Autoantibodi IgE: Koneksi Bawaan ke Imunitas Adaptif
May 12, 2023
Antibodi IgE pertama kali ditemukan pada tahun 1919 melalui pencarian faktor serum yang menyebabkan reaksi alergi selama transfer darah dan kemudian digambarkan sebagai subkelas antibodi yang berbeda pada tahun 1960-an.1 IgE terkenal karena perannya dalam hipersensitivitas, infeksi parasit, dan netralisasi racun. Secara sistemik, IgE sebagian besar terlokalisasi di dekat permukaan mukosa dan dapat diaktifkan oleh antigen dalam jumlah yang sangat kecil, bahkan melalui paparan aerosol. Ini memberikan fungsi penjaga gerbang dalam sistem kekebalan untuk mengaktifkan sel kekebalan bawaan.2 Namun, penelitian terbaru mengungkapkan bahwa tanggapan IgE tidak terbatas pada antigen asing, karena mereka juga dapat ditemukan pada beberapa penyakit autoinflamasi dan berpotensi menambah tanggapan autoimun. Tabel I).
Hubungan antara transfer darah dan kekebalan sangat kompleks. Transfer darah dapat secara langsung mempengaruhi jumlah dan fungsi sel darah putih dalam sistem kekebalan tubuh. Pada saat yang sama, sel-sel dalam sistem kekebalan juga dapat mempengaruhi terjadinya dan perkembangan transfer darah. Secara khusus, sel darah putih dalam darah dapat bermigrasi ke berbagai bagian tubuh dan berpartisipasi dalam respon imun. Limfosit dalam sel darah putih terbagi menjadi sel T dan sel B. Sel T dapat langsung membunuh sel yang terinfeksi dan mengirimkan sinyal ke sel kekebalan lain untuk meningkatkan respons kekebalan. Sel B dapat mengeluarkan antibodi untuk membantu sistem kekebalan mengenali dan menghancurkan patogen. Namun, ketika terjadi pergeseran darah, patogen dan zat penyebab penyakit lainnya dapat melakukan perjalanan melalui darah ke bagian lain dari tubuh, menyebabkan overaktivasi sistem kekebalan dan respon inflamasi.
Ini dapat menyebabkan kerusakan dan penipisan sistem kekebalan tubuh, mengurangi kekebalan tubuh dan membuatnya lebih rentan terhadap infeksi lain. Oleh karena itu, menjaga kondisi sistem kekebalan tubuh yang sehat sangat penting untuk pencegahan dan pengobatan penyakit yang berhubungan dengan transfer darah. Ini termasuk beberapa kebiasaan hidup seperti mempertahankan status gizi yang wajar, tidur yang cukup, dan mengurangi stres, serta tindakan pencegahan seperti vaksinasi dan pemantauan kekebalan tubuh secara teratur. Dapat dilihat pentingnya meningkatkan imunitas. Kami menemukan bahwa Cistanche dapat meningkatkan kekebalan, dan polisakarida dalam Cistanche dapat mengatur respons kekebalan dari sistem kekebalan tubuh manusia, meningkatkan kemampuan stres sel kekebalan, dan meningkatkan efek bakterisidal sel kekebalan.
Klik manfaat cistanche tubulosa
Sel B yang memproduksi antibodi IgE dihasilkan melalui class switch recombination (CSR), menggabungkan rantai berat Cε ke domain pengikat antigen VDJ yang telah diatur sebelumnya. Gen antibodi selanjutnya ditingkatkan untuk pengikatan antigen melalui hipermutasi somatik. Kedua proses tersebut dimediasi oleh enzim activation-induced deaminase (AID) dan digabungkan dengan reaksi germinal center (GC). Perpindahan kelas adalah peristiwa awal yang terjadi pada reaksi GC awal atau bahkan sebelum pembentukannya.3 Dalam kasus IgE, peralihan dapat terjadi baik secara langsung dari daerah konstan Cm/Cd yang diekspresikan oleh sel B naif atau secara berurutan melalui IgG1 (Cg1).4 Kemungkinan saklar IgE berurutan terjadi melalui pengaktifan kembali sel-sel memori positif IgG1- yang telah melalui pematangan afinitas.
