Kekebalan pada Aterosklerosis: Berfokus Pada Sel T Dan B Bagian 2

2.2. Subpopulasi Sel-T yang Beredar

Pada pasien dengan penyakit arteri koroner, profil subpopulasi limfosit di kelenjar getah bening toraks tampak berbeda dari profil darah. Ini termasuk bagian sel B yang lebih tinggi, bagian CD8 plus sel T yang lebih rendah, rasio CD4/CD8 dua kali lebih tinggi, dan CD4 plus CD69 plus saturasi sel, serta Treg [37,38]. Dalam darah tepi pasien dengan penyakit kardiovaskular, ditemukan lebih banyak sel T memori efektor (sel TEM atau TEM) yang dicirikan sebagai CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7−, yang berhubungan dengan derajat lesi aterosklerotik pada koroner. dan daerah karotis otak [39]. Dibandingkan dengan hasil ini, penelitian lain telah menunjukkan elevasi sel T CCR7− pada pasien dengan penyakit arteri koroner [40], dan peningkatan memori sel T pada pasien dengan aterosklerosis karotis subklinis [41].

Ada interaksi yang kompleks antara penyakit arteri koroner dan kekebalan. Di satu sisi, respon abnormal dari sistem kekebalan dapat menyebabkan perkembangan penyakit arteri koroner. Misalnya, pada pasien dengan penyakit autoimun (seperti rheumatoid arthritis, lupus eritematosus sistemik, dll), sistem kekebalan dapat menyerang dinding pembuluh darah, menyebabkan vaskulitis dan pengerasan pembuluh darah. Di sisi lain, penyakit arteri koroner sendiri juga dapat mempengaruhi sistem kekebalan tubuh. Penelitian telah menunjukkan bahwa sistem kekebalan mungkin tidak normal pada pasien dengan penyakit arteri koroner, yang bermanifestasi sebagai disregulasi kekebalan dan peradangan. Selain itu, interaksi infeksi virus dan sistem kekebalan tubuh juga dapat mempengaruhi perkembangan penyakit arteri koroner.

Misalnya, infeksi virus influenza dapat menyebabkan peningkatan peradangan dalam tubuh, mempercepat arteriosklerosis dan trombosis. Sebaliknya, memperkuat sistem kekebalan dapat membantu mencegah perkembangan penyakit arteri koroner. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa aktivitas fisik yang konsisten dan pola makan yang sehat dapat meningkatkan sistem kekebalan tubuh dan mengurangi risiko penyakit arteri koroner. Secara bersama-sama, ada efek dua arah antara sistem kekebalan dan penyakit arteri koroner, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperdalam pemahaman kita tentang hubungan ini. Pada saat yang sama, kami melihat pentingnya kekebalan, sehingga perlu memperhatikan peningkatan kekebalan dalam kehidupan sehari-hari. Cistanche dapat meningkatkan kekebalan secara signifikan. Cistanche kaya akan berbagai zat antioksidan, seperti vitamin C, karotenoid, dll. Bahan-bahan tersebut dapat mengais radikal bebas, mengurangi stres oksidatif, dan meningkatkan daya tahan sistem kekebalan tubuh.

Klik untuk mengetahui cistanche murni

TEM muncul sebagai subset sel T dengan ikatan terkuat dengan aterosklerosis pada pembuluh karotis dan koroner pada berbagai fase penyakit. Korelasi penting terlihat antara TEM dan kolesterol plasma total, serta kolesterol LDL. Meskipun ada hubungan antara TEM dan aterosklerosis arteri karotis, tidak ada ketergantungan pada faktor risiko kardiovaskular klasik, yang membuktikan validitas respon imun adaptif pada gangguan kardiovaskular [42]. Setelah penghilangan antigen yang memicu respons imun, sel TEM dan sel T memori pusat (TCM) disimpan di kumpulan memori. Mereka menyimpan memori (1) spesifisitas antigen, (2) seluruh rangkaian sitokin yang telah mereka hasilkan, dan (3) tempat di mana fungsi efektor mereka dibutuhkan. Dengan paparan berulang terhadap antigen TEM pada jaringan perifer yang meradang (dalam hal ini plak aterosklerotik), dengan cepat menunjukkan efek efektor. Ini terutama disebabkan oleh ekspresi CCR5 dan CXCR3 [43].

Ekspresi HLA-DR adalah tanda fungsi efektor, dan beberapa penelitian menunjukkan peningkatan HLA-DR teraktivasi plus sel T pada pasien dengan penyakit jantung koroner [44]. Ditemukan bahwa sel Th1 lebih umum dalam darah pasien yang menderita sindrom koroner akut [45]. Namun, masih harus diungkapkan apakah ini merupakan reaksi akut terhadap cedera miokard atau PJK yang mendasarinya. Ditemukan juga bahwa subset sel Th17 yang mensekresi INF- -, khususnya sel Th1/Th17, disebabkan oleh perkembangan ACS, yang membuktikan pentingnya IFN- dalam aterosklerosis [11].

