Karakteristik Imunologi Mengatur Transisi COVID-19 Menjadi Endemisitas

Manusia secara teratur terancam oleh munculnya patogen yang membunuh sebagian besar dari semua orang yang dilahirkan. Beberapa dekade terakhir telah melihat banyak tantangan dari infeksi virus akut, termasuk sindrom pernafasan akut yang parah (SARS), sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS), Hendra, Nipah, dan Ebola. Untungnya, semua terkandung secara lokal. Ketika penahanan tidak segera berhasil, seperti yang mungkin terjadi pada novel beta coronavirus sindrom pernafasan akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), kita perlu memahami dan merencanakan transisi ke endemisitas dan sirkulasi lanjutan, dengan kemungkinan perubahan keparahan penyakit karena evolusi virus dan penumpukan kekebalan dan resistensi inang.

Infeksi virus adalah tantangan medis besar yang dihadapi dunia saat ini, ditandai dengan morbiditas yang meluas dan penularan yang tinggi. Infeksi virus akut, terutama pneumonia, telah menjadi masalah kesehatan masyarakat global, yang secara serius mempengaruhi kesehatan dan keselamatan masyarakat.

Kekebalan adalah salah satu senjata terpenting kita dalam memerangi infeksi virus. Kekebalan manusia mengacu pada daya tahan tubuh terhadap patogen, termasuk kekebalan bawaan dan kekebalan yang didapat. Kekebalan bawaan mengacu pada sistem kekebalan alami tubuh manusia, yang dapat menyerang patogen dengan segera; imunitas yang didapat mengacu pada respons imun yang dihasilkan oleh tubuh setelah terpapar patogen.

Infeksi virus akut secara signifikan dapat mempengaruhi kekebalan tubuh. Di satu sisi, virus akan masuk ke dalam tubuh melalui berbagai saluran, mengganggu pertahanan kekebalan normal tubuh manusia, merusak keseimbangan dan fungsi sistem kekebalan, serta menyebabkan penurunan kekebalan tubuh. Di sisi lain, respon inflamasi dan respon imun setelah infeksi virus telah menyebabkan beban yang berat pada tubuh manusia, menghabiskan banyak energi dan nutrisi, mengakibatkan kelelahan dan kelemahan, serta penurunan imunitas lebih lanjut.

Oleh karena itu, meningkatkan imunitas merupakan salah satu cara efektif untuk mencegah infeksi virus akut. Banyak peneliti telah menemukan bahwa pola makan yang sehat, olahraga ringan, sikap yang baik, dan tidur yang cukup dapat meningkatkan kekebalan tubuh. Selain itu, orang dapat mencegah infeksi virus tertentu dengan mendapatkan vaksinasi. Diyakini bahwa dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi yang berkelanjutan, kita akan memiliki kemajuan yang lebih baik dalam pencegahan dan pengobatan infeksi virus akut.

Singkatnya, seseorang harus menjaga sikap positif untuk menghadapi infeksi virus akut. Hanya dengan memperkuat pendidikan kesehatan dan meningkatkan kekebalan pribadi kita dapat lebih efektif mencegah dan mengendalikan infeksi virus serta memastikan kesehatan dan keselamatan masyarakat. Dari sudut pandang ini, kita perlu meningkatkan kekebalan kita. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan, karena Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat mengais radikal bebas, mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan daya tahan sistem kekebalan tubuh.

Klik manfaat cistanche tubulosa

SARS-CoV-2 adalah virus baru yang menyebabkan COVID-19. Virus ini memiliki angka reproduksi dasar yang tinggi (R0) dan dapat menular selama fase infeksi tanpa gejala, yang keduanya membuatnya sulit dikendalikan (3). Namun, ada enam virus corona lain dengan rantai penularan manusia yang diketahui, yang dapat memberikan petunjuk skenario masa depan untuk pandemi saat ini. Ada empat human coronavirus (HCoV) yang beredar secara endemik di seluruh dunia; ini hanya menyebabkan gejala ringan dan bukan merupakan beban kesehatan masyarakat yang cukup besar (4). Dua galur HCoV lainnya, SARS-CoV-1 dan MERS-CoV, muncul dalam beberapa dekade terakhir dan memiliki rasio fatalitas kasus (CFR) dan rasio fatalitas infeksi (IFR) yang lebih tinggi daripada COVID-19 tetapi dapat diatasi dan sehingga tidak pernah menyebar luas (5, 6).