Alternatifnya, beralih ke IgE juga dapat terjadi selama respons sel B ekstrafolikuler. Ini biasanya menghasilkan respons afinitas rendah karena tidak adanya hipermutasi somatik. Dibandingkan dengan subkelas imunoglobulin lainnya, IgE ditemukan hanya dalam jumlah kecil dan memiliki waktu paruh yang jauh lebih pendek (12 jam) daripada IgG, yang dapat bertahan dalam sirkulasi hingga 8 hari pada tikus.5 Antibodi IgE dapat mengikat 2 antibodi berbeda Reseptor Fc, yaitu reseptor berafinitas tinggi FcεRI dan reseptor berafinitas rendah FcεRII (CD23). Kedua reseptor ini milik keluarga reseptor yang berbeda, dengan FcεRI yang mengandung domain antibodi dan CD23 menjadi lektin tipe-C. FcεRI diekspresikan dalam subpopulasi granulosit, monosit, dan sel dendritik (DC).
Sebaliknya, reseptor CD23 diekspresikan oleh sel B dan DC folikel, dan dapat diregulasi pada makrofag, DC, dan eosinofil. Pengikatan reseptor IgE ke Fc dipengaruhi oleh glikosilasi. Telah ditunjukkan bahwa asam sialat terkait-N spesifik dalam domain konstanta 3 diperlukan untuk berikatan dengan FcεRI. Pola glikosilasi dengan peningkatan asam sialat digabungkan dengan IgE berkorelasi dengan penyakit peradangan dan penghilangan asam sialat, mengurangi respons anafilaksis.6 Aktivasi sel-B dan peralihan ke IgE membutuhkan kostimulasi yang dimediasi CD40-dan sinyal ekstra dari T sel, terutama sel CD41 TH2 dan sel sel T helper (TFH) folikel. Di antara sitokin, IL-4/IL-13 adalah penginduksi IgE CSR yang paling penting.
Sitokin lain seperti IFN-g, TGF-b, dan IL-2 menangkal respons ini. Sinyal hilir aktivasi reseptor IL-4/IL-13 dalam sel B terhubung ke jaringan faktor transkripsi seperti AID, yang diperlukan untuk CSR dasar, dan faktor yang mengarah ke IgE, termasuk transduser sinyal dan aktivator transkripsi 6 (STAT6) dan NFIL-3 (Gambar 1). Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa subset baru yang disebut sel TFH13 (menghasilkan IL-4, IL-5, IL-13, dan mengurangi jumlah IL-21) sangat penting untuk afinitas IgG1 dan IgE.7 Sumber untuk sakelar IgE penggerak IL-4 adalah sel Bcl61 TFH daripada sel GATA3hi TH2.
Ini mungkin sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa sel TH2 terutama berada di jaringan perifer daripada di organ limfoid sekunder. IL21 juga penting, karena sakelar IgE lebih kuat bila ada level IL-21 yang lebih rendah. Aktivasi sel B yang digerakkan oleh sel TFH dilawan oleh subset sel T (Treg) regulator. Subset sel Treg juga termasuk sel Treg folikel yang baru-baru ini dijelaskan (sel Tfr), yang berkembang dari prekursor timus dengan fungsi supresif menuju sel TFH dan aktivasi sel B, dan khususnya, kelas beralih ke IgE. Penghapusan sel Tfr pada model tikus juga meningkatkan aktivasi sel TFH13, menghasilkan peningkatan kadar IgG dan IgE yang reaktif sendiri (Gambar 1).