Meskipun Th17 dikaitkan dengan tingkat risiko tinggi penyakit kardiovaskular, hubungan ini ternyata tidak konsisten [24]. Studi terbaru menunjukkan korelasi negatif antara sel Th2 yang bersirkulasi, ketebalan media umum carotid intima (IMT), dan ancaman kejadian kardiovaskular, serta ikatan negatif antara jumlah sel Th1 dan perkembangan komplikasi yang terkait dengan aterosklerosis. [46]. Selama periode ACS, sinapsis imunologis tradisional yang dimediasi oleh keterlibatan antigen-TCR (sinyal 1) dan reseptor kostimulasi seperti CD28 (sinyal 2) adalah sirkulasi sel T yang tidak sehat [47].

Pada dasarnya, CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, subset sel T dengan tingkat subunit TCR zeta yang berkurang, juga disebut sebagai CD247, mengikat kompleks TCR-CD3 yang terlibat ke jalur transduksi sinyal intraseluler hilir. Pasien dengan ACS telah terbukti memiliki tingkat sel T CD4 plus CD28null yang lebih tinggi [48]. Khususnya, sebuah hubungan ditemukan antara tingkat sirkulasi yang lebih tinggi dari sel CD4 plus CD28null dan prognosis yang buruk pada kekambuhan ACS. Penurunan regulasi rantai TCR zeta dan CD28 biasanya terjadi setelah keterlibatan antigen atau sebagai reaksi terhadap rangsangan inflamasi sebagai mekanisme umpan balik yang ditujukan untuk mengatur respon imun [11].

Sementara pensinyalan TCR yang utuh sangat penting untuk menegakkan homeostasis imun melalui pembentukan dan fungsi subset sel T pengatur, perubahan jalur sinyal dapat menyebabkan peningkatan sel T zeta-dim TCR. Ini dapat melemahkan sinyal umpan balik modulator, sehingga berpotensi membatasi sensitivitas sel T CD4 plus CD28null terhadap penekanan. Sel T zeta-dim TCR dan sel T CD4 plus CD28null dapat bereaksi terhadap rangsangan yang diisolasi dari jalur TCR yang dimediasi antigen [49]. Selain itu, sel T CD4 plus CD28null yang bersirkulasi atau intraplaque manusia dari pasien ACS menunjukkan reseptor IL-12 meskipun stimulasi antigen kurang. Hal ini meningkatkan ekspresi reseptor kemokin CCR5 CD161 dan reseptor lektin tipe C CD161, yang terlibat dalam regulasi homing jaringan sel T efektor setelah stimulasi IL-12.

Oleh karena itu, sel T CD4 plus CD28null dapat berfungsi seperti sel NK dengan aktivitas antiradang, bahkan dalam keadaan perdagangan jaringan yang membesar dan berpindah tempat yang tidak dapat didamaikan setelah infeksi inang-12-induksi IL yang terkait dengan akrual pada lesi inflamasi. Oleh karena itu, secara umum diasumsikan bahwa mekanisme yang bergantung pada antigen dan otonom sangat penting untuk mendapatkan respons dalam subset sel T memori dengan defek rantai zeta CD28 dan/atau TCR, sehingga berkontribusi pada respons pro-inflamasi dan pro-aterosklerotik [50 ].

Selama atherogenesis, imunitas adaptif memiliki efek stimulasi dan supresi pada plak [51]. Adapun sisi anti-inflamasi atau anti-aterosklerotik dari fungsi sel T, analisis Treg yang bersirkulasi memberikan hasil yang berlawanan. Pasien ACS memiliki kadar CD4 plus CD25 plus forkhead box protein 3 (FoxP3 plus) yang lebih rendah yang bersirkulasi dalam sel T, dan Treg yang terlepas dari darah pasien yang sama menunjukkan kemampuan yang lebih rendah untuk menekan proliferasi CD4 plus CD25 yang diinduksi oleh oxLDL [31].

Namun, pada pasien dengan CAD stabil, tidak terdeteksi adanya hubungan yang signifikan dengan penyebaran penyakit aterosklerotik. Tidak ada hubungan antara tingkat stabil dan perkembangan CAD dan tingkat Treg yang bersirkulasi, yang ditetapkan sebagai CD4 plus CD25hiCD127lo, yang ditunjukkan. Hal ini membuktikan adanya hubungan antara ST-elevation myocardial infarction (STEMI) T dan kadar Treg yang tinggi [33].

