Memori Imun dalam Penuaan: Perspektif Luas yang Meliputi Mikrobiota, Otak, Metabolisme, dan Epigenetik Bagian 2

Mohon hubungi{0}}untuk informasi lebih lanjut

Interaksi Metabolisme dan Memori Imun

Metabolisme dan peradangan metabolik adalah proses kunci yang mempengaruhi dan dipengaruhi oleh penuaan. Penyakit metabolik seperti diabetes mellitus tipe 2, penyakit kardiovaskular, dan obesitas juga dianggap sebagai penyakit yang berkaitan dengan usia. Kondisi ini disertai dengan peradangan kronis, yang disebut metaflammation, yang didorong oleh kelebihan nutrisi. Meskipun pemicunya mungkin berbeda, mekanisme yang mendasari metaflammation dan inflamasi cukup mirip.

Disfungsi mitokondria, akumulasi sel-sel tua dan debris seluler, dan hiperaktivasi respon imun bawaan, seperti inflammasome, berkontribusi pada kedua proses tersebut [120]. Oleh karena itu, sangat penting untuk memahami interaksi antara penuaan sel, metabolisme, dan peradangan pada penuaan kronologis dan penyakit metabolik terkait usia untuk mengembalikannya.

Metabolisme Sel T

Sel T diam terutama menggunakan proses katabolik, sedangkan sel yang diaktifkan mengandalkan proses anabolik untuk mendukung produksi dan proliferasi protein. Sel perlu mengaktifkan serin/treonin kinase kritis, target mamalia rapamycin (mTOR), untuk menginduksi jalur anabolik [121]. Saat mendorong pertumbuhan dan proliferasi, mTOR juga meningkatkan transpor glukosa dan glikolisis.cistanche tubulosa dosis redditGlikolisis adalah salah satu jalur utama untuk menghasilkan energi. Meskipun tidak efisien secara energi —— hanya 2 molekul adenosin trifosfat (ATP) yang dapat dihasilkan dari satu molekul glukosa — ia menghasilkan energi dengan sangat cepat, yang berguna untuk sel T yang aktif dan berproliferasi[122]. Pemrosesan glukosa menghasilkan ATP, NADH, dan piruvat. Piruvat kemudian diubah menjadi laktat dan diekspor sebagai asam laktat dalam kasus glikolisis atau diangkut ke mitokondria untuk fosforilasi oksidatif (OXPHOS).

Silakan klik di sini untuk tahu lebih banyak

OXPHOS adalah jalur bioenergi yang jauh lebih efisien, menghasilkan 36 molekul ATP dari setiap molekul glukosa [123]. Dalam hal ini, piruvat diubah menjadi asetil-KoA dan memasuki siklus asam trikarboksilat (siklus TCA), yang digabungkan ke rantai transpor elektron (TCA) melalui donor elektron NADH dan FADH2. Siklus TCA dapat diisi ulang oleh asam amino dan oksidasi asam lemak. Oksidasi asam lemak (FAO) terutama digunakan oleh sel dengan kebutuhan energi rendah dan memainkan peran penting dalam memori CD8 dan pengembangan CD4 plus Treg [124]. Sel T yang teraktivasi mengatur uptake glutaminnya dan melakukan glutaminolisis untuk menghasilkan -ketoglutarat, yang memasuki siklus TCA.

Selain itu, metabolit siklus TCA dapat mengatur fungsi kekebalan dengan cara selain produksi energi. Misalnya, asetil-KoA bertindak sebagai kofaktor kunci untuk asetilasi histon [125]. Dalam sel T yang diaktifkan, asetil-KoA diperlukan untuk produksi IFNy melalui asetilasi histon [126]. Asetil-KoA juga berkontribusi pada asetilasi protein mitokondria[127], yang memiliki konsekuensi fungsional yang luas baik untuk sel imun bawaan maupun adaptif [128].

Sel T naif yang diam memenuhi kebutuhan energinya dengan OXPHOS [129].cistanchePensinyalan IL-7 dan TCR sangat penting untuk regulasi metabolisme dan kelangsungan hidup mereka [130, 131]. Ketika sel T diaktifkan, kebutuhan energi yang mendesak terjadi untuk fungsi efektor dan pembangkitan biomassa. Sel-sel mengatur transporter seperti transporter glukosa 1 (GLUT1) dan terlibat dalam glikolisis aerobik, mempromosikan produksi sitokin melalui jalur, seperti sumbu phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR dan mitogen-activated protein kinase (MAPK) sinyal[132]. Saklar glikolitik diperlukan untuk fungsi efektor, misalnya, produksi IFNy tetapi tidak penting untuk proliferasi [133]. OXPHOS juga dapat digunakan untuk tujuan proliferasi dan kelangsungan hidup. Meskipun sel T teraktivasi secara fungsional bergantung pada glikolisis, OXPHOS tentu saja tidak dapat diabaikan: ketika OXPHOS dihambat dengan oligomisin, aktivasi dan proliferasi sel T diblokir [133].

Meskipun mereka bergantung pada OXPHOS dan FAO dalam keadaan istirahat, sel T memori perlu merespons dengan cepat dan efisien pada pertemuan antigen. Oleh karena itu, mereka dapat beralih ke glikolisis lebih cepat daripada sel T naif [134]. Massa mitokondria yang lebih besar dan kapasitas pernapasan cadangan mitokondria yang kuat telah dikaitkan dengan keuntungan bioenergi ini [135, 136]. Selain itu, fusi mitokondria sangat penting untuk pengembangan dan fungsi sel T memori [137].

Dampak Penuaan pada Metabolisme Sel T

Peningkatan aktivitas p38 MAPK adalah salah satu karakteristik sel T tua. Menghambat p38 meningkatkan aktivitas telomerase, proliferasi, autophagy, dan kebugaran mitokondria, dengan cara yang tidak bergantung pada mTOR[17]. Penghambatan MAPK juga meningkatkan respon sel T dan antibodi pada tikus tua yang divaksinasi influenza [138].

Pasien dengan mutasi gain-of-function pada PI3K memiliki sel T naif yang terkuras tetapi akumulasi sel efektor senes-sen, seperti pada orang tua [139]. Menghambat aktivitas mTOR dengan pengobatan rapamycin sebagian mengembalikan fenotipe tua pada pasien ini. Oleh karena itu, pensinyalan PI3K/AKT/mTOR yang terlalu aktif disarankan sebagai salah satu pendorong penuaan sel T.

Sel T naif yang sudah tua memiliki massa mitokondria yang lebih tinggi, tetapi yang menarik, kapasitas pernapasan mitokondria lebih sedikit, mungkin karena penurunan regulasi transkripsi gen rantai pernapasan [140]. Selanjutnya, enzim metabolisme satu karbon kekurangan sel T naif yang sudah tua, dan suplementasi dengan format dan glisin, metabolit metabolisme satu karbon, meningkatkan kelangsungan hidup dan aktivasi sel [14].

Autophagy penting untuk generasi memori sel T, dan induksi autophagy oleh spermidine meningkatkan CD8 ditambah respon sel T terhadap vaksinasi influenza pada tikus tua [142]. CD4 plus sel T memori dari orang tua menunjukkan peningkatan regulasi fosforilasi oksidatif, produksi spesies oksigen reaktif (ROS), dan oksidasi asam lemak [143].bioflavonoidMereka juga memiliki ekspresi Sirtuin 1 (SIRT1) yang lebih tinggi, deasetilase yang bergantung pada NAD, dibandingkan dengan sel yang lebih muda. SIRT1 dan AMPK, dua molekul penginderaan nutrisi penting dan regulator negatif mTOR, saling mempengaruhi secara positif [144]. Berbeda dengan sel memori CD4 plus, sel memori CD8 plus CD8 plus CD yang terdiferensiasi terkait penuaan memiliki kapasitas glikolitik tinggi, yang terkait dengan ekspresi SIRTI yang diturunkan regulasinya [145].

Sel CD8 plus TEMRA memiliki ekspresi yang lebih tinggi dari glikolisis dan gen terkait glutaminolisis dan kumpulan ATP yang lebih besar dibandingkan dengan sel naif dan EM [146]. Meskipun transkripsi glikolitik diregulasi dalam sel TEMRA, tingkat glikolisis basal mirip dengan sel naif dan EM. Seperti sel EM, sel TEMRA dapat dengan cepat meningkatkan glikolisis dan OXPHOS setelah aktivasi [146]. Dalam hal fungsi, sel TEMRA mampu melakukan sitotoksisitas dan produksi sitokin, meskipun keadaannya sudah tua dan fungsi mitokondria terganggu [17, 36].

Infeksi CMV jangka panjang, yang diketahui meningkatkan imunosenesensi, juga mengubah metabolisme seluler sel T, meningkatkan pengambilan glukosa, meningkatkan glikolisis, merestrukturisasi rakit lipid, dan mengganggu metabolisme kolesterol [147, 148]. Selain itu, peradangan kronis akibat CMV seumur hidup infeksi mengganggu sel pankreas dan meningkatkan risiko diabetes tipe 2 pada orang tua [149].