Sel T nonkonvensional juga terlibat dalam pengaturan respons antibodi IgE. Dari jumlah tersebut, yang paling banyak dipelajari adalah sel NKT (iNKT) invarian. Dalam respons sel B yang digerakkan oleh glikolipid, sel iNKT menjadi sel iNKTFH, yang mirip dengan sel TFH dalam kapasitas untuk kostimulasi dan pola migrasi. Dalam respons IgE dan autoimunitas, sel iNKT memaksakan regulasi negatif yang didukung oleh neutrofil B-helper (NBHs). Dalam sistem model yang menggunakan IL-18 untuk menginduksi peradangan otomatis, NBH bermigrasi ke limpa untuk menginduksi aktivasi sel-B dan produksi IgE. Respons ini diatur secara negatif oleh sel iNKT yang diaktifkan dan dipolarisasi oleh neutrofil.8 Sel iNKT menginduksi pembunuhan melalui mekanisme yang dimediasi FAS yang mencegah sel B memproduksi antibodi IgE autoreaktif.
Saat glikolipid disuntikkan bersama dengan IL-18, sel NKT mengubah polarisasi menjadi sel iNKTFH. Sel-sel iNKTFH ini kemudian mendukung respons, juga meningkatkan autoimunitas pada model artritis reumatoid. Studi lebih lanjut tentang respons IgE yang digerakkan oleh IL-18– dan NBH diperlukan untuk melihat apakah itu terhubung ke respons IgE yang digerakkan oleh TFH13-. Satu hipotesis adalah bahwa karena responsnya sangat cepat dan ekstrafolikuler, peralihan IgE yang diinduksi IL-18 tidak terjadi melalui IgG1 (Gambar 1). Juga, IL-18 menginduksi profil sitokin yang didominasi oleh produksi IFN-g, menunjukkan bahwa respons dimulai dan diatur secara berbeda.
Jalur yang berpotensi berbeda untuk produksi IgE kemungkinan berkontribusi pada penambahan memori IgE dengan cara yang berbeda. Ini dapat dikaitkan dengan pembentukan memori, seperti yang ditunjukkan pada tikus (dengan menggunakan transfer sel IgG1 dan IgE B dengan fenotip GC) bahwa hanya sel IgG1 yang memunculkan memori. Ini menunjukkan bahwa pergantian berurutan dan respons GC lebih penting untuk memori IgE. Selain itu, neutrofil telah disarankan untuk menjadi sumber autoantigen melalui pembentukan neutrofil extracellular traps (NET), tetapi apakah ini terhubung langsung ke respons auto-IgE belum ditentukan.
Kurangnya sel iNKT juga terkait dengan auto-IgE pada penyakit inflamasi. Berkurangnya jumlah sel iNKT ditemukan pada manusia dengan sindrom hiper-IgE, yaitu penyakit yang disebabkan oleh mutasi gen STAT3. Penurunan sel iNKT terkait dengan sitokin yang sangat meradang, termasuk IL-18, yang memprogram ulang sel iNKT. Pada pasien dengan eksim atopik, tingkat IL-18 meningkat dalam serum dan berkorelasi dengan tingkat IgE pasien dengan eksim atopik dan sel iNKT yang tidak teratur. Sel iNKT yang memproduksi IFN-g dan IL-4 juga merupakan bagian dari infiltrasi seluler pada lesi kulit eksim atopik bersama dengan sel B.9 Untuk mengukur kadar IgE, lingkaran peralihan in situ dapat ditentukan dengan mendeteksi DNA jaringan yang dipotong setelah CSR. Dengan menggunakan metode ini, penulis studi sklerosis sistemik menunjukkan bahwa pergantian langsung dan berurutan telah terjadi pada sel B yang ditemukan di kulit. Secara klinis, peningkatan kadar antibodi IgE self-reactive dalam serum telah ditemukan pada banyak penyakit autoimun, termasuk SLE, penyakit bulosa autoimun, urtikaria spontan kronis, penyakit jaringan ikat campuran, artritis reumatoid, dan lain-lain (Tabel I).