Lebih jelas lagi, aktivasi inflamasi pada infark miokard elevasi ST (STEMI), dikonfirmasi oleh peningkatan IL-6, dapat menjelaskan keseimbangan kompensasi proporsional dari Treg, serupa dengan peningkatan yang diamati pada IL-10 [52].

Sebaliknya, pasien dengan sindrom koroner akut menunjukkan penurunan kadar Treg yang bersirkulasi tanpa peningkatan kadar ST [33]. Pada akhirnya, karena CCR5 tidak hanya mengontrol sel T efektor tetapi juga mengarahkan Treg dan memindahkannya ke jaringan nonlimfoid yang meradang, dengan asumsi bahwa CCR5 plus Treg merupakan subkelompok sel Treg 'efektor', tingkat sirkulasi CCR5 plus Treg dievaluasi di kedua karotis subklinis. pasien arteri dan pasien dengan CAD. Peran rumit Treg dalam aterosklerosis saat ini sedang dipelajari. Hal ini dibuktikan dengan data baru tentang peran ateroprotektif dari subset sel T ini, seperti yang diperoleh pada model tikus [53].

3. Sel-B

Peran sel T dalam aterosklerosis telah dipelajari selama beberapa dekade, tetapi sel B baru belakangan ini menjadi objek yang menarik. Petunjuk keterlibatan sel B dalam patogenesis lesi aterosklerotik diamati selama penelitian pada hewan [54]. Namun belakangan, petunjuk seperti itu juga mulai muncul pada manusia. Seiring dengan seluruh profil ekspresi gen darah peserta Framingham Heart Study, analisis data jaringan integratif dari studi hubungan genomewide menunjukkan adanya respon imun sel B sebagai faktor provokatif untuk penyakit arteri koroner [55].

Tidak seperti sel T, hanya sejumlah kecil sel B yang dapat ditemukan secara lokal di ateroma. Pada saat yang sama, sejumlah besar sel B dapat dideteksi pada lapisan adventitial pembuluh aterosklerotik, di mana mereka menunjukkan organisasi struktural yang dekat dengan organ limfoid tersier, yang berhubungan dengan adanya respon imun kronis [56].

Ditemukan bahwa pada lesi aterosklerotik, sel B bersifat oligoklonal dan mengalami proliferasi antigenik [11]. Karena bergantung pada sel Th, respons sel B yang digerakkan oleh antigen melambat dan mengarah pada pembentukan antibodi afinitas tinggi yang terpapar pada pergantian kelas.

Seluruh proses terjadi dalam struktur dengan tujuan khusus di dalam organ limfoid—pusat germinal. Telah ditunjukkan bahwa subset spesifik dari sel Th atau sel T follicular helper (Tfh) bertanggung jawab untuk lokasi pusat kuman, serta untuk memasok sel B dengan bantuan yang diperlukan untuk proliferasi dan pematangan afinitas [57] . Telah ditetapkan bahwa sel Tfh tidak mengekspresikan lebih sedikit sitokin; mereka juga menyediakan keragaman reseptor permukaan, seperti CD40L (CD154) atau OX-40, dibandingkan dengan subset sel Th lainnya [14]. Penelitian tentang sel Tfh dan perannya dalam aterosklerosis masih berlangsung. Sel-sel B bertanggung jawab untuk jenis respon muncul dari sumsum tulang dan disebut sebagai sel B2 [58].

Antibodi yang disekresikan oleh sel B mencakup semua kelas imunoglobulin manusia (Ig), yaitu IgM, IgG, IgE, dan IgA. Dalam serum darah pasien dengan aterosklerosis, antibodi IgG yang diarahkan melawan epitop spesifik oksidasi dapat dengan mudah ditemukan (khususnya, urutan peptida yang dimodifikasi aldehida dari apolipoprotein B-100) [59]. Juga telah terungkap bahwa self-reactive IgG against transhelin (TAGLN), sebuah protein sitoskeletal, disekresikan oleh sel B2 yang terletak di plak arteri karotis [60]. Patut dicatat bahwa antibodi ini bereaksi silang dengan determinan antigenik dinding bakteri bakteri gram negatif yang terkait dengan keluarga Enterobacteriaceae, yang sekali lagi menunjukkan kemungkinan peran infeksi dalam promosi aterosklerosis [61].

Studi tambahan sedang dilakukan untuk lebih memahami peran hubungan dengan risiko kardiovaskular IgG dan IgM terhadap epitop oksidasi spesifik (OSE) dan antigen lain yang dapat dideteksi pada plak aterosklerotik. Studi eksperimental telah mengungkapkan bahwa, selain produksi antibodi aterogenik dalam sel B2, mereka dapat memperburuk aterogenesis. Hal ini disebabkan mekanisme antibodi-independen yang meningkatkan efek sitokin pro-inflamasi [62].