Metabolisme Sel B

Jalur metabolisme yang mengatur sel T juga penting untuk fungsi sel B, meskipun belum banyak penelitian tentang metabolisme sel B. Ketika sel B diaktifkan pada pengenalan antigen oleh BCR dan bantuan sel T, ia mengaktifkan pensinyalan PI3K/AKT/mTOR [150]. Sama seperti sel T teraktivasi, sel B teraktivasi membutuhkan produksi energi yang cepat untuk meningkatkan biomassa dan berproliferasi. Akibatnya, penyerapan glukosa dan glutamin meningkat, bersama dengan konsumsi oksigen, OXPHOS, dan remodeling mitokondria [151]. OXPHOS dan glutamin-fueling dari siklus TCA telah disarankan sebagai jalur bioenergi penting untuk pertumbuhan dan fungsi sel B, sementara glukosa dapat dibuang [152].

Sebuah studi menunjukkan bahwa sel B teraktivasi memiliki lebih banyak mitokondria tetapi jumlah DNA mitokondria yang serupa, menunjukkan bahwa pembelahan mitokondria sel B naif dengan beberapa nukleoid, daripada replikasi mitokondria, terjadi pada aktivasi [152]. Studi lain menunjukkan bahwa remodeling mitokondria dan tingkat ROS menentukan nasib sel B yang diaktifkan. Sel dengan peningkatan massa mitokondria dan tingkat ROS yang lebih tinggi pada aktivasi ditakdirkan untuk rekombinasi saklar kelas, sedangkan sel dengan penurunan massa mitokondria menjalani diferensiasi sel plasma [153].

Kebutuhan energi sel B teraktivasi di GC sering bergeser [154].berapa banyak cistanche yang harus diambil?Di zona cahaya hipoksia, sel mengkonsumsi lebih sedikit oksigen dan lebih banyak glikolitik.mTORC1 tidak diperlukan untuk regulasi glikolisis di sini, tetapi sangat penting, bersama dengan c-Myc, untuk seleksi positif sel dan migrasi ke zona gelap untuk proliferasi dan hipermutasi somatik [155.156].

Cistanche dapat anti-penuaan

Setelah pematangan GC, ketika sel berdiferensiasi menjadi sel B memori, keadaan metabolisme menjadi lebih tenang dengan OXPHOS dominan. Namun, aktivasi ulang mTORC1 dan glikolisis yang cepat dimungkinkan untuk diferensiasi selanjutnya menjadi plasmablas yang memproduksi antibodi [157]. Selanjutnya, sel B memori memiliki autophagy basal yang tinggi, yang penting untuk kelangsungan hidup mereka sampai pertemuan antigen [158.159].

GC juga menghasilkan sel plasma yang tahan lama, yang dapat menghasilkan ribuan antibodi per detik. Ini, tentu saja, sangat membutuhkan energi. mTORC1 sangat penting untuk pembentukan sel plasma dan sintesis antibodi [160]. Sel plasma memiliki tingkat pengambilan glukosa yang tinggi, tetapi sebagian besar glukosa digunakan untuk glikosilasi protein [161]. Namun, kelangsungan hidup dan produksi antibodi sel plasma terganggu ketika transporter glukosa Glute dihapus [162]. Juga, impor piruvat mitokondria, yang disediakan oleh glikolisis, sangat penting untuk pemeliharaan jangka panjang sel plasma [161].

Akhirnya, sel B1 B residen jaringan lebih aktif dalam glikolisis dan OXPHOS daripada sel B lainnya, sel B penghasil anti-tubuh klasik, dan sel B memori. Selain itu, autophagy sangat penting untuk fungsi mitokondria dan pembaruan diri sel B1 [163].

Dampak Penuaan pada Metabolisme Sel B

Ada lebih sedikit literatur tentang bagaimana metabolisme sel B diatur dan berdampak pada fungsi seiring bertambahnya usia organisme. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa sel B yang mensekresi antibodi dari individu yang berusia lanjut memiliki ekspresi SIRTI yang lebih rendah, dan tingkat SIRT1 yang lebih tinggi dikaitkan dengan respons antibodi yang lebih baik terhadap beberapa jenis virus influenza [164]. Juga, sel B yang naif dan teraktivasi dari orang tua memiliki kapasitas glikolitik yang sedikit lebih sedikit dan pengurangan OXPHOS yang lebih mencolok. Pada tikus, sel B tua memiliki tingkat glikolisis dan OXPHOS yang sama dengan rekan muda mereka tetapi tidak dapat lebih meningkatkan OXPHOS pada stimulasi [165] ]. Namun, sel-sel mampu mengatur glikolisis untuk memenuhi kebutuhan energi mereka.

Leptin, hormon pro-inflamasi yang disekresikan oleh adiposit, lebih tinggi dalam sirkulasi individu obesitas [166]. Di antara orang-orang non-obesitas, konsentrasi leptin secara mencolok lebih tinggi pada orang tua [167]. Kelimpahan leptin dalam serum juga berhubungan positif dengan kelemahan [168]. Setelah terpapar leptin, sel B dari individu kurus muda menunjukkan profil yang sama dengan sel B dari individu kurus dan muda yang lebih tua dan obesitas mengenai profil transkripsi dan sekresi antibodi [167]. Leptin juga menurunkan produksi antibodi spesifik influenza dari sel B in vitro. Obesitas diketahui mengganggu respon sel B terhadap vaksinasi, dan penelitian menunjukkan bahwa leptin mungkin sebagian bertanggung jawab untuk ini [169].

Selain itu, glikosilasi antibodi pasca-transkripsi memodulasi fungsinya, dan pola glikosilasi yang berubah telah dikaitkan dengan penuaan [170.171]. 4-Aktivitas galaktosiltransferase meningkat seiring bertambahnya usia [172], yang akan memiliki konsekuensi fungsional, meskipun belum dieksplorasi.

Metabolisme dalam Imunitas Terlatih

Pemrograman ulang metabolik adalah salah satu mekanisme kunci yang mendasari kekebalan terlatih (juga dikenal sebagai memori kekebalan bawaan), bersama dengan remodeling kromatin. Faktanya, perubahan metabolik dapat mendorong perubahan epigenetik karena metabolit tertentu, misalnya asetil-KoA, dapat mengatur enzim epigenetik[173]. Fumarat adalah salah satu contoh metabolit TCA yang mendorong perubahan epigenetik. Ini dapat menginduksi kekebalan terlatih dengan sendirinya, dan akumulasinya selama proses ini menginduksi trimetilasi histon 3 lisin 4 pada promotor IL-6 dan TNF [104]. Ini karena fumarat menghambat aktivitas histone demethylase KDM5 spesifik lisin.

Jalur AKT/mTOR/HIFl adalah jalur paling kritis untuk menginduksi glikolisis aerobik pada monosit yang dilatih -glukan[174]. Berlawanan dengan kekebalan terlatih yang diinduksi -glukan, BCG tidak hanya mengatur glikolisis tetapi juga OXPHOS [175]. Glutaminolisis dan sintesis kolesterol adalah jalur metabolisme penting lainnya untuk kekebalan terlatih yang diinduksi -glukan[104]. Mengganggu jalur ini menghalangi proses ini in vitro dan in vivo.BCG juga menginduksi glutaminolisis, dan ketersediaan glutamin penting untuk respon terlatih [175].

Sintesis kolesterol itu sendiri tidak penting untuk kekebalan yang terlatih melainkan akumulasi mevalonat perantara. Memblokir generasi mevalonat menghambat kekebalan terlatih, sementara mevalonat saja dapat menginduksi kekebalan terlatih dalam monosit melalui aktivasi reseptor faktor pertumbuhan 1 (IGF1) seperti insulin dan mTOR [176].apa itu cistanche?Selanjutnya, perubahan jalur glikolisis dan mevalonat diamati tidak hanya pada monosit tetapi juga pada HSPC [108].

oxLDL, penginduksi non-mikroba dari memori imun bawaan, meningkatkan regulasi baik glikolisis dan konsumsi oksigen, dan ketersediaan glukosa yang tinggi semakin meningkatkan respons imunitas terlatih[103]. Demikian pula, kekebalan terlatih yang diinduksi katekolamin disertai dengan peningkatan glikolisis dan konsumsi oksigen. Sebagai catatan, pengkabelan ulang metabolik tertentu mungkin berbeda untuk penginduksi memori imun bawaan yang berbeda. Misalnya, stimulasi dengan aldosteron tidak terkait dengan peningkatan glikolisis atau OXPHOS tetapi tergantung pada sintesis asam lemak [177].

Sampai saat ini, respons kekebalan terlatih dan status metabolisme terkait belum dicirikan dalam konteks penuaan. Namun, beberapa penelitian skala besar yang sedang berlangsung tentang vaksinasi BCG pada orang tua akan segera menjelaskan efek kekebalan terlatih yang diinduksi BCG pada metabolisme sel kekebalan yang menua (NCT04537663, NCT04417335).

Peran Perubahan Epigenetik dalam Memori Imun

Perubahan epigenetik termasuk modifikasi histon dan metilasi DNA yang mengatur cara kerja gen. Modifikasi ini bersifat dinamis dan mempengaruhi semua sel dan jaringan sepanjang hidup. Lingkungan dan gaya hidup, serta penuaan, dapat menyebabkan perubahan epigenetik yang dramatis. Untuk tujuan ulasan ini, kami akan fokus pada bagaimana modifikasi epigenetik yang bergantung pada usia mengubah memori imun bawaan dan adaptif.