Kami mengusulkan sebuah model untuk mengeksplorasi potensi perubahan dalam penularan dan tingkat keparahan penyakit HCoV yang muncul melalui transisi ke endemisitas. Kami fokus pada SARSCoV-2 dan membahas perbedaan kesimpulan untuk munculnya virus corona yang lebih mirip dengan SARS-CoV-1 dan MERS-CoV.

Kami berhipotesis bahwa semua HCoV menimbulkan kekebalan dengan karakteristik yang sama, dan masalah kesehatan masyarakat akut saat ini merupakan konsekuensi dari munculnya epidemi menjadi populasi yang naif secara imunologis di mana kelompok usia yang lebih tua tanpa pajanan sebelumnya paling rentan terhadap penyakit parah. Kami menggunakan estimasi parameter imunologis dan epidemiologis untuk HCoV endemik untuk mengembangkan model kuantitatif transmisi endemik virus dengan karakteristik mirip SARS-CoV-2–, termasuk tingkat keparahan ketergantungan usia. Model kami secara eksplisit mempertimbangkan tiga ukuran terpisah untuk kemanjuran kekebalan yang berkurang pada tingkat yang berbeda (gbr. S1).
Berdasarkan ide-ide dari literatur pemodelan vaksin, kami menyarankan bahwa kekebalan dapat melindungi dengan tiga cara (7). Dalam bentuknya yang paling kuat, mensterilkan kekebalan dapat mencegah patogen untuk bereplikasi, sehingga menjadikan pejamu tahan terhadap infeksi ulang. Kami menyebut khasiat imun properti ini terkait kerentanan (IES). Jika kekebalan tidak mencegah infeksi ulang, itu mungkin masih melemahkan patologi karena infeksi ulang (IEP) dan/atau mengurangi penularan atau penularan (IEI). Memang, studi reexposure eksperimental pada HCoV endemik memberikan bukti bahwa tiga khasiat kekebalan tidak berkurang pada tingkat yang sama (8, 9). Studi eksperimental Callow et al. (8) menunjukkan bahwa infeksi ulang mungkin terjadi dalam waktu satu tahun (IES yang relatif singkat); namun, setelah infeksi ulang, gejalanya ringan (IEP tinggi) dan virus dibersihkan lebih cepat (IEI sedang). Detail tentang derivasi model dapat ditemukan di bagian 2 dari bahan pelengkap (SM).

Kami menganalisis kembali kumpulan data terperinci yang memperkirakan seroprevalensi spesifik usia berdasarkan imunoglobulin M (IgM; respons akut) dan IgG (memori jangka panjang) terhadap keempat HCoV yang bersirkulasi pada anak-anak dan orang dewasa (10) untuk memperkirakan rentang parameter untuk transmisi dan memudarnya kekebalan (Gbr. 1A). Peningkatan pesat dalam seroprevalensi IgM dan IgG menunjukkan bahwa infeksi primer dengan keempat strain HCoV endemik terjadi di awal kehidupan, dan analisis kami terhadap data ini memberi kami perkiraan usia rata-rata infeksi primer (MAPI) antara 3,4 dan 5,1 tahun, dengan hampir semua orang terinfeksi pada usia 15 tahun (lihat SM bagian 1 untuk detailnya).
Tidak adanya titer IgM yang dapat dideteksi pada individu mana pun yang berusia di atas 15 tahun menunjukkan bahwa infeksi ulang pada orang dewasa menyebabkan respons penarikan kembali, yang menunjukkan bahwa meskipun kekebalan spesifik HCoV dapat berkurang, kekebalan tersebut tidak hilang. Apakah kekebalan akan berkurang ke tingkat yang naif tanpa adanya sirkulasi patogen yang tinggi tetap menjadi pertanyaan terbuka.