IgA imunoglobulin dapat dideteksi pada permukaan selaput lendir, di mana ia berkontribusi pada garis pertahanan utama melawan patogen pada tingkat konsentrasi yang berkurang dalam sirkulasi. Meskipun kurangnya data mengenai peran IgA dalam aterosklerosis, mungkin ada hubungan antara titer IgA serum yang tinggi dan penyakit vaskular progresif, serta infark miokard. Sejauh ini, belum ada mekanisme yang diusulkan untuk mengklarifikasi hubungan ini. Namun, informasi terbaru tentang peran mikrobioma usus pada penyakit kardiovaskular memberikan wawasan baru tentang peran IgA dalam aterosklerosis [63].

Selain sel B2, sebagian kecil sel B1 juga ada. Ini terdiri dari sel-sel non-sirkulasi berumur panjang yang sebagian besar terdeteksi di limpa, peritoneum, atau rongga pleura [64]. Sel-sel ini mengeluarkan antibodi IgM alami yang kurang spesifik, menciptakan respons humoral yang cepat dan tidak tergantung sel-T. Antibodi B1 yang disekresi bersifat polireaktif dan merupakan pertahanan utama melawan patogen. Antibodi IgM alami mewakili rasio penting IgM pada manusia yang tidak terinfeksi, dan hingga 30 persen di antaranya ditargetkan terutama terhadap OSE [65]. Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa titer IgM antibodi spesifik oksidasi yang terjadi secara alami berkorelasi, sebaliknya, dengan beban aterosklerotik, yang diperkirakan dengan IMT karotis [66], serta dengan risiko stroke dan infark miokard akut. Mekanisme ateroprotektif IgM alami belum ditentukan. Namun, beberapa penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa antibodi ini menghambat internalisasi ox-LDL oleh makrofag dan menahan penyimpanan sel apoptosis dengan meningkatkan eferositosis.

4. Terapi Berbasis Sel-T

Berbagai senyawa telah terbukti mengatur Treg dan karenanya memiliki khasiat dalam pengobatan aterosklerosis pada model hewan. Data beberapa obat yang paling banyak diselidiki dirangkum dalam Tabel 1. Oleh karena itu, regulasi farmakologis jumlah dan aktivitas imunosupresif Treg dapat memberikan pilihan pengobatan yang berharga untuk penyakit aterosklerotik.

Pilihan pengobatan aterosklerosis yang melibatkan antibodi dan sitokin menjadi perhatian khusus. IL-2 merangsang proliferasi dan diferensiasi sel T dan efektor Treg. Namun, dosis rendah IL-2 memberikan hasil yang kuat dalam pengobatan aterosklerosis, karena ekspansi Treg selektif dengan sensitivitas esensial terhadap IL-2. Metode ini, misalnya, digunakan dalam pengobatan klinis lupus eritematosus sistemik [75]. Pemberian antibodi (baik oral maupun intravena) terhadap CD3 menekan aterogenesis dan kemungkinan perkembangan plak aterosklerotik, menyebabkan ekspansi Treg dan menurunkan jumlah CD4 plus sel T pada tikus [76]. Penekanan aterosklerosis yang berhasil juga dimungkinkan dengan pengobatan menggunakan antibodi anti-CD3 dan kompleks IL-2 [76]. Integrin v 8 memediasi aktivasi TGF-. Dengan demikian, manipulasi integrin avß8 dapat memodulasi fungsi Trg untuk mengganggu penyakit aterosklerotik yang dimediasi oleh sel T efektor [77]. G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) memodifikasi imunitas dan meningkatkan penyakit imun pada hewan, meningkatkan jumlah Treg dan IL-10, dan menurunkan kadar IFN- pada tikus ApoE−/− [78].

Pada aterosklerosis, terapi fisik dapat memainkan peran protektif. Sebagai gambaran, radiasi ultraviolet B melemahkan perkembangan aterosklerosis pada tikus yang cenderung aterosklerosis, karena peningkatan fungsi Treg dan regulasi respon efektor sel T [79].

5. Terapi Berbasis Sel-B

5.1. Rituximab

Diperkirakan secara luas bahwa rituximab menghilangkan limfosit-B; berpotensi melalui sitotoksisitas sel yang bergantung pada komplemen dan yang bergantung pada antibodi dan induksi apoptosis sel B. Studi terbaru yang meneliti pengaruh rituximab pada sistem kardiovaskular tidak ekstensif. Secara hipotetis, penekanan selektif dari efek sel B2 pada dinding pembuluh darah pasien dengan rheumatoid arthritis dapat menjadi titik akhir dari disfungsi endotel dan pencegahan aterosklerosis. Beberapa laporan percobaan telah dipublikasikan tentang efek positif rituximab pada profil lipid dan penanda awal aterosklerosis (peningkatan fungsi endotel) pada pasien dengan aterosklerosis [80].