Metilasi DNA Dalam Imunitas Adaptif

Metilasi DNA adalah modifikasi epigenetik paling melimpah yang terjadi dengan mentransfer gugus metil ke karbon ke-5 sitosin [178]. Metilasi DNA tidak selalu menunjukkan ekspresi gen yang lebih rendah; namun, metilasi pada promotor gen umumnya dikaitkan dengan pengikatan TF yang buruk dan penurunan transkripsi [179]. Jenis kelamin biologis, latar belakang genetik, faktor lingkungan, dan usia mempengaruhi profil metilasi DNA [180]. Di antara faktor-faktor ini, metilasi yang bergantung pada usia dicirikan dengan sangat baik. Hebatnya, model matematika yang berbeda dikembangkan untuk memprediksi usia biologis berdasarkan tingkat metilasi situs CpG tertentu dari berbagai jaringan atau sel [180-182].

Usia lanjut dikaitkan dengan hilangnya progresif tanda metilasi pada DNA [183], meskipun pola hipermetilasi abnormal juga diamati pada beberapa promotor gen [184]. Perubahan dalam lanskap metilasi adalah Hilangnya protein co-stimulator CD28 dalam sel CD4 plus T adalah salah satu tanda penuaan yang ditandai dengan baik, yang menyebabkan gangguan aktivasi dan diferensiasi sel T. Perbandingan profil metilasi sel CD28 plus dan CD28"l mengungkapkan 296 gen termetilasi berbeda yang terkait dengan pensinyalan TCR yang buruk dan respons sitotoksik [194]. Selanjutnya, ekspresi gen yang terlibat dalam aktivasi inflammasome lebih tinggi pada sel T CD28nul, menunjukkan bahwa sel-sel ini memiliki status pra-aktivasi yang lebih tinggi.Penelitian lain melaporkan bahwa peningkatan metilasi pada lokus BACH2 dari sel CD4 plus T pada kelompok usia menengah dan tua menghasilkan ekspresi BACH2 yang lebih rendah [195].BACH2 memiliki peran regulasi dalam sistem imun tanggapan, memodulasi diferensiasi sel CD4 plus T dan mengendalikan peradangan [196].Secara keseluruhan, perubahan dalam pola metilasi DNA berkontribusi pada sel CD4 plus T menjadi lebih inflamasi pada orang tua.

Beberapa penelitian menjelaskan profil metilasi DNA sel B selama aktivasi dan penyakit [197-200]; namun, apakah sel B dipengaruhi oleh perubahan metilasi yang bergantung pada usia belum diketahui.

Modifikasi Histon dalam Imunitas Adaptif

Ekor histone N-terminal adalah target untuk modifikasi enzim pasca-translasi termasuk asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubiquitylation, dan sumoylation [201]; namun, ulasan ini akan fokus pada metilasi dan asetilasi, yang merupakan perubahan paling baik yang mengatur struktur histon. Gugus metil ditambahkan ke histone oleh histone methyltransferases dan dihilangkan oleh histone demethylases [202]. Trimetilasi histon 3 lisin 4(H3K4me3), histon 3 lisin 36(H3K36), dan histon 3 lisin 79(H3K79) terkait dengan daerah terbuka dan ditranskripsi secara aktif [203]. Di sisi lain, mono-metilasi histon 3 lisin 9(H3K9me), histon 3 lisin 27(H3K27me), dan histon 4lisin 20(H4K20me) dikaitkan dengan daerah kromatin tertutup dan tidak aktif. Selanjutnya, asetilasi histon dikaitkan dengan struktur kromatin yang longgar dan peningkatan transkripsi gen [204]. Histone acetyltransferases mengkatalisis asetilasi lisin, sedangkan histone deacetylases (HDACs) membalikkan modifikasi [205]. Modifikasi histon pasca-translasi tidak hanya mempengaruhi aksesibilitas dan transkripsi gen tetapi juga memodulasi splicing alternatif, replikasi DNA, dan perbaikan [206]. Histon dan tanda epigenetik pada histon mengalami transisi dengan penuaan. HSC dari tikus tua memiliki lebih banyak puncak H3K4me3 dan H3K27me3 dibandingkan dengan HSC muda [186]. Selain itu, ekspresi FLT3, salah satu regulator CLP, menurun karena H3K27me3 pada HSC lama, menunjukkan hubungan antara potensi diferensiasi limfoid yang buruk HSC pada orang tua. Sebuah studi ekstensif yang dilakukan pada kembar monozigot muda dan tua menunjukkan bahwa modifikasi kromatin selama penuaan tidak dapat diwariskan [207]. Selain itu, profil modifikasi histon, sampai batas tertentu, homogen pada individu muda dan heterogen di antara subjek lanjut usia. Heterogenitas dalam modifikasi histone diamati antara individu dan juga tipe sel pada orang tua.

Perubahan epigenetik adalah salah satu penyebab mendasar dari cacat utama yang terlihat pada sel CD8 plus T orang tua. Daerah kromatin yang lebih tertutup diamati di daerah penambah dan promotor dari gen yang terkait dengan pensinyalan sel T pada orang tua dibandingkan dengan orang muda [208]. Lebih lanjut, -7R, dalam sel CD8 plus T memori, adalah salah satu gen teratas yang terkait dengan beberapa puncak kromatin tertutup pada orang tua. Karena IL-7 memastikan homeostasis dan pemeliharaan sel T dan B, pensinyalan IL-7 yang buruk pada orang tua mungkin menjadi alasan yang mendasari gangguan respons imun adaptif [209]. Selanjutnya, sel CD8 plus naif pada orang tua memiliki aksesibilitas kromatin yang lebih rendah pada promotor gen yang terkait dengan pengikatan faktor pernapasan nuklir 1 (NRF1) yang buruk [140]. Mempertimbangkan peran NRF1 dalam fosforilasi oksidatif, penurunan aktivitas kromatin mungkin sebagian menjelaskan gangguan metabolisme sel T CD8 pada orang tua [210]. Temuan signifikan lainnya dari penelitian ini adalah bahwa daerah kromatin terbuka dikaitkan dengan profil sel memori, dan aksesibilitas promotor berkurang pada individu yang berusia lanjut.

Seperti disebutkan di bagian metilasi DNA, penurunan ekspresi BACH2 terkait usia diamati pada sel CD4 plus T. Mekanisme lain yang menyebabkan penurunan transkripsi gen BACH2 adalah karena defisiensi Menin yang diamati pada penuaan imun [211]. Menin menginduksi ekspresi BACH2 dengan mengikat lokusnya dan mempertahankan asetilasi histon. Penurunan pengikatan Menin ke lokus BACH2 dan selanjutnya pengurangan ekspresi BACH2 berkontribusi pada imunosenesensi dalam sel CD4 plus T. Sebuah studi menyelidiki perubahan epigenetik dalam prekursor sel B pada tikus tua dan muda yang terkait perubahan ini dengan ekspresi gen [212]. Ini mengungkapkan bahwa sel-sel pra-B yang sudah tua menunjukkan hilangnya H3K4me3 di situs promotor substrat reseptor insulin 1 (IRSI), yang dikaitkan dengan transkripsi yang lebih rendah. Karena pensinyalan insulin diperlukan untuk perkembangan sel B di sumsum tulang[213], penurunan pensinyalan faktor pertumbuhan insulin (IGF) dapat menyebabkan cacat dalam perkembangan sel B.

Pemrograman Ulang Epigenetik sebagai Ciri Kekebalan Terlatih

Profil epigenetik yang berbeda mengatur respons kekebalan terlatih setelah serangan pertama. Sebagai hasil dari infeksi atau stimulasi tertentu, sel-sel prima menjalani pemrograman ulang epigenetik yang memungkinkan mereka untuk merespon lebih kuat pada infeksi heterolog dengan memfasilitasi transkripsi gen yang terkait dengan peradangan dan metabolisme [106].

H3K4me3 adalah tanda epigenetik pertama yang ditandai pada monosit setelah pengobatan -glukan [91]. Analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa puncak H3K4me3 diperkaya di situs promotor gen TNF, IL6, IL18, DESTINY, dan MYD88, yang menunjukkan bahwa transkripsi gen lebih aktif di wilayah ini. Selain itu, peningkatan H3K27ac adalah tanda histon yang ditandai dengan baik dalam sel terlatih, yang mendorong glikolisis dan aktivasi jalur PI3K/AKT [174, 214]. Selain pengayaan di H3K4me3 dan H3K27ac, penurunan H3K9me3 ditemukan di promotor gen yang terkait dengan produksi sitokin dan glikolisis [175]. Karena H3K9me3 adalah tanda represif, trimetilasi tereduksi menunjukkan adanya daerah kromatin terbuka. Studi-studi ini menunjukkan bahwa respons kekebalan terlatih dimodulasi oleh modifikasi epigenetik yang memfasilitasi peningkatan respons sitokin dan perubahan metabolisme spesifik. Sel yang terlatih memiliki profil epigenetik yang sama; Namun, rangsangan yang berbeda dapat menyebabkan perubahan epigenetik kecil yang unik.

Infeksi dan stimulasi tertentu meninggalkan bekas pada profil metilasi DNA, serta histon, sel imun bawaan [215]. Studi menunjukkan peran metilasi DNA dalam respon anti-mycobacterium setelah vaksinasi BCG, membedakan responden dari non-penanggap [216.217]. Responder vaksinasi BCG ditandai dengan berkurangnya metilasi DNA pada promotor gen inflamasi [216]. Namun, apakah DNA(de)metilasi memainkan peran langsung dalam pengembangan respon protektif non-spesifik masih diselidiki.