Bagi kebanyakan orang yang terinfeksi pada usia dini—bahkan lebih muda daripada campak di era pravaksin—tingkat serangan harus melebihi penularan dari infeksi primer saja. Model tersebut menunjukkan bahwa tingkat serangan yang tinggi dapat muncul dari kombinasi penularan yang tinggi dari infeksi primer (yaitu, R0 yang tinggi), berkurangnya kekebalan sterilisasi, dan penularan substansial dari infeksi ulang pada individu yang lebih tua. Menurunnya kekebalan sterilisasi dengan cepat juga dilaporkan dalam infeksi HCoV eksperimental pada manusia, yang menunjukkan bahwa infeksi ulang mungkin terjadi 1 tahun setelah infeksi sebelumnya, meskipun dengan gejala yang lebih ringan (IEP) dan durasi yang lebih pendek (IEI) (8). Gambar 1B menunjukkan kombinasi yang masuk akal dari penurunan kekebalan dan penularan dari individu yang terinfeksi ulang yang diperlukan untuk menghasilkan MAPI yang diamati pada Gambar. 1A, berdasarkan tingkat infeksi kondisi mapan (lihat bagian SM 2.1 untuk perincian). Tabel 1 menunjukkan rentang parameter yang digunakan dalam simulasi kami.

Pada awal wabah, distribusi usia kasus mencerminkan populasi (Gbr. 2A). Namun, begitu demografi infeksi mencapai kondisi stabil, model kami memprediksi bahwa kasus primer terjadi hampir seluruhnya pada bayi dan anak kecil, yang, dalam kasus COVID-19, mengalami CFR rendah dan IFR rendah secara bersamaan. Infeksi ulang pada orang yang lebih tua diperkirakan umum terjadi selama fase endemik dan berkontribusi pada penularan, tetapi dalam populasi yang stabil ini, orang yang lebih tua, yang akan berisiko terkena penyakit parah dari infeksi primer, telah memperoleh kekebalan yang mengurangi penyakit setelahnya. infeksi selama masa kanak-kanak. Panel atas Gambar 3B mengilustrasikan bagaimana keseluruhan IFR untuk SARSCoV-2 turun drastis, akhirnya jatuh di bawah influenza musiman (~0.001) setelah kondisi mapan endemik tercapai.

Waktu yang diperlukan untuk menyelesaikan pergeseran IFR saat endemisitas berkembang bergantung pada transmisi (R0) dan hilangnya kekebalan [berkurangnya kekebalan sterilisasi (w) dan kemampuan menularkan infeksi ulang (r)], seperti yang ditunjukkan pada Gambar .2B dan Gambar.S4. Transisi dari dinamika epidemi ke endemik dikaitkan dengan pergeseran distribusi usia infeksi primer ke kelompok usia yang lebih rendah (Gbr. 2A).

Transisi ini dapat berlangsung dari beberapa tahun hingga beberapa dekade, tergantung pada seberapa cepat patogen menyebar. Tingkat penyebaran, diukur dengan R{{0}}, ditentukan oleh kombinasi sifat virus dan frekuensi kontak sosial dan karenanya dapat dikurangi dengan jarak sosial. Panel atas pada Gambar 2A menunjukkan efek pengurangan R0 menjadi 2, sedangkan panel tengah dan bawah menunjukkan dinamika R0 yang lebih tinggi, yang lebih mirip dengan SARS-CoV-2 di tidak adanya tindakan pengendalian.