Oleh karena itu, beberapa temuan menunjukkan bahwa, dalam insiden penurunan aktivitas rheumatoid arthritis yang produktif, ditemukan indeks aterogenisitas yang lebih rendah dan peningkatan fungsi endotel. Namun, efek rituximab pada promosi aterosklerosis, dan kejadian kardiovaskular yang sesuai pada pasien dengan rheumatoid arthritis, memerlukan penelitian lebih lanjut [81,82].

Diasumsikan bahwa terapi statin adalah strategi jangka panjang untuk pencegahan primer dan sekunder penyakit kardiovaskular [83]. Tindak lanjut selama lima tahun menunjukkan bahwa pemberian statin dosis tinggi, seperti atorvastatin dan simvastatin, dapat menyebabkan efek kardioprotektif dan hipolipidemik yang sebanding baik pada pasien dengan artritis reumatoid maupun pada populasi umum. Meskipun pada tahap awal pasien rheumatoid arthritis memiliki kadar kolesterol total yang lebih rendah, telah ditetapkan bahwa penghentian penggunaan statin selama lebih dari tiga bulan pada pasien rheumatoid arthritis disebabkan oleh peningkatan risiko infark miokard sebesar 67 persen. 84].

MIMPI—penelitian Pemantauan Arthritis Rheumatoid Belanda, memberikan bukti penurunan efek ART saat menggunakan statin secara bersamaan. Setelah enam bulan, pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima kombinasi statin dan rituximab (n=23) memiliki skor DAS28 yang lebih tinggi, berbeda dengan pasien yang tidak menggunakan statin (kelompok kontrol, n=64), disesuaikan untuk jenis kelamin, tingkat DAS28 dasar, dan kepositifan faktor reumatoid [85]. Dibandingkan dengan kelompok kontrol, periode kegunaan rituximab pada pasien yang menerima statin lebih pendek—tujuh bulan dibandingkan dengan sembilan bulan. Studi ini menunjukkan perlunya membatasi pengobatan bersamaan dengan statin dan rituximab pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Pengobatan pasien yang menderita limfoma memberikan hasil sebaliknya. Selama hampir empat tahun, penggunaan ART dan statin sama-sama tidak merusak hasil klinis. Pengaruh statin pada keefektifan rituximab merupakan masalah klinis, dan konfirmasi kepentingan prognostiknya memerlukan penelitian lebih lanjut [86].

5.2. Memodulasi Pensinyalan Reseptor Sel-B

Pensinyalan BCR memainkan peran penting dalam kontrol aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi sel B. Oleh karena itu, diperlukan regulasi yang ketat oleh reseptor kostimulatori. Ibrutinib digunakan untuk terapi kanker dan menekan Bruton tyrosine kinase (Btk) di bawah BCR. Sebagai pilihan lain, pensinyalan BCR dapat diatur secara negatif dengan menggunakan mAb epratuzumab, yang mengaktifkan reseptor penghambat CD22. Awalnya, Epratuzumab diciptakan untuk mengobati lupus merah sistemik [87]. Saat ini, tidak ada data praklinis tentang pentingnya faktor-faktor tersebut dalam pembentukan aterosklerosis. Karena spesifisitas BCR dan kekuatan sinyal BCR sangat penting untuk menentukan keputusan tentang perkembangan sel B, obat yang memodulasi sinyal BCR dapat mempengaruhi distribusi subset sel B, yang pada gilirannya dapat mempengaruhi aterogenesis. Kami baru-baru ini menunjukkan bahwa pengobatan dosis rendah dengan ibrutinib menyebabkan penurunan zona margin dan terkait dengan peningkatan jumlah sel FOB [88]. Oleh karena itu, tampaknya pensinyalan BCR yang kuat mendorong perkembangan sel B zona marginal (MZ). Modulasi terapeutik dari pensinyalan BCR dapat memandu diferensiasi sel B2 menuju nasib sel B ateroprotektif.

Baru-baru ini juga dilaporkan bahwa sel MZB memiliki aktivitas perlindungan termal. Menggunakan model genetik defisiensi sel MZB, telah ditunjukkan bahwa peran MZB dalam regulasi negatif sel TFH proatherogenik, melalui sumbu PDL1 (ligan kematian sel terprogram 1), memprogram kematian sel 1 [89]. Sebelum ini, diasumsikan bahwa peran ateroprotektif potensial mungkin muncul melalui sekresi antibodi spesifik OSE. Namun, kontribusi sel B tidak dapat dikesampingkan. Sangat menarik untuk mempelajari efek tambahan pensinyalan BSR pada subset sel B dan aterosklerosis pada pasien yang menjalani terapi modulasi BSR. Secara klinis, ibrutinib dikaitkan dengan risiko tinggi fibrilasi atrium dan hipertensi [90].