Seperti pada orang dewasa, kekebalan terlatih dimodulasi oleh modifikasi histon pada orang tua. Giamarellos-Bourboulis dan rekan baru-baru ini menunjukkan bahwa peningkatan produksi sitokin pada vaksinasi BCG pada orang tua disertai dengan asetilasi H3K27 di daerah promotor gen TNF dan IL6 [113]. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membandingkan perbedaan epigenetik setelah perkembangan memori kekebalan bawaan antara orang dewasa dan individu yang lebih tua dan mengeksplorasi bagaimana penuaan memengaruhi tanda epigenetik dalam konteks kekebalan terlatih.

Memori Kekebalan Modulasi Mikrobiota Usus

Penuaan menyebabkan perubahan di seluruh tubuh manusia, dan triliunan mikroba yang hidup di sana tidak terkecuali. Komposisi dan keragaman mikrobiota usus berubah secara dinamis pada masa bayi, relatif stabil pada masa dewasa, dan mulai menurun seiring bertambahnya usia [218].

Interaksi Mikrobiota dan Sistem Imun Adaptif

Mikrobiota usus memiliki peran penting dalam mendidik sistem kekebalan adaptif dengan menginduksi tingkat respons imun tertentu dan menyesuaikan peradangan. Misalnya, Bacteroides fragilis, komensal di usus, meningkatkan dan mengatur diferensiasi sel CD4 plus T menjadi T helper 1 (Th1) dan Th2[219]. Dengan adanya bakteri usus dan TGF , sel CD4 plus T naif menjadi Treg, memproduksi IL-10 untuk mempertahankan homeostasis imun. Di sisi lain, sel Treg dan Th17 di folikel limfoid usus menginduksi pergantian kelas sel B, menghasilkan sekresi IgA [220,221]. Sekresi IgA, IgM, dan IgG terkait mikrobiota dari sel B juga terjadi melalui aktivasi pensinyalan TLR tanpa bantuan sel T [22].

Sistem imun adaptif dapat membatasi respons inflamasi terhadap mikroba usus komensal yang dimediasi oleh sistem imun bawaan. IgA yang diproduksi oleh sel B dijelaskan sebagai bagian dari interaksi host-mikroba yang berkelanjutan, mengendalikan respon inflamasi terhadap mikroorganisme yang menguntungkan [223]. Selain itu, sel Treg usus mengekspresikan TCR untuk antigen usus, seperti produk metabolisme dan komensal, sementara Treg lain dalam tubuh mengekspresikan TCR untuk antigen sendiri [224]. Dengan cara ini, Treg usus menekan respons imun terhadap antigen usus dan memainkan imunoregulasi. berperan dalam nyali.

Bagaimana mikrobiota secara mencolok membentuk pengembangan sistem kekebalan adaptif juga ditunjukkan pada tikus bebas kuman: kurangnya spesies mikroba di usus ditandai dengan cacat pada pengembangan jaringan limfoid sekunder [225], dan produksi IgA yang rendah[226], dan penurunan Th17 sel dan Treg [227]. Perlu dicatat bahwa asam lemak rantai pendek (SCFA) yang diproduksi oleh spesies mikroba di usus sangat berkontribusi pada pengembangan dan respons sistem kekebalan [228].

Komposisi mikrobiota usus yang sehat penting dalam melindungi individu dari penyakit. Sebagai contoh, IL-10 yang mensekresi IgA plus sel plasma dan plasmablast yang berasal dari usus memberikan resistensi terhadap ensefalomielitis autoimun eksperimental yang diinduksi pada tikus [229]. Studi lain melaporkan bahwa mikrobiota usus melindungi terhadap infeksi pernapasan yang disebabkan oleh S.pneumoniae dan K. pneumoniae dengan menginduksi sekresi GM-CSF dan IL-17A [230].

Peran Disbiosis dalam Penuaan

Insiden dysbiosis usus, ketidakseimbangan spesies mikroba, meningkat seiring bertambahnya usia dan dikaitkan dengan berbagai masalah kesehatan [231]. Namun, tidak jelas apakah perubahan seluler dan molekuler sel imun selama penuaan mempengaruhi komposisi dan fungsi mikrobiota usus, atau apakah disbiosis terkait usia memicu respons imun yang rusak. Kemungkinan keduanya benar secara bersamaan, tetapi pemahaman yang lebih baik tentang interaksi sistem kekebalan mikrobiota usus diperlukan untuk menyelesaikan pertanyaan ini.

Seiring bertambahnya usia individu, penurunan spesies bakteri menguntungkan tertentu, seperti Bifidobacterium, digantikan oleh pertumbuhan spesies patogen, yaitu Enterobacteriaceae [232]. Penurunan Firmicutes dan peningkatan Proteobacteria juga dilaporkan pada orang tua [233]. Selain itu, disbiosis usus dikaitkan dengan beberapa penyakit terkait usia, termasuk obesitas [234], diabetes tipe 2 [235], penyakit Alzheimer [236], dan peningkatan insiden infeksi [237-239]. Risiko terkena kanker juga lebih tinggi pada orang tua karena peradangan kronis terkait dysbiosis, lemahnya fagositosis sel tumor yang sudah tua dan tidak aktif, dan gangguan aktivasi sel CD8 plus T spesifik tumor [240].

Disbiosis juga diusulkan menjadi alasan utama untuk berbagai patologi terkait usia dan kematian dini pada individu yang lebih tua dengan memicu peradangan berlebih dan beberapa komplikasi, termasuk usus bocor dan penurunan fungsi saluran pencernaan [228]. Sejalan dengan itu, komposisi dan keragaman spesies mikroba tertentu berkorelasi dengan kesehatan, kebugaran, dan peningkatan kelangsungan hidup pada lansia [241,242]. Sebuah studi baru-baru ini mengungkapkan bahwa lansia yang sehat mengalami pergeseran tertentu dalam komposisi mikrobiota mereka, sementara pergeseran ini hilang pada lansia yang lemah [242]. Selain itu, memiliki kelimpahan Bacteroides yang tinggi selama penuaan berkorelasi dengan penurunan tingkat kelangsungan hidup selama 4-tahun masa tindak lanjut. Pekerjaan lain baru-baru ini dengan 15 tahun masa tindak lanjut melaporkan bahwa kelimpahan Enterobacteriaceae secara signifikan terkait dengan kematian terkait dengan penyebab gastrointestinal dan pernapasan pada orang tua [243].

Dysbiosis dapat menyebabkan cacat pada integritas penghalang usus, yang menghasilkan translokasi spesies bakteri ke jaringan inang. Bakteri tersebut menciptakan peradangan melalui perekrutan neutrofil dan sel Th17 yang berdiferensiasi [244]. Misalnya, translokasi patogen gram positif E.gallinarum yang dihasilkan dari defek pada penghalang usus menginduksi respon Th17 dan produksi autoantibodi [245].

Akkermansia adalah komensal bermanfaat yang ditunjukkan untuk melindungi integritas penghalang usus [228] dan meningkatkan respons antibodi dan sel T [246]. Hilangnya Akkermansia dikaitkan dengan resistensi insulin pada primata dan tikus tua non-manusia [247. Penurunan butirat dan kelimpahan Akkermansia meningkatkan kebocoran usus, yang pada gilirannya meningkatkan respons pro-inflamasi.

Sebuah penelitian pada manusia, di sisi lain, melaporkan bahwa Akker-mania lebih banyak terjadi pada orang tua [248]. Lebih lanjut, Akkermansia secara signifikan berkorelasi dengan serum IgA dan CD8 plus sel T dan berkorelasi negatif dengan CD4 plus sel T pada orang tua. Bacteroidetes, yang kurang melimpah pada orang tua, berkorelasi positif dengan kadar IgG serum dan CD4 plus kelimpahan sel T pada kelompok usia paruh baya. Kesimpulannya, penelitian ini menyoroti hubungan antara sistem kekebalan adaptif dan komposisi mikrobiota usus, meskipun hubungan langsung di antara keduanya tidak ada.

Mikrobiota juga mempengaruhi perjalanan penyakit dan respon vaksin pada orang tua. Meskipun terapi antivirus untuk human immunodeficiency virus (HIV) berhasil dan meningkatkan harapan hidup pasien, HIV dan orang yang lebih tua lebih menderita penyakit penyerta dibandingkan dengan HV-lansia. HIV plus lansia memiliki lebih sedikit CD4 plus Tcells dan lebih banyak CD8 plus Tcells daripada orang HIV yang lebih tua dari 55[249]. Selain itu, kelimpahan Prevotella di usus secara signifikan lebih tinggi pada individu dengan jumlah CD4 plus T yang rendah. Prevotella sebelumnya dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular [250], tetapi bagaimana ia berinteraksi dengan sistem kekebalan belum jelas. Perubahan tergantung usia pada mikrobiota usus cenderung berkontribusi pada respon imun yang buruk setelah vaksinasi [251]. Beberapa penelitian melaporkan bahwa suplemen probiotik meningkatkan titer antibodi setelah vaksin influenza pada orang tua [252-255], sedangkan beberapa penelitian menunjukkan efek yang terbatas atau tidak ada [87.256.257]. Variasi hasil dapat disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk ukuran sampel, jenis probiotik, dan rute pemberian. Namun demikian, penelitian sangat menyarankan bahwa ketidakseimbangan dalam mikrobiota menyebabkan gangguan respons imun, dan memulihkan komposisi yang sehat mungkin bermanfaat untuk respons vaksin yang lebih baik pada orang tua.