Jika penularannya tinggi, model memprediksi beban kasus yang tinggi dan tingkat kematian yang tinggi pada tahun-tahun awal setelah kemunculannya (Gbr. 2 dan Gbr. S5). Kami melihat bahwa, seperti yang diharapkan, kekebalan sterilisasi yang tahan lama memperlambat transisi ke endemisitas (Gbr. 2B). Hasil ini kuat untuk distribusi yang lebih realistis secara biologis selama durasi sterilisasi kekebalan dan kemungkinan bahwa pembentukan kekebalan pelindung memerlukan lebih dari satu infeksi (lihat bagian SM 3 dan gambar. S5 hingga S9).

Memperlambat epidemi melalui langkah-langkah jarak sosial yang mengurangi R0 mendekati 1 meratakan kurva, sehingga menunda infeksi dan mencegah sebagian besar kematian terjadi sejak dini, memberikan waktu kritis untuk pengembangan vaksin yang efektif (gbr. S10 ). Jika kekebalan IES dan IEP yang diinduksi oleh vaksin serupa dengan yang diinduksi oleh infeksi HCoV, vaksin dapat mengantarkan rezim endemik lebih cepat. Kode model (lihat ucapan terima kasih) memberikan perancah yang fleksibel untuk mempelajari skenario vaksinasi alternatif. Khususnya, model memprediksi bahwa setelah keadaan endemik tercapai, vaksinasi massal mungkin tidak lagi diperlukan untuk menyelamatkan nyawa (lihat SM bagian 4 dan gambar S11).

Kami dapat memperluas prediksi kami ke dua infeksi virus korona yang berpotensi muncul lainnya, SARS dan MERS. Model kami memprediksi bahwa dalam keadaan endemik, IFR dari HCoV yang bersirkulasi terutama bergantung pada tingkat keparahan infeksi masa kanak-kanak. Dalam kasus SARS-CoV-1, yang lebih patogen daripada SARS-CoV-2, kami masih memperkirakan beban penyakit yang rendah pada fase endemik, karena SARS-CoV-1, seperti SARS-CoV-2, memiliki IFR rendah pada orang muda (Gbr. 3). Namun, data menunjukkan bahwa tidak semua HCoV yang muncul mengikuti pola optimis ini; keseluruhan IFR dari virus mirip MERS endemik tidak akan menurun selama transisi ke endemisitas, seperti yang terlihat pada Gambar. 3B, dan ini karena tingkat keparahan penyakit (dan IFR) tinggi pada anak-anak, kelompok usia diperkirakan akan mengalami sebagian besar kasus primer selama fase endemik. Pada fase endemik, program vaksinasi terhadap MERS oleh karena itu diperlukan untuk menghindari kematian yang berlebihan (gambar S11).
Hasil utama dari kerangka kerja model kami yang secara eksplisit mengakui bahwa Kekebalan fungsional terhadap infeksi ulang, penyakit, dan pelepasan berbeda adalah bahwa, berbeda dengan infeksi yang parah pada masa kanak-kanak, SARS-CoV-2 dapat bergabung dengan jajaran infeksi ringan, HCoV endemik penyebab dingin dalam jangka panjang.

Prediksi kritis adalah bahwa tingkat keparahan HCoV yang muncul, begitu mereka mencapai endemisitas, hanya bergantung pada tingkat keparahan infeksi pada anak-anak (Gbr. 3) karena semua bukti yang tersedia menunjukkan bahwa kekebalan terhadap HCoV memiliki IES pendek dan IEI sedang, menyebabkan infeksi ulang yang sering. sepanjang masa dewasa (11, 12), tetapi IEP yang kuat sehingga infeksi masa kanak-kanak melindungi dari patologi setelah infeksi ulang di masa dewasa, sebagaimana dibuktikan dengan kelangkaan infeksi parah atau titer IgM yang terdeteksi pada orang dewasa. Faktor virulensi spesifik galur, seperti reseptor seluler bersama, enzim pengonversi angiotensin 2 (ACE-2), tempat SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, dan virus endemik strain NL63 semua mengikat (13-16), dapat mempengaruhi CFR selama fase munculnya tetapi memiliki dampak yang kecil pada tingkat keparahan penyakit pada fase endemik. Karena empat HCoV endemik telah beredar secara global untuk waktu yang lama dan hampir setiap orang terinfeksi pada usia muda, kami tidak dapat memastikan berapa banyak patologi yang akan dihasilkan dari kasus primer atau bahkan sekunder dari semua ini pada orang lanjut usia atau orang yang rentan. .