5.3. Menargetkan Kostimulasi Sel-B dan Inhibitor Pos Pemeriksaan Imun

Sinergi antara sel B dan T sangat penting untuk imunitas adaptif. Sel B menyediakan antigen dan mengirimkan sinyal kostimulatori ke sel T. Dua metode yang paling menonjol telah diselidiki secara ekstensif dalam aterosklerosis eksperimental: sistem CD40-angka dua CD40L dan sistem CD80/CD86-CD28/ CTLA4 (protein terkait limfosit-T sitotoksik). Studi praklinis defisiensi CD40 atau CD40L menunjukkan fungsi proatherogenik yang dominan dari angka dua ini [91]. Namun, telah dihipotesiskan bahwa respons sel-T dan sel-B yang bergantung pada CD40-adalah CD40 plus sel B sirkulasi proatherogenik yang berkorelasi dengan penurunan risiko stroke, yang mungkin terkait dengan pentingnya CD40 dalam diferensiasi Breg. Meskipun inhibitor CD40/CD40L memiliki efek antiinflamasi yang kuat dalam studi praklinis, penggunaan klinisnya diperumit oleh efek samping yang parah. CD80 dan CD86 pada sel B berinteraksi dengan reseptor kostimulatori CD28 dan reseptor penghambat CTLA4 pada sel T [92]

Karena CD86 menghasilkan induksi kekebalan Th1, studi eksperimental menunjukkan fungsi proatherogenik yang dominan dari CD80/CD86,75,76. Pada saat yang sama, kadar sel CD86 plus B berkorelasi dengan derajat stenosis dan frekuensi stroke pada manusia. Namun, pensinyalan CD80/CD86 juga berpotensi diperlukan untuk induksi sel T pengatur ateroprotektif. Untuk pengobatan rheumatoid arthritis, desain CTLA4Ig (abatacept) disetujui, mencegah CD80/CD86 berinteraksi dengan CD28 dan mengaktifkan sel T. Meskipun efek positif CVD pada parameter kardiovaskular dalam studi praklinis, parameter kardiovaskular belum dievaluasi dalam uji klinis [93].

Sebaliknya, banyak jenis sel, termasuk sel penyaji antigen dan sel tumor, mengekspresikan ligan penghambat sel-T. Mereka menargetkan penghambat pos pemeriksaan imun (ICI), yang sering digunakan dalam terapi kanker. ISC disetujui secara klinis; mereka menargetkan kematian sel terprogram 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab, dan nivolumab), dan CTLA4 (ipilimumab). Namun, mereka memiliki efek merugikan pada penyakit kardiovaskular, dan efek samping kardiovaskular telah dilaporkan [94].

Menariknya, aktivitas sel T yang tinggi setelah penekanan pos pemeriksaan juga dapat berkontribusi pada efek yang dimediasi sel T pada sel B. Peningkatan aktivasi sel B dan tingkat plasmablast telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan penghambatan pos pemeriksaan kekebalan (ICI), yang membawa peningkatan risiko efek samping terkait kekebalan. Meskipun ICI memiliki kemungkinan efek proatherogenic, kemungkinan besar melalui efeknya pada sel T, efek konsekuensial pada sel B tidak boleh dilewatkan [95].

6. Kesimpulan

Aterosklerosis adalah kontributor utama angka kematian di seluruh dunia. Komponen terpenting dari patogenesis aterosklerosis, tidak diragukan lagi, adalah perubahan metabolisme lipid dan peradangan. Saat mempertimbangkan peradangan, peran penting dimainkan oleh sel-sel kekebalan, di mana sel T dan B harus diperhatikan. Dampak sel T dipelajari dengan baik, terutama berbeda dengan sel B, yang baru-baru ini menjadi topik yang menarik. Ini mungkin dijelaskan oleh rendahnya tingkat sel B di ateroma itu sendiri—sel T disajikan di sana dalam segala keragamannya.

Minat penelitian khusus terletak pada ruang lingkup penargetan terapeutik. Berbagai pendekatan telah membuktikan keefektifannya dalam ateroproteksi melalui sel T, khususnya regulasi Treg. Pendekatan semacam itu termasuk penggunaan obat-obatan terkenal, antibodi, dan pengobatan sitokin, serta radiasi ultraviolet B. Saat mempertimbangkan sel B sebagai target, rituximab tampak menarik dan menjanjikan.