Induksi Memori Kekebalan Tubuh bawaan oleh Mikrobiota Usus

Sebagai sel imun adaptif, anggota sistem imun bawaan berinteraksi erat dengan mikrobiota usus. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa mikrobiota dapat mengatur perkembangan memori kekebalan dengan memberi atau menoleransi sel dengan antigen mikroba dan SCFA. Misalnya, -glukan, komponen dinding sel jamur, dan BCG masing-masing bekerja melalui jalur pensinyalan Dectin-1 dan NOD2 [91.100]. Karena Dectin-1 dan reseptor seperti Nod (NLRs) ditemukan pada berbagai jenis sel di usus, termasuk sel non-imun, masuk akal untuk mengusulkan bahwa sel-sel ini mengembangkan memori kekebalan karena paparannya terhadap mikrobioma usus. . Mendukung argumen ini, fragmen peptidoglikan yang berasal dari mikrobiota usus terbukti menjadi primadona sistem kekebalan bawaan, meningkatkan kapasitas pembunuhan neutrofil [258].

Lebih lanjut, mikrobiota usus terbukti menginduksi myelopoiesis untuk melindungi tikus dari infeksi [259], serupa dengan peningkatan jumlah progenitor myeloid di sumsum tulang tikus setelah induksi kekebalan terlatih dengan pemberian -glukan[108]. Komponen turunan mikrobiota lainnya, seperti lipopolisakarida (LPS), flagelin, dan -glukan, mungkin juga dapat menginduksi kekebalan terlatih dalam usus, meskipun dosis rangsangan sangat penting untuk memori kekebalan atau respons toleransi [260]. Seperti disebutkan sebelumnya, kekebalan terlatih dimediasi oleh pemrograman metabolik dan epigenetik yang luas. Molekul dan metabolit yang dihasilkan oleh mikroba usus komensal dan mikroba itu sendiri mampu menginduksi perubahan seperti itu pada sel imun bawaan dan adaptif [261]. Misalnya, meskipun menyebabkan peningkatan aktivitas anti-mikroba, butirat yang diproduksi oleh mikroba usus memiliki efek yang berlawanan dengan kekebalan terlatih dalam makrofag, mungkin berasal dari penurunan aktivitas mTOR dan penghambatan HDAC3 [262].

Penting untuk dicatat bahwa sel-sel non-imun, misalnya, fibroblas [263], sel epitel [264], dan sel stroma usus (ISCs) [265] juga mampu membentuk memori kekebalan, menunjukkan peningkatan responsif setelah infeksi sekunder. Ditunjukkan bahwa ISC dapat membersihkan infeksi lebih cepat selama infeksi sekunder terkait atau tidak terkait, menunjukkan adanya memori imun [266]. Oleh karena itu, sel-sel non-imun juga berkontribusi pada homeostasis antara mikroba usus dan sistem kekebalan.

Mempertimbangkan hubungan kuat antara mikrobiota usus dan induksi memori imun bawaan, dapat dibayangkan bahwa respons imunitas yang terlatih dapat didisregulasi oleh disbiosis pada orang tua. Respons kekebalan yang tidak terlatih dengan baik dapat membuat lansia lebih rentan terhadap infeksi, sementara respons yang berlebihan mungkin berkontribusi pada patogenesis penyakit. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami bagaimana perubahan mikrobiota terkait usia memengaruhi memori kekebalan bawaan.

Pembicaraan silang Antara Sistem Kekebalan dan Otak

Penuaan menyebabkan banyak kerusakan pada sistem saraf pusat (SSP) melalui kerusakan DNA, akumulasi produk limbah, stres oksidatif, homeostasis energi yang terganggu, dan gangguan fungsi [267]. Otak dan bagian SSP lainnya tidak terisolasi secara imunologis, seperti yang diperkirakan sebelumnya: ada pembicaraan silang yang luas antara sistem kekebalan dan SSP. Homeostasis dan regenerasi otak bergantung pada sistem kekebalan yang kuat [268]. Oleh karena itu, penurunan sistem kekebalan dengan usia tua berkontribusi dan meningkatkan penuaan otak dan penyakit neurodegeneratif.

Dalam parenkim SSP, tipe sel imun yang menetap adalah mikroglia, yang berasal dari progenitor makrofag primitif di kantung kuning telur pada awal perkembangan [269]. Mikroglia sangat penting untuk pemeliharaan otak yang sehat. Mereka melakukan imunosurveilans, merespons infeksi, mengatur komunikasi dengan sistem kekebalan yang bersirkulasi, mengatur neuron, dan jenis sel lain di otak, memfagosit puing-puing seluler, protein yang salah lipatan, produk toksik, dan bahkan sinapsis [270]. Mikroglia diubah oleh penuaan dan berkontribusi pada penyakit neurodegeneratif terkait usia [271]. Kapasitas fagositosis mereka berkurang dengan bertambahnya usia, dan mereka berkontribusi pada keadaan peradangan kronis tingkat rendah. Karena fokus ulasan ini pada memori kekebalan, kami tidak akan membahas secara rinci tentang mikro-glia dan sebaliknya fokus pada peran kekebalan adaptif dan kekebalan terlatih dalam konteks penuaan otak.

Penghalang darah-otak (BBB) ​​sebagian besar mencegah infiltrasi sel-sel kekebalan ke otak. Namun, jenis sel imun tertentu hadir dalam cairan serebrospinal (CSF) dan penghalang darah-CSF di pleksus koroid (CP) [272]. CP, terletak di ventrikel otak, adalah jaringan sel epitel penghasil CSF dengan kapiler tertanam. Sel T hadir di CP, dan mereka mengatur perdagangan sel imun ke CSF dengan aktivasi epitel CP yang bergantung pada IFNy [273].

Sel imun berkontribusi pada kelangsungan hidup neuron dan neurogenesis selama homeostasis, saat cedera, atau dalam kondisi neurodegeneratif [272]. Kerusakan pada SSP menginduksi respon sel T protektif yang mencegah hilangnya neuron [274]. Limfosit CD4 plus memainkan peran paling menonjol dalam "kekebalan neuroprotektif" ini.

Imunitas Sel T Neuroprotektif

CP menampung sel CD4 plus T dengan tipe feno-memori efektor yang mengenali antigen-diri spesifik SSP [275]. Sel-sel ini dapat menerima sinyal dari sirkulasi melalui epitel dan SSP melalui CSF dan mengatur respons terintegrasi untuk mempertahankan homeostasis otak [276]. Astro-sit, jenis sel yang membantu menjaga sinapsis dan BBB, di antara berbagai fungsi lainnya, mengasumsikan fenotipe neuroprotektif dan mengurangi apoptosis neuron ketika dikultur dengan sel T [277]. Selama cedera tulang belakang, sel T autoreaktif spesifik SSP bermigrasi ke lokasi cedera, menghambat pembentukan kista, dan berkontribusi pada pelestarian akson [278].

Pada tikus yang kekurangan sel T, proliferasi sel progenitor berkurang, menyebabkan jumlah neuron baru yang lebih rendah, sementara neurogenesis ditingkatkan pada tikus transgenik dengan kelebihan sel T autoreaktif spesifik SSP [268]. Suplementasi sitokin IFNy yang diturunkan dari sel T dapat meningkatkan neurogenesis pada tikus tua dengan penyakit Alzheimer [279]. Sel T spesifik SSP juga penting untuk pembelajaran spasial dan memori. Pada tikus imunodefisiensi, memori spasial terganggu tetapi dapat dipulihkan dengan pemulihan sel-sel kekebalan bahkan pada tikus tua [280]. Dalam model penyakit neuron motorik amyotrophic lateral sclerosis (ALS), defisiensi sel T mempercepat penyakit, sementara pemulihan meningkatkan perlindungan saraf dan menunda perkembangan penyakit [281-283]. Namun, dari catatan, sel T berkontribusi pada kematian neuron dopaminergik pada model tikus penyakit Parkinson [284].

Salah satu mekanisme di mana sel T meningkatkan pemeliharaan otak adalah regulasi faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF). Pensinyalan BDNF melalui reseptor tropomiosin kinase B (TrkB) memainkan peran yang luas, misalnya, pada neurogenesis dewasa [285], pembentukan memori , dan pengambilan [286.287], dan diatur oleh perawatan anti-depresan [288]. Tingkat BDNF lebih rendah pada tikus yang kekurangan sel T [268]. BDNF dikaitkan dengan perilaku depresi dan imunisasi tikus dengan peptida yang diturunkan dari mielin, menghasilkan kekebalan spesifik SSP, memulihkan tingkat BDNF, meningkatkan neurogenesis, dan mengurangi perilaku depresi [289]. Lebih lanjut, respons stres yang sehat pada tikus dikaitkan dengan perdagangan sel T di otak dan tingkat BDNF. Perilaku cemas yang disebabkan oleh stres juga dikurangi dengan imunisasi dengan peptida yang diturunkan dari mielin [290]. Selain neuron dan mikroglia, sel T sendiri diperlihatkan mensekresi BDNF [291].

Tregs juga terbukti protektif dan menunda perkembangan penyakit pada ALS dengan mengurangi aktivasi mikroglial [292]. Dalam model penyakit Alzheimer, transplantasi Treg meningkatkan kemampuan kognitif dan mengurangi plak amiloid [293]. Selain itu, rasio Treg/Th17 yang lebih rendah berkorelasi dengan penyakit yang lebih parah pada pasien dengan multiple sclerosis, penyakit autoimun yang melemahkan yang mempengaruhi neuron [294].