Wawasan utama berasal dari bagaimana model kami secara eksplisit menggabungkan berbagai komponen perlindungan imunologis mengenai kerentanan, patologi, dan infektivitas (masing-masing IES, IEP, dan IEI) dan tingkat penurunannya yang berbeda. Dalam analisis kami, kami berhipotesis bahwa komponen kekebalan untuk SARS-CoV-2 ini sebanding dengan HCoV endemik, dan ini perlu ditentukan. Selain itu, selama transisi ke endemisitas, kita perlu mempertimbangkan bagaimana efektivitas kekebalan bergantung pada infeksi primer dan sekunder lintas usia (17) dan bagaimana tanggapan berbeda antara vaksinasi dan infeksi alami.

Analisis longitudinal pasien SARS memberikan kesempatan untuk mengukur daya tahan memori kekebalan dengan tidak adanya paparan ulang. Satu-satunya studi jangka panjang yang kami ketahui yang mengikuti antibodi spesifik SARS-CoV-1 menunjukkan bahwa mereka menyusut lebih cepat daripada antibodi terhadap virus dan vaksin hidup lainnya seperti campak, gondok, rubella, dan cacar (18) dan jatuh di bawah ambang deteksi dalam 6 tahun (19). Berbeda dengan respons antibodi, sel T memori bertahan lebih lama (19, 20) dan memberikan perlindungan dalam sistem model hewan (21).

Kami selanjutnya mempertimbangkan efek variasi galur baik untuk infeksi alami maupun vaksinasi. Variasi strain dan keluarnya antibodi dapat terjadi pada strain endemik (22); namun, fakta bahwa gejalanya ringan menunjukkan bahwa kekebalan yang diinduksi oleh strain yang terlihat sebelumnya cukup kuat untuk mencegah penyakit parah. Memang, di antara HCoV, infeksi ulang yang sering tampaknya meningkatkan kekebalan terhadap jenis terkait (12). Namun, efek variasi strain mungkin berbeda untuk kekebalan yang diinduksi oleh vaksin, terutama mengingat repertoar epitop yang lebih sempit dari banyak vaksin resmi saat ini.

Jika sering meningkatkan kekebalan dengan sirkulasi virus yang sedang berlangsung diperlukan untuk menjaga perlindungan dari patologi, maka vaksin mungkin yang terbaik untuk meniru kekebalan alami sejauh mencegah patologi tanpa menghalangi sirkulasi virus yang sedang berlangsung. Hasil awal menunjukkan vaksin berbasis adenovirus lebih baik dalam mencegah infeksi parah daripada ringan atau tanpa gejala (23), dan penting untuk mengumpulkan data serupa untuk vaksin lain. Jika vaksin menyebabkan pengurangan besar dalam penularan, mungkin penting untuk mempertimbangkan strategi yang menargetkan pengiriman ke individu yang lebih tua yang infeksinya dapat menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi, sambil membiarkan kekebalan dan penularan alami dipertahankan pada individu yang lebih muda.

Selama transisi ke endemisitas, infeksi SARS-CoV-2 primer akan sering terjadi pada individu yang lebih tua, dan kami perlu menentukan apakah kekebalan yang diinduksi oleh infeksi atau vaksinasi di masa dewasa sama dengan yang dihasilkan oleh infeksi alami di masa kanak-kanak. Sejauh ini, ada beberapa infeksi ulang yang dilaporkan dengan SARSCoV-2, dan tingkat keparahan penyakit bervariasi (24); satu-satunya studi tingkat populasi tentang infeksi ulang yang kami ketahui memperkirakan tingkat infeksi ulang yang rendah dalam 6 bulan pertama setelah infeksi primer dan penyakit ringan setelah infeksi ulang (25), tetapi analisis dan pemantauan lebih lanjut sangat penting.