Kontribusi Penulis:

Menulis—persiapan draf asli, AVP; menulis—ulasan dan penyuntingan, ANO, EEB, AVS, TVP Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan:

Penelitian ini didanai oleh Russian Science Foundation, hibah nomor 18-15-00254.

Pernyataan Dewan Peninjau Kelembagaan:

Tak dapat diterapkan.

Pernyataan Persetujuan yang Diinformasikan:

Tak dapat diterapkan.

Konflik kepentingan:

Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benyamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Statistik Penyakit Jantung dan Stroke-2021 Pembaruan: Laporan Dari American Heart Association. Sirkulasi 2021, 143, e254–e743. [Referensi Silang] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Biaya, G.; Calabrese, I.; Riccardi, G. Diet, Gaya Hidup, Merokok. Dalam Buku Pegangan Farmakologi Eksperimental; Springer: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, MA; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Konsumsi Pangan dan Dampaknya terhadap Penyakit Kardiovaskular: Pentingnya Solusi Berfokus pada Sistem Pangan Global: Laporan Dari Lokakarya yang Diselenggarakan oleh World Heart Federation. Selai. Kol. Cardiol. 2015, 66, 1590–1614. [Referensi Silang]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Aterosklerosis: Penyakit radang kronis yang dimediasi oleh sel mast. Sen. eur. J. Imunol. 2015, 40, 380–386. [Referensi Silang]

5. Boren, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Benzon, JF; Pengikat, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lipoprotein densitas rendah menyebabkan penyakit kardiovaskular aterosklerotik: Wawasan patofisiologis, genetik, dan terapeutik: Pernyataan konsensus dari Panel Konsensus Masyarakat Aterosklerosis Eropa. eur. Hati J. 2020, 41, 2313–2330. [Referensi Silang] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Kekebalan Terlatih: Pendorong yang Mendasari Aterosklerosis Peradangan. Depan. Imunol. 2020, 11, 284. [Referensi Silang] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Imunobiologi Aterosklerosis: Jaring Interaksi yang Kompleks. Int. J.Mol. Sains. 2019, 20, 5293. [Ref Silang]

8. Inti, NB; Elahi, S. Human Leukocyte Antigen (HLA) dan Regulasi Kekebalan Tubuh: Bagaimana Alel HLA Klasik dan Non-Klasik Memodulasi Respon Kekebalan Terhadap Infeksi Human Immunodeficiency Virus dan Virus Hepatitis C? Depan. Imunol. 2017, 8, 832. [Referensi Silang]

9. Pennock, ND; Putih, JT; Salib, EW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, respons sel T RM: Naif terhadap memori dan semua yang ada di antaranya. Lanjut Fisik. Pendidikan 2013, 37, 273–283. [Referensi Silang]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. Banyak wajah CD8 plus sel T pada aterosklerosis. Kur. Opin. Lipidol. 2018, 29, 411–416. [Referensi Silang] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG Peran sel T dan B dalam aterosklerosis dan aterotrombosis manusia. Klinik. Exp. Imunol. 2015, 179, 173–187. [Referensi Silang]

12. Rhoads, JP; Mayor, AS Bagaimana Low-Density Lipoprotein Teroksidasi Mengaktifkan Respon Inflamasi. Kritik. Pendeta Immunol. 2018, 38, 333–342. [Referensi Silang]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marrón-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calvino-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Kehadiran DNA bakteri dalam bahan trombotik pasien dengan infark miokard. Sains. Rep. 2020, 10, 16299. [Referensi Silang]

14. Kano, RLE; Lopera, HDE Pengantar Limfosit T dan B. Dalam Autoimunitas: Dari Bangku ke Samping Tempat Tidur [Internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; El Rosario University Press: Bogota, Kolombia, 2013; Bab 5. Tersedia online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (diakses pada 25 Mei 2021).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, I.; Dézsi, CA Peran CXCR3 dan Kemokin Terkait dalam Perkembangan Aterosklerosis dan Selama Infark Miokard. Depan. Imunol. 2018, 9, 1932. [Referensi Silang] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 ditambah Sel T di Aterosklerosis. Sel 2020, 10, 37. [Ref Silang]

17. Lei, TY; kamu, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH Respon imun sel T dan target terapi terkait dengan pengaturan kadar sel T helper setelah stroke iskemik. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 25. [Referensi Silang] [PubMed]