Meskipun respons imun yang berlebihan akan mengganggu fungsi otak, imunitas sel T yang disesuaikan jelas sangat penting untuk homeostasis otak yang sehat dan pemulihan dari cedera. Setiap intervensi yang menargetkan fenomena ini harus dikontrol dengan hati-hati untuk menghindari kerusakan inflamasi; namun, wawasan tentang peran imunitas adaptif dalam kesehatan otak membuka jalan baru untuk melawan cedera otak atau penyakit neurodegeneratif terkait usia.

Kekebalan Terlatih di Mikroglia

Studi terbaru menunjukkan bahwa memori imun bawaan dapat diinduksi dalam sel mikroglial. Satu studi menemukan pemrograman ulang epigenetik di mikroglia hadir setidaknya selama 6 bulan setelah pemberian LPS sistemik [295]. Menariknya, sementara injeksi LPS tunggal menginduksi fenotipe terlatih dalam mikroglia, injeksi LPS berulang menyebabkan induksi toleransi. Demikian pula, pemberian TNF dosis rendah juga ditemukan menginduksi pelatihan mikroglia. Dalam model tikus penyakit Alzheimer, kekebalan yang terlatih memperburuk penyakit sementara toleransi meringankannya. Sebuah studi baru-baru ini mengkonfirmasi temuan pelatihan yang diinduksi LPS dan menunjukkan bahwa pemberian glukan sistemik juga dapat menginduksi kekebalan terlatih pada mikroglia [296]. Namun, fenotipe mikroglia yang terlatih hanya diamati dua hari setelah priming dan tidak lagi ada pada hari ke 7, mungkin menunjukkan kurangnya pemrograman ulang epigenetik yang berkelanjutan. Oleh karena itu, penting untuk menyelidiki kekuatan dan ketekunan latihan dengan dosis yang berbeda dan rejimen injeksi yang berbeda.

Otak yang menua

Banyak fungsi otak memburuk dengan penuaan, dengan beberapa bahkan mulai menurun setelah dekade ketiga kehidupan [297]. Fungsi yang terganggu meliputi kecepatan pemrosesan, pemecahan masalah, penalaran yang lancar, kemampuan persepsi, kelancaran verbal, dan memori kerja. Namun, gangguan tidak selalu berkorelasi dengan usia kronologis. Ini lebih merupakan hasil dari peningkatan permintaan pemeliharaan melalui akumulasi kerusakan dan ketidakmampuan sistem kekebalan untuk memantau otak untuk memenuhi tuntutan ini. Tentu saja, penuaan berkontribusi pada permintaan dan ketidakmampuan sistem kekebalan melalui mekanisme yang dibahas sebelumnya.

Mikroglia tua mengembangkan fenotipe pro-inflamasi [298]. Setelah cedera kepala atau infeksi, mereka menghasilkan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi untuk waktu yang lebih lama dibandingkan dengan otak muda yang sehat [299]. Keadaan inflamasi ini menyebabkan neurogenesis terhambat [300, 301]. Lingkungan pro-inflamasi juga menghambat modulator memori jangka panjang seperti BDNF dan protein terkait sitoskeletal yang bergantung pada aktivitas dan menyebabkan disfungsi memori [299]. Tingkat BDNF yang beredar menurun seiring bertambahnya usia pada manusia, dan tingkat otak terbukti menurun pada model hewan pengerat [302], yang mungkin mencerminkan penurunan terkait usia dalam jumlah dan fungsi sel T.

Penuaan juga dikaitkan dengan peningkatan perekrutan memori efektor CD8 plus sel T ke CP dan meningen — membran yang menutupi otak [303]. Sel-sel ini terbukti merusak fungsi mikroglial selama homeostasis tetapi meningkatkan produksi sitokin pro-inflamasi pada cedera. Selain itu, angka Treg meningkat pada individu lanjut usia; namun, kapasitas dan fungsi migrasi mereka mungkin terganggu karena mereka tidak mampu mengendalikan neurodegenerasi. Misalnya, Treg pasien sklerosis multipel memiliki kapasitas imunosupresif yang lebih rendah dan tidak mampu bertahan dalam lesi sklerotik di otak [304].

Dalam kasus peradangan kronis, sementara sel-sel kekebalan bawaan biasanya menunjukkan toleransi yang mengarah pada produksi sitokin yang lebih rendah, mikroglia memperoleh prima untuk menunjukkan fenotipe yang lebih inflamasi, mempercepat penurunan kognitif [305]. Selain itu, tingkat TNFa sirkulasi yang tinggi diamati pada organisme tua. juga dapat menyebabkan kerusakan dengan menginduksi kekebalan terlatih pada mikroglia, seperti yang dibahas di atas. Oleh karena itu, kekebalan bawaan yang seimbang sangat penting untuk pemeliharaan otak yang sehat seperti kekebalan adaptif.

Mengatasi Penuaan Kekebalan Tubuh Dari Semua Sudut

Upaya untuk memperlambat atau mengembalikan penuaan jauh dari langka. Namun, ukuran hasil yang dinilai oleh sebagian besar penelitian dibatasi dalam arti bahwa mereka tidak menawarkan wawasan mekanistik atau fokus pada proses tertentu. Namun, beberapa intervensi menarik, termasuk pembatasan kalori, metformin, dan latihan fisik, mengganggu penuaan pada berbagai tingkat yang meliputi kekebalan, metabolisme, epigenetik, mikrobiota, dan sistem saraf (Gbr. 2). Bab-bab berikut membahas

Gbr.2 Intervensi anti-penuaan yang menjanjikan yang menargetkan berbagai aspek dari proses penuaan. Metformin menunda penuaan sel induk, meningkatkan fungsi mitokondria, mencegah pemendekan telomer, membalikkan modifikasi epigenetik terkait usia, dan mengurangi kebocoran usus dan disbiosis. Latihan fisik, bahkan jika dimulai di akhir kehidupan, meningkatkan jumlah dan fungsi sel kekebalan, mengembalikan metabolisme mitokondria, mencegah penuaan seluler, melawan penurunan kognitif, dan mengurangi risiko penyakit neurodegeneratif. Resveratrol, tersedia dalam anggur dan anggur merah, bertindak sebagai antioksidan, memperpanjang umur di berbagai organisme model, melemahkan peradangan sistemik, dan memperlambat penuaan epigenetik. Pembatasan kalori sebesar 20-40 persen meningkatkan umur dan mengurangi semua penyebab kematian pada primata non-manusia, menunda penuaan epigenetik, memulihkan mikrobiota usus, dan memperlambat penurunan kognitif. Mekanisme seluler yang dimiliki oleh perawatan ini termasuk pembatasan sumbu mTOR/AKT dan aktivasi AMPK dan SIRT1 dengan cara yang berbeda untuk mengatasi masalah penuaan dan merinci mekanisme perawatan anti-penuaan yang paling menjanjikan.

Intervensi Metabolik

Untuk sebagian besar evolusi manusia, nutrisi langka, dan banyak aktivitas fisik diperlukan untuk mendapatkannya. Dengan demikian, manusia berevolusi untuk beradaptasi dengan kondisi tersebut. Gaya hidup kita saat ini dengan nutrisi yang berlebihan diduga menyebabkan tingginya prevalensi penyakit metabolik, seperti obesitas, diabetes, dan penyakit kardiovaskular [306]. Selain itu, usia merupakan faktor risiko untuk kondisi ini, seperti yang disebutkan sebelumnya, dan imunosenesensi memiliki banyak kesamaan dengan profil penyakit metabolik. Oleh karena itu, fokus pada intervensi metabolik adalah pendekatan yang masuk akal untuk mengatasi penuaan dan gangguan metabolisme secara bersamaan. Pembatasan kalori (CR) dan olahraga, membawa kita lebih dekat ke kondisi leluhur, memimpin dalam penelitian ini.

CR mengacu pada pengurangan asupan kalori total sebesar 20-40 persen . Dari ragi hingga non-primata, CR telah berulang kali terbukti meningkatkan umur [307]. Pada monyet rhesus, CR mulai dari dewasa muda mengurangi risiko kematian terkait penyebab terkait usia hingga tiga kali lipat dan semua penyebab kematian sebesar 1.{ {6}}kali lipat [308]. Dalam studi lain, CR menurunkan kejadian diabetes, kanker, dan penyakit kardiovaskular sementara juga menunda timbulnya penyakit [309]. Sebuah studi kontras melaporkan tidak ada perbaikan dalam kelangsungan hidup, meskipun kejadian kanker dan diabetes berkurang [310].

Dalam uji coba terkontrol secara acak dari 218 orang non-obesitas, diet CR 2-tahun mengurangi kadar TNF yang bersirkulasi dan secara mencolok menurunkan penanda risiko kardiometabolik, seperti kolesterol dan trigliserida, tanpa efek samping terkait intervensi apa pun [311]. Sejauh ini, tidak ada penelitian pada manusia yang melaporkan efek signifikan CR pada umur panjang. Studi besar dan ekstensif dengan populasi yang beragam secara genetik diperlukan untuk memperkuat janji CR pada manusia.