Temuan yang disajikan di sini menunjukkan bahwa menggunakan gejala sebagai alat pengawasan untuk mengekang penyebaran SARS-CoV-2 akan menjadi lebih sulit, karena infeksi ulang yang lebih ringan semakin berkontribusi pada rantai penularan dan tingkat serangan tingkat populasi. Selain itu, infeksi atau vaksinasi dapat melindungi dari penyakit tetapi tidak memberikan jenis kekebalan pemblokiran transmisi yang memungkinkan adanya perisai (26) atau pembentukan kekebalan kawanan jangka panjang (2).

Rincian perubahan IFR keseluruhan selama periode transien akan dipengaruhi oleh beragam faktor, seperti tingkat kontak manusia menurut usia (27) dan kerentanan terhadap infeksi (28) serta peningkatan protokol pengobatan, kapasitas rumah sakit , dan evolusi virus. Hasil kualitatif penyakit ringan pada fase endemik kuat terhadap kompleksitas ini, tetapi prediksi kuantitatif untuk fase transien akan tergantung pada pertimbangan yang cermat dari realitas ini dan bagaimana mereka berinteraksi dengan dinamika infeksi dan komponen imunitas (29).

Perubahan IFR dari waktu ke waktu yang diprediksi oleh model memiliki implikasi untuk strategi vaksinasi terhadap HCoV yang muncul saat ini dan di masa mendatang. Jarak sosial dan vaksin yang efektif sangat penting untuk pengendalian selama epidemi perawan dan transisi darinya, tetapi begitu kita memasuki fase endemik, vaksinasi massal mungkin tidak lagi diperlukan. Perlunya vaksinasi berkelanjutan akan bergantung pada ketergantungan usia IFR. Jika infeksi primer pada anak-anak ringan (seperti untuk SARS-CoV-1 dan SARS-CoV-2), vaksinasi lanjutan mungkin tidak diperlukan karena kasus primer berkurang menjadi pilek ringan pada masa kanak-kanak. Sebaliknya, jika infeksi primer pada anak-anak parah (seperti MERS), maka vaksinasi anak perlu dilanjutkan.

Dari perspektif ekologis dan evolusioner, penelitian kami membuka pintu bagi pertanyaan mengenai dinamika di dalam inang dan di antara inang dari kekebalan manusia dan populasi patogen dalam menghadapi khasiat kekebalan dengan kinetika yang berbeda. Ini juga membuka pertanyaan tentang bagaimana khasiat kekebalan ini berinteraksi dengan kekebalan silang regangan, yang kemungkinan relevan dalam alfa dan beta-coronavirus. Mempertimbangkan prediksi data dan model dari kemunculan hingga endemisitas HCoV mengungkapkan kerangka kerja untuk memahami kekebalan dan vaksinasi yang mungkin berlaku untuk berbagai infeksi, seperti virus pernapasan syncytial dan influenza musiman, yang memiliki distribusi usia dan respons kekebalan yang serupa.

REFERENSI DAN CATATAN

1. S. Cobey, Sains 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Imunitas 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sains. AS 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su et al., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. M. Salamatbakhsh, K. Mobaraki, S. Sadeghimohammadi, J. Ahmadzadeh, Kesehatan Masyarakat BMC 19, 1523 (2019).

6. S. Ruan, Infeksi Lancet. Dis. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Desain dan Analisis Studi Vaksin (Statistik Biologi dan Kesehatan, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, Sersan M., DAJ Tyrrell, Epidemiol. Menulari. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. W. Zhou, W. Wang, H. Wang, R. Lu, W. Tan, BMC Menginfeksi. Dis. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com