18. Tabas, I.; Lichtman, AH Monocyte-Macrophages dan Sel T pada Aterosklerosis. Imunitas 2017, 47, 621–634. [Referensi Silang]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Beruang, JJ; Zeng, X.; Stoner, SW; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Belenggu, DP; Peluang, TBC; et al. Disregulasi ekspresi TNF- dan IFN- adalah respons imun inang yang umum pada model melioidosis tikus yang terinfeksi secara kronis ketika membandingkan beberapa strain manusia dari Burkholderia pseudomallei. BMC imunol. 2020, 21, 5. [Ref Silang]

20. Wu, SAYA; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Wawasan Baru tentang Peran Peradangan dalam Patogenesis Aterosklerosis. Int. J.Mol. Sains. 2017, 18, 2034. [Ref Silang]

21. Raphael, I.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, subset sel TG T dan sitokin khasnya pada penyakit autoimun dan inflamasi. Sitokin 2015, 74, 5–17. [Referensi Silang]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gådin, JR; Backlund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Lokus genetik pada kromosom 5 dikaitkan dengan tingkat sirkulasi interleukin-5 dan jumlah eosinofil pada populasi Eropa dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular. Sitokin 2016, 81, 1–9. [Referensi Silang]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, Kelompok Belajar WP SMART. Pengaruh aterosklerosis pada perubahan terkait usia dalam ukuran dan fungsi ginjal. eur. J.Clin. Selidiki. 2003, 33, 34–40. [Referensi Silang]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Sel Mallat, Z. IL-17 dan Th17 dalam aterosklerosis: Peran halus dan kontekstual. Arter. Denyut. Vasc. Biol. 2015, 35, 258–264. [Referensi Silang]

25. Fatkhullina, AR; Peshkova, IO; Koltsova, EK Peran Sitokin dalam Perkembangan Aterosklerosis. Biokimia 2016, 81, 1358–1370. [Referensi Silang]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 null Ekspansi sel T CD4 pada penyakit autoimun menunjukkan adanya hubungan dengan infeksi sitomegalovirus. F1000Research 2019, 8, 327. [Referensi Silang]

27. Dumitriu, IE Kehidupan (dan kematian) sel T CD4 plus CD28(null) pada penyakit radang. Imunologi 2015, 146, 185–193. [Referensi Silang]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, co-stimulasi sel PHA T dan co-inhibisi pada penyakit kardiovaskular: Pedang bermata dua. Nat. Pendeta Cardiol. 2019, 16, 325–343. [Referensi Silang]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -Sel T Pengatur Terinduksi Secara Langsung Menekan Respons Sel B melalui Mekanisme Nonsitotoksik. J. Imunol. 2016, 196, 3631–3641. [Referensi Silang]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Kronert, T.; Mall, G.; Figula, SDM; et al. Penurunan sel T regulator pada lesi aterosklerotik yang rentan: Ketidakseimbangan antara sel pro dan antiinflamasi pada aterosklerosis. Mediasi. Radang. 2015, 2015, 364710. [Referensi Silang]

31.Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, sel T Regulator ZC sebagai target terapi baru untuk aterosklerosis. Akta Farmasi. Dosa. 2018, 39, 1249–1258. [Ref Silang] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, Fungsi SY dan Potensi Terapi Sel Punca Mesenkimal pada Aterosklerosis. Depan. Kardiovaskular. Kedokteran 2017, 4,

32. [Referensi Silang] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Mengobati aterosklerosis dengan sel T regulator. Arter. Denyut. Vasc. Biol. 2015, 35, 280–287. [Referensi Silang]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Potensi Terapi Sel T Regulator: Tantangan dan Peluang. Depan. Imunol. 2021, 11, 585819. [Ref Silang]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sidney, J.; Sette, A.; Ley, sel K. T pada aterosklerosis. Int. Imunol. 2013, 25, 615–622. [Referensi Silang] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. Sel T pembunuh alami dalam kesehatan dan penyakit. Depan. Biosci. 2011, 3, 236–251. [Referensi Silang]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, Profil Kekebalan Sel Tunggal GA pada Penyakit Arteri Koroner: Peran Imunofenotip Tercanggih dengan Sitometri Massa dalam Diagnosis Aterosklerosis. Selai. Asosiasi Hati. 2020, 9, e017759. [Referensi Silang]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Analisis perbandingan sel T CD4 plus dan CD8 plus pada jaringan tumor, kelenjar getah bening dan darah tepi dari pasien kanker payudara. Iran. Bioma. J.2015, 19, 35–44. [Referensi Silang]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Ostling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Sel T memori efektor sirkulasi yang meningkat tetapi tingkat sel T pengatur yang serupa pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan penyakit kardiovaskular. Diabetes Vasc. Dis. Res. 2019, 16, 270–280. [Referensi Silang]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Kemokin Inflamasi pada Aterosklerosis. Sel 2021, 10, 226. [Ref Silang]

For more information:1950477648nn@gmail.com