Berbagai dampak metabolik CR termasuk downregulasi mTOR dan pensinyalan insulin dan aktivasi SIRT1, yang semuanya memiliki implikasi luas pada fungsi sel imun [312]. CR terbukti menunda penuaan sel T pada monyet rhesus [313]. Selanjutnya, CD4t dan CD8 plus kumpulan sel T naif diperluas, dan keluaran timus dan proliferasi sel T meningkat, tetapi produksi IFNy oleh sel CD8 plus berkurang setelah CR. Meskipun pengurangan jumlah kalori yang diambil tampaknya membalikkan perubahan metabolisme yang disebabkan oleh usia dan meningkatkan kesehatan dan umur panjang, penting untuk dicatat bahwa beberapa penelitian pada hewan pengerat melaporkan gangguan respons adaptif dan peningkatan kematian terhadap virus influenza A dan West Nile pada hewan tua. setelah CR [314.315]. Namun, penelitian tikus baru-baru ini mengungkapkan efek perlindungan CR terhadap infeksi M.tuberculosis. Efek ini terkait dengan pergeseran metabolisme yang ditandai dengan penghambatan mTOR tetapi meningkatkan glikolisis dan mengurangi FAO, bersama dengan

peningkatan autophagy [316] .mTOR inhibitor rapamycin bertindak secara sinergis dengan CR dan lebih meningkatkan autophagy, yang mengarah pada penghambatan M. tuberculosis yang lebih efisien.

Mirip dengan CR, olahraga menjanjikan untuk mengganggu immunosenescence. Berolahraga secara teratur pada wanita yang lebih tua memiliki fungsi sel NK dan T yang lebih baik dibandingkan dengan wanita yang tidak banyak bergerak [317]. Jumlah sel T naif dan keluaran timus lebih tinggi pada lansia yang aktif secara fisik, mirip dengan dewasa muda, dibandingkan dengan yang tidak banyak bergerak [318]. Mereka juga memiliki IL-6 yang lebih rendah dan IL-7 yang lebih tinggi, yang penting untuk perkembangan sel T. Namun, CD8 tua ditambah nomor sel T tidak berbeda antar kelompok. Setelah program pelatihan 8-minggu, sel-sel kekebalan orang dewasa lanjut usia menunjukkan peningkatan autophagy dan downregulated NLRP3 inflammasome [319]. Latihan juga meningkatkan mitofag dan biogenesis mitokondria dalam sel otot rangka dan sel imun, memulihkan status metabolisme seluler yang terganggu oleh penuaan [320].

Terlepas dari intervensi gaya hidup, regulator metabolisme kimia juga diselidiki untuk potensi anti-penuaan mereka. Metformin, aman digunakan pada manusia selama lebih dari 60 tahun untuk efek penurunan glukosa, melemahkan tanda terkait usia melalui sejumlah besar mekanisme. Ini termasuk aktivasi AMPK, penghambatan mTORCl, peningkatan biogenesis mitokondria, downregulasi pensinyalan insulin/IGF1, dan aktivasi SIRT1 [321]. Selanjutnya, met-formin menunda penuaan sel induk dan mengurangi pemendekan telomer. Secara keseluruhan, tampaknya bertindak pada semua tanda penuaan. Sebuah uji klinis besar lebih dari 3000 orang berusia 65-79 saat ini sedang direncanakan untuk menilai potensi anti-penuaan metformin (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, penghambat mTOR lain, melemahkan imunosenesensi dan meningkatkan respons antibodi terhadap vaksinasi influenza pada orang tua [322]. Meskipun sebagian besar himpunan bagian sel imun tidak diubah dalam penelitian ini, sel T yang positif untuk protein kematian sel terprogram 1 (PD-1), penanda kelelahan, sangat berkurang. Sebuah studi lanjutan dengan 264 subjek lanjut usia melaporkan peningkatan ekspresi antivirus, peningkatan respons terhadap vaksinasi influenza, dan infeksi yang lebih sedikit secara keseluruhan [323]. Aktivasi SIRT1 adalah pendekatan lain untuk mengatasi immunosenescence. Hal ini diketahui meningkatkan proliferasi dan fungsi sel B, dan oleh karena itu dapat membantu meningkatkan respons antibodi yang menurun seiring bertambahnya usia [324]. SIRT1 dapat memodulasi jalur metabolisme melalui deasetilasi protein dan histon [325]. Target SIRTl termasuk NF-KB, faktor yang dapat diinduksi hipoksia 1-alpha (HIFla), dan faktor transkripsi FOXO. Selain itu, aktivasi SIRT1 mempotensiasi respons kekebalan terlatih yang diinduksi BCG [326]. Meskipun penelitian tikus dengan aktivator SIRT1-menunjukkan fenotipe terkait usia tertunda dan peningkatan umur [327, 328], tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa SIRTl dikaitkan dengan umur panjang pada manusia [329].

Resveratrol, senyawa polifenol yang ditemukan dalam anggur merah, adalah aktivator kuat SIRT1 [330]. Hal ini juga ditunjukkan untuk mengaktifkan AMPK, oleh karena itu menekan pensinyalan mTOR[331]. Terlepas dari studi in vitro dan model penyakit inflamasi yang menampilkan aktivitas antioksidan dan anti-inflamasi resveratrol [332], beberapa studi tikus mengungkapkan kapasitas antivirusnya [333,334]. Dalam hal umur panjang, penelitian gagal melaporkan perpanjangan umur yang signifikan oleh resveratrol di tikus sehat [327.335]. Namun, pada tikus yang diberi diet berkalori tinggi, resveratrol menggeser profil transkripsi ke arah tikus yang diberi makan standar [336]. Ini juga meningkatkan sensitivitas insulin dan meningkatkan kelangsungan hidup. Hasil serupa diamati pada monyet rhesus dengan diet tinggi lemak dan tinggi gula [337]. Suplementasi tiga puluh hari pria gemuk dengan resveratrol menginduksi perubahan metabolisme melalui sumbu AMPK-SIRT1 dan mengurangi peradangan sistemik, glukosa, dan kadar trigliserida [338]. Namun, penelitian serupa tidak melaporkan efek menguntungkan dari resveratrol [339].

Secara keseluruhan, ada pendekatan terapeutik yang sangat menjanjikan yang menargetkan jalur metabolisme yang mendasari imunosenesensi dan penyakit metabolik terkait usia. Namun, uji coba kontrol acak skala besar pada manusia diperlukan untuk melihat apakah pengamatan menarik pada primata non-manusia dan organisme model yang lebih kecil ini dapat diterjemahkan untuk digunakan manusia.

Strategi Memodulasi Epigenetik

Intervensi epigenetik telah digunakan untuk beberapa penyakit terkait usia, misalnya, kanker, diabetes, dan penyakit Alzheimer; namun, hanya beberapa penelitian yang secara spesifik menargetkan perubahan yang bergantung pada usia dalam struktur epigenetik [340]. Sebaliknya, intervensi metabolik yang digunakan untuk menghentikan imunogen juga bekerja dengan mengubah lanskap epigenetik terkait usia. Resveratrol, CR, dan metformin adalah tiga pilihan terapi yang menjanjikan untuk mengkonfigurasi ulang metilasi DNA terkait usia dan modifikasi histon pada orang tua.

Sebuah studi menarik mengungkapkan bahwa regenerasi timus menghasilkan usia epigenetik 2,5-tahun lebih muda [341]. Peserta antara 51 dan 65 tahun menerima 1-tahun pengobatan dengan hormon pertumbuhan manusia rekombinan, dehydroepiandrosterone (DHEA), yang merupakan prekursor hormon steroid, dan metformin. Perawatan tersebut menyebabkan pemulihan massa timus fungsional, perubahan sub-set sel imun, dan produksi sitokin, serta perubahan profil epigenetik, yang dikaitkan dengan usia yang lebih muda.

Monyet Rhesus, yang terkena pembatasan kalori 40 persen, terlambat menunjukkan perubahan metilasi yang ditemukan pada monyet yang lebih tua [342]. Meskipun penelitian ini tidak memberikan bukti langsung tentang umur yang lebih panjang terkait dengan penyimpangan metilasi yang tertunda, ini menunjukkan bahwa CR dapat digunakan untuk memperlambat proses penuaan. Sejalan dengan ini, meningkatkan umur tikus dengan resveratrol atau CR menghasilkan penuaan epigenetik yang lebih lambat [343]. CR seumur hidup juga telah terbukti mencegah perubahan metilasi DNA terkait usia di otak, memberikan perlindungan saraf [344].

Beberapa penelitian menjelaskan bagaimana CR dapat memengaruhi epigenetik. Mekanisme ini termasuk penurunan asetilasi histon yang dimediasi oleh peningkatan ekspresi SIRTI, aktivitas DNA methyltransferase (DNMT) yang lebih tinggi, dan hipermetilasi gen pengatur spesifik, seperti Ras [340]. Demikian pula, metformin bekerja pada tanda epigenetik melalui pengaktifan SIRT1 dan penghambatan HDAC [345]. Sepengetahuan kami, tidak ada penelitian yang menyelidiki efek CR pada perubahan epigenetik terkait penuaan, mungkin karena keterbatasan penerapan intervensi jangka panjang pada manusia.

Perawatan Potensial Menargetkan Mikrobiota

Karena mikrobiota usus mengatur metabolisme inang, intervensi anti-penuaan yang menargetkan metabolisme pasti mempengaruhi mikrobiota usus. Sebagai contoh, selain bekerja pada jalur metabolisme, metformin memodulasi mikrobiota usus. Sebuah studi yang menyelidiki efek metformin pada tikus gemuk dan tua menemukan penurunan IL-1 dan IL-6 dalam lemak epididimis, yang dikaitkan dengan perubahan mikroba usus [346]. Lebih lanjut, pasien diabetes tipe 2 yang menggunakan metformin memiliki kelimpahan Akkermansia yang lebih tinggi di usus mereka [347], yang berkorelasi dengan translokasi bakteri yang lebih rendah dan risiko disbiosis [348]. Sejalan dengan ini, metformin mengurangi kebocoran usus terkait usia dan peradangan pada tikus [349].

