tentang suatu hubungan. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Efek terapi testosteron pada fungsi kognitif pada penuaan: tinjauan sistematis. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Hukum SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, dkk.; Kelompok Riset AIBL. Hubungan antara pin gonadotro, testosteron, dan amiloid pada pria berisiko penyakit Alzheimer. Psikiatri Mol 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Kepala EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Tingkat otak hormon steroid seks pada pria dan wanita selama penuaan normal dan penyakit Alzheimer. Penuaan Neurobiol 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Hubungan antara testosteron, globulin pengikat hormon seks dan plasma amiloid beta peptida 40 pada pria yang lebih tua dengan kehilangan memori subjektif atau demensia. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Tinjauan terbaru: androgen dan gangguan kognitif pada pria yang lebih tua. Front Endocrinol (Lausanne) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, dkk. Testosteron rendah dikaitkan dengan kecacatan pada pria dengan multiple sclerosis. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102.Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, dkk. Hubungan antara dehydroepiandrosterone-sulfate dan perhatian pada penyintas jangka panjang leukemia limfoblastik akut masa kanak-kanak yang diobati hanya dengan kemoterapi. Psikoneuroendokrinologi 2017;76:114-8.

103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Testosteron bebas rendah merupakan faktor risiko independen untuk penyakit Alzheimer. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, dkk. Testosteron bebas dan risiko penyakit Alzheimer pada pria yang lebih tua. Neurologi 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, dkk. Reseptor androgen dan estrogen yang berkurang dan tingkat aromatase pada pria diabetes hipogonad: pembalikan dengan testosteron. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, dkk.; Jaringan Penelitian Kebijakan Narkoba Ontario. Kesesuaian dan kegigihan terapi penggantian testosteron di Ontario. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Kepatuhan dan hasil terapi testosteron topikal di antara pria dengan hipogonadisme primer atau sekunder. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, dkk. Penggantian testosteron menyebabkan peningkatan yang bergantung pada dosis dalam memori spasial di antara tikus jantan tua. Psikoneuroendokrinologi 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, dkk. Respons otot terhadap penggantian testosteron bervariasi berdasarkan rute pemberian: tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, dkk. Tingkat mRNA protein prekursor amiloid pada otak penyakit Alzheimer. Otak Res Mol Otak Res 2004;122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, dkk. Efek suplementasi testosteron pada domain kognitif terpisah pada pria tua yang sehat secara kognitif: metaanalisis uji klinis acak saat ini. Am J Geriatr Psikiatri 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Performa kognitif pada pemeriksaan kondisi mental mini dan penilaian kognitif Montreal selama masa hidup orang dewasa yang sehat. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113.Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, dkk. Modulator reseptor androgen selektif RAD140 bersifat neuroprotektif pada neuron yang dikultur dan tikus jantan yang diberi lesi kainate. Endokrinologi 2014;155:1398-406.

114.Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, dkk. Berbagai mekanisme yang menghubungkan diabetes tipe 2 dan penyakit Alzheimer: testosteron sebagai pengubah. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115.Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, dkk. Konsentrasi tiamin dan ester fosfat dalam darah lengkap dan serum pasien dengan gangguan penggunaan alkohol: hubungannya dengan defisit kognitif. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Efek aktivitas fisik dan olahraga pada fungsi kognitif pasien dengan penyakit Alzheimer: meta-analisis. BMC Geriatr 2019;19:181.

117.Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, dkk. Efek kognitif dari latihan aerobik pada penyakit Alzheimer: uji coba terkontrol acak percontohan. J Alzheimers Dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, dkk. Manfaat olahraga pada penyakit Alzheimer: state-of-the-science. Penuaan Res Rev 2020;62:101108.