Namun, keberadaan IgE tidak berkorelasi dengan atopi karena frekuensi alergi, termasuk asma dan eksim, tidak lebih tinggi pada pasien dengan kelainan autoimun. Ini menunjukkan bahwa mekanisme aksi terkait dengan spesifisitas, dan memang, beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan yang kuat antara IgE autoreaktif spesifik dan aktivitas penyakit. Salah satu jalur yang mungkin untuk patologi yang digerakkan oleh IgE adalah melalui interferon tipe 1 yang diproduksi oleh kompleks imun reaktif sendiri yang mengaktifkan DC plasmacytoid. Antibodi IgE anti-DNA dapat meningkatkan aktivasi reseptor mirip Toll 9 di pDC melalui pengikatan ke FcεRI, yang mengarah pada peningkatan produksi IFN-g. Ini dibuktikan oleh tikus rentan lupus Lyndeficient, di mana IgE mengaktifkan basofil untuk meningkatkan peradangan sehubungan dengan glomerulonefritis. Mengenai etiologi penyakit, telah ditunjukkan bahwa polimorfisme gen LYN berhubungan dengan penyakit SLE. Selain itu, efek perlindungan dari total IgE nonautoreaktif telah diusulkan melalui penghambatan sekresi IFN-a oleh plasmacytoid DCs yang dipicu oleh FcεRI.10
Relevansi klinis dari penargetan khusus IgE dan sel B yang memproduksinya untuk pengobatan penyakit autoimun masih harus ditentukan. Terapi anti-IgE untuk dermatitis atopik telah memberikan hasil yang bervariasi, dan meskipun terjadi penurunan kadar IgE serum dan penurunan ekspresi FcεRI pada granulosit, ditetapkan bahwa terapi tersebut memberikan sedikit perbaikan gejala klinis. Juga telah ditunjukkan bahwa omalizumab dapat meringankan aktivitas penyakit SLE dan pemfigoid bulosa. Mungkin bagian dari mekanisme inflamasi adalah IgE independen dan penargetan molekul ini secara khusus tidak cukup. Di sisi lain, mekanisme toleransi yang telah rusak untuk memberikan autoimunitas, termasuk produksi IgE, cenderung lebih luas, dan deteksi auto-IgE di sini dapat menjadi indikator kemanjuran pengobatan atau aktivitas penyakit. Juga, pengembangan perawatan yang menargetkan pola glikosilasi antibodi untuk memodulasi pengikatan reseptor Fc dapat memberikan jalan baru untuk pengobatan.
REFERENSI
1.Johansson SG. Peningkatan kadar kelas imunoglobulin baru (IgND) pada asma. Lancet 1967;2:951-3.
2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A, dkk. Makalah posisi EAACI tentang standarisasi tantangan alergen hidung. Alergi 2018; 73:1597-608.
3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF, dkk. Rekombinasi saklar kelas jarang terjadi di pusat germinal. Kekebalan 2019;51:337-50.e7.
4. Ramadani F, Bowen H, Upton N, Hobson PS, Chan YC, Chen JB, dkk. Ontogeni sel B dan sel plasma yang mengekspresikan IgE manusia. Alergi 2017;72:66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Waktu paruh imunoglobulin serum pada tikus dewasa. Eur J Immunol 1988;18:313-6.
6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E, dkk. Sialilasi imunoglobulin E adalah penentu patogenisitas alergi. Alam 2020;582:265-70.
7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W, dkk. Identifikasi subset sel pembantu folikel T yang menggerakkan IgE anafilaksis. Sains 2019;365.
8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, dkk. Sitokin inflamasi IL-18 menginduksi respons antibodi bawaan reaktif sendiri yang diatur oleh sel T pembunuh alami. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108: E1399-407.
9. Lind SM, Kuylenstierna C, Moll M, E DJ, Winqvist O, Lundeberg L, dkk. IL-18 memiringkan populasi sel NKT invarian melalui aktivasi autoreaktif pada eksim atopik. Eur J Immunol 2009;39:2293-301.
10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE dalam patogenesis lupus: Teman atau musuh? Autoimun Rev 2018;17:361-5.
For more information:1950477648nn@gmail.com