Strategi pengobatan lain untuk menghentikan imunogen dengan menargetkan mikrobiota adalah penggunaan pro dan prebiotik. Probiotik adalah suplemen yang mengandung mikroorganisme hidup, sedangkan prebiotik adalah substrat yang dapat dimanfaatkan mikroorganisme untuk kehidupan [350]. Meskipun ada bukti yang bertentangan, penelitian menunjukkan bahwa penggunaan probiotik secara teratur dapat memodulasi keragaman dan kelimpahan mikroba usus, mengurangi kejadian disbiosis [351,352]. Probiotik dikaitkan dengan peningkatan respon imun yang terbukti dari peningkatan jumlah sel B dan T, peningkatan aktivitas sel NK [353], dan produksi IgA yang lebih tinggi terhadap virus influenza pada individu yang lebih tua [354]. Selanjutnya, suplementasi dengan probiotik membantu mengurangi pertumbuhan bakteri oportunistik Clostridium dif-file di antara orang tua [355]. Bertentangan dengan temuan ini, meta-analisis dari 10 studi terkontrol secara acak menunjukkan tidak ada efek menguntungkan dari probiotik pada penurunan produksi sitokin inflamasi [356].

Kombinasi probiotik dengan prebiotik, yaitu sinbiotik, juga memiliki efek menguntungkan, seperti suplementasi probiotik. Dua bulan pengobatan pada individu lanjut usia dengan formula sinbiotik secara signifikan meningkatkan parameter sindrom metabolik dalam sirkulasi dan menurunkan protein inflamasi, seperti TNF dan protein C-reaktif [357]. Sebuah studi pengobatan simbiosis double-blind 4-minggu melaporkan peningkatan Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes, dan metabolit butirat pada kelompok perlakuan dibandingkan dengan plasebo, sementara Proteobacteria dan sitokin pro-inflamasi lebih rendah [358].

Pembatasan kalori bisa menjadi strategi pengobatan lain untuk meningkatkan fungsi kognitif, parameter metabolisme, dan mikrobiota usus pada orang tua. CR memperlambat penurunan kognitif pada model tikus dengan penyakit Alzheimer, terkait dengan peningkatan Bacteroides dalam usus. Tikus tua yang menerima kalori 30 persen lebih sedikit selama 2 bulan menunjukkan perubahan signifikan dalam mikrobiota mereka menuju komposisi yang lebih seimbang yang serupa dengan tikus muda [359]. CR seumur hidup menginduksi perubahan yang lebih luas dalam mikrobiota, mengurangi konsentrasi peptida inflamasi, dan meningkatkan umur tikus [360]. Namun, penelitian terbaru mengungkapkan bahwa CR parah, lebih dari 50 persen , mengganggu keragaman mikrobiota dan menyebabkan pertumbuhan bakteri patogen C. difficile [361]. Dengan demikian, sangat penting untuk hati-hati menentukan tingkat dan durasi CR.

Intervensi untuk Penuaan Otak

Latihan fisik adalah cara terbaik untuk meningkatkan kesehatan otak. Latihan melawan gangguan kognitif, mengurangi risiko demensia, meningkatkan memori spasial, dan meningkatkan neuroplastisitas [362]. Aktivitas fisik dapat melemahkan efek alel risiko untuk gangguan memori [363] dan melindungi terhadap perkembangan penyakit Alzheimer [364,365]. Sebuah tinjauan sistematis dari 16 studi dengan total 163.797 peserta melaporkan bahwa olahraga teratur menyebabkan 28 persen dan 45 persen pengurangan risiko demensia dan Alzheimer, masing-masing [366]. Dari catatan, pengurangan risiko terkait latihan diamati di sebagian besar studi individu terlepas dari frekuensi dan intensitas latihan.

Studi menunjukkan efek antioksidan dan anti-inflamasi dari olahraga sebagai mekanisme potensial di balik perlindungan saraf [367.368]. Konsekuensi anti-inflamasi dari olahraga termasuk penurunan sirkulasi IL-6 tetapi peningkatan IL-10 dan IL-1RA, jumlah Treg yang lebih rendah, jumlah monosit inflamasi yang lebih tinggi dalam sirkulasi, dan fungsi monosit yang terhambat. 369]. Selain itu, latihan fisik dikaitkan dengan penurunan sel T tua, peningkatan sitotoksisitas sel NK dan fagositosis neutrofil, dan telomer yang lebih panjang dalam leukosit [370]. Selain itu, latihan kardiovaskular moderat meningkatkan seroproteksi setelah vaksinasi influenza pada orang tua [371]. Memperlambat immunosenescence akan membatasi penuaan otak dan penurunan kognitif melalui peningkatan immunosurveillance dan perbaikan SSP.

Selain itu, bahkan satu sesi latihan meningkatkan kadar BDNF yang selanjutnya ditingkatkan dengan olahraga teratur [372]. Menariknya, peningkatan BDNF terkait olahraga lebih menonjol pada pria dibandingkan wanita. Badan keton juga ditunjukkan untuk menginduksi ekspresi BDNF [373,374], mungkin berkontribusi pada efek neuroprotektif dari diet ketogenik pada penyakit neurologis [375].

CR adalah intervensi lain yang ditunjukkan untuk mencegah kerusakan saraf. Ini mengarah pada peningkatan ekspresi BDNF dan peningkatan neurogenesis [376], menyebabkan pergeseran energik dari glikolisis ke penggunaan badan keton, melindungi integritas materi putih, dan meningkatkan memori jangka panjang pada tikus [377]. Pada tikus, rejimen CR hari alternatif meningkatkan resistensi neuronal terhadap kerusakan yang disebabkan oleh bahan kimia [378]. Salah satu mekanisme CR-induced neuroprotection mungkin karena penekanan stres oksidatif di otak [379.380]. Namun, CR parah dengan pengurangan 50 persen dalam asupan kalori dilaporkan menyebabkan perilaku depresi pada tikus [381]. Pada model tikus penyakit Alzheimer, CR mampu membatasi deposisi plak amiloid [382,383], mungkin melalui mekanisme yang melibatkan aktivasi SIRT1 [384].

Terlepas dari semua hasil positif pada hewan pengerat, efek neuroprotektif CR tidak terlalu jelas pada primata non-manusia, sementara penelitian besar pada manusia masih kurang [385]. Namun demikian, uji coba terkontrol secara acak kecil dengan manusia tidak menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam fungsi kognitif [386]. Studi klinis lain pada orang dewasa yang lebih tua menunjukkan peningkatan skor memori setelah 3 bulan CR [387]. Peningkatan memori, bersama dengan konektivitas fungsional yang lebih tinggi di hipokampus, dilaporkan pada wanita gemuk yang menjalani diet CR 3-bulan [388]. Studi manusia yang lebih luas dengan CR diperlukan untuk memahami sejauh mana efek neuroprotektif.

Menariknya, vaksinasi BCG baru-baru ini terbukti mengurangi risiko penyakit Alzheimer dan Parkinson pada pasien kanker kandung kemih yang diobati dengan imunoterapi BCG, dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati [389, 390]. Dalam pengobatan kanker kandung kemih, BCG diterapkan langsung ke kandung kemih, daripada rute pemberian intradermal biasa. Proyek penelitian masa depan yang menarik akan menilai efek BCG intradermal pada penyakit neurodegeneratif dan menyelidiki mekanisme yang mendasari untuk mengetahui apakah kekebalan terlatih berperan dalam efek neuroprotektif. Saat ini, uji klinis sedang berlangsung menggunakan suntikan BCG intra-dermal pada pasien Alzheimer onset lambat (NCT04449926).

Penutup

Penuaan biologis adalah proses kompleks yang melibatkan semua sistem organisme. Sistem kekebalan berada di pusatnya, berinteraksi dengan yang lainnya. Sistem kekebalan yang menua adalah penyebab tingginya kerentanan orang tua terhadap infeksi dan penyakit metabolik dan neurodegeneratif terkait usia, antara lain. Oleh karena itu, meningkatkan respons imunologi bawaan dan adaptif sangat penting untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas terkait infeksi dan meningkatkan respons vaksin pada individu yang lebih tua. Di sini, kami juga mempresentasikan sejumlah besar penelitian yang mengisyaratkan peran baru memori kekebalan dalam regulasi metabolisme dan menjaga sistem saraf pusat yang sehat. Mendekati penuaan dari semua sudut, dengan kekebalan sebagai simpul pusat, dan merancang intervensi anti-penuaan yang menargetkan mekanisme umum yang dipengaruhi oleh penuaan adalah cara yang masuk akal untuk penelitian lebih lanjut. Intervensi perilaku seperti pembatasan kalori dan latihan fisik serta agen farmakologis seperti metformin dan resveratrol mampu mengatur banyak aspek penuaan dan telah menghasilkan hasil yang menjanjikan pada model hewan dan manusia. Strategi komprehensif sangat penting bagi manusia yang berjuang untuk menjalani umur panjang dengan usus yang sehat, otak yang berfungsi, dan bebas dari infeksi parah.

Deklarasi

Konflik Kepentingan Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan bersaing.

Akses Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Creative Commons Attribution 4.0 Lisensi Internasional, yang mengizinkan penggunaan, berbagi, adaptasi, distribusi, dan reproduksi dalam media atau format apa pun, selama Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis aslinya (s) dan sumbernya, berikan tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan jika ada perubahan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya dalam artikel ini termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel kecuali dinyatakan lain dalam batas kredit untuk materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Artikel ini disarikan dari Clinical Review in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x