Bagaimana Melatonin Dapat Menjadi Peran Neuroprotektif di Mitokondria?

Kontak: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:{0}}

Lindsay M. Melhuish Beaupre1,2, Gregory M. Brown1,3, Vanessa F. Gonçalves1,2,3 dan James L. Kennedy1,2,3

Abstrak

Melatoninadalah molekul kuno yang terbukti dalam konsentrasi tinggi di berbagai jaringan di seluruh tubuh. Itu dapat dipisahkan menjadi dua kolam; salah satunya disintesis oleh pineal dan dapat ditemukan dalam darah, dan yang kedua oleh berbagai jaringan dan terdapat dalam jaringan ini. Tingkat melatonin pineal menampilkan ritme sirkadian sementara melatonin jaringan tidak. Selama beberapa dekade sekarang, melatonin telah terlibat dalam mempromosikan dan mempertahankan tidur. Baru-baru ini, bukti menunjukkan bahwa itu juga memainkan peran penting dalam perlindungan saraf. Awal dari tinjauan kami akan merangkum literatur ini. Sebagai indoleamine amfifilik, pleiotropik, melatonin memiliki aksi langsung dan efek yang diperantarai reseptor. Misalnya, melatonin telah menetapkan efek sebagai antioksidan dan pemulung radikal bebas baik secara in vitro maupun pada model hewan. Ini juga terbukti dalam peran penting melatonin dalam mitokondria, yang akan dibahas pada bagian berikutnya. Melatonin disintesis di, diambil oleh, dan terkonsentrasi di mitokondria, pembangkit tenaga sel. Mitokondria juga merupakan sumber utama spesies oksigen reaktif sebagai produk sampingan dari metabolisme oksidatif mitokondria. Bagian terakhir dari tinjauan kami merangkum peran potensial melatonin dalam penuaan dan gangguan kejiwaan. Tingkat melatonin pineal dan jaringan keduanya menurun seiring bertambahnya usia. Penurunan melatonin pineal pada individu yang menderita gangguan kejiwaan. Kemampuan melatonin untuk bertindak sebagai neuroprotektan membuka jalan baru eksplorasi molekul karena mungkin menjadi pengobatan potensial untuk kasus dengan penyakit neurodegeneratif.

manfaat kesehatan cistanche tubolosa

pengantar

Melatoninadalah indoleamine pleiotropic yang amphiphilic sehingga dapat dengan mudah menyeberang dari darah atau cairan tulang belakang otak (CSF) ke dalam jaringan dan sel, serta melalui sawar darah-otak.

Selama bertahun-tahun sekarang, beredarmelatonintelah terkenal untuk mempromosikan tidur, mempertahankan tidur, mengatur ulang jam sirkadian, dan melatih ritme sirkadian yang berjalan bebas1-7. Namun,melatonindan turunannya kini diakui juga memiliki efek yang sangat ampuh sebagai penangkal radikal bebas dan antioksidan8. Melatonin hadir sangat luas di dalam tubuh.

Korespondensi: James L. Kennedy (jim.kennedy@camh.ca)

1Departemen Penelitian Ilmu Otak Molekuler, Institut Penelitian Kesehatan Mental Keluarga Campbell, Pusat Ketergantungan dan Kesehatan Mental, Toronto, ON, Kanada

2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada Daftar lengkap informasi penulis tersedia di akhir artikel jaringan dan di hampir semuanya, enzim sintesis arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) dan acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) telah ditemukan9. Karena mitokondria adalah pembangkit tenaga tubuh, mensintesis ATP melalui fosforilasi oksidatif, kehadiranmelatonindicari dan ditemukan di organel10. Faktanya, mitokondria dari oosit ibu hewan pengerat dapat mensintesismelatonindari serotonin, yang konsisten dengan fakta bahwa mitokondria diturunkan secara maternal11,12. Dengan demikian, antioksidan kuat ini memiliki kehadiran pelindung yang signifikan dalam sumber utama radikal bebas dalam tubuh13-15.

Kami bertujuan untuk memberikan gambaran singkat tentangmelatonindan itupelindung sarafperan, dengan penekanan pada melatonin mitokondria. Karena banyaknya bukti yang melibatkan mitokondria dalam proses penuaan, serta gangguan kejiwaan16, kami akan memberikan diskusi singkat tentangmelatoninperan potensial sebagai faktor dan penanda penuaan dan gangguan kejiwaan untuk menutup ulasan ini.

cistanche phelypaes

Sejarah dan ikhtisar melatonin

Melatoninadalah molekul purba, ditemukan pada bakteri, tumbuhan, dan jamur17. Dalam berbagai spesies, sebelum ada petunjuk tentang peran hormonal, ia memiliki fungsi pengaturan lokal18. Pada reptil dan burung, ia hadir di beberapa lokasi termasuk mata. Mata parietal ketiga yang berfungsi sebagai sensor keberadaan cahaya adalah salah satu mata yang mengandung melatonin19.

Ada bukti bahwa mata ketiga primitif berevolusi menjadi kelenjar pineal pada mamalia20. Itu tetap terkait dengan sistem penginderaan cahaya oleh tautan saraf tetapi kemudian meneruskan informasi itu melalui sinyal neuroendokrin,melatonin. Dalam jaringan tubuh, ditemukan dalam konsentrasi tinggi di berbagai jaringan termasuk kelenjar garis keras, retina, hipotalamus, hati, usus besar, seluruh saluran pencernaan, dan sistem kekebalan tubuh9,19,21-25. Kedua sistem ini, hormonal dan jaringan adalah kolam yang terpisah. Telah diketahui sejak tahun 1980 bahwa tingkat jaringan gastrointestinal tidak tergantung pada tingkat darah; pinealectomy tidak menurunkan tingkat jaringan tetapi menghapuskan hampir semua tingkat darah23,26. Satu kolam disintesis di pineal, yang lain hadir di hampir semua jaringan9,27-29. Kumpulan melatonin jaringan jauh lebih besar (10-400 ×) daripada yang berasal dari kelenjar pineal26,30,31.

pinealmelatoninkadar dalam plasma dan serum menunjukkan ritme sirkadian (sekitar 24 jam) di mana kadarnya semakin rendah di siang hari dan meningkat selama periode gelap, memuncak sekitar pukul 2-4 pagi sebelum turun lagi32-34. Sintesis dan sekresimelatonindikendalikan oleh nukleus suprachiasmatic (SCN), jam utama tubuh. SCN berisi satu set gen yang berinteraksi dalam loop umpan balik negatif transkripsi-translasi mandiri dengan siklus 24-h yang longgar35,36. Lesi pada SCN menghilangkan ritme melatonin endogen dan menghasilkan ketidakmampuan melatonin eksogen untuk mensinkronisasi ulang sistem37,38. Ritme ini disinkronkan dengan siklus terang-gelap (LD) melalui masukan dari retina melalui saluran retinohypotalamik, yang muncul dari satu set kecil sel ganglion fotosensitif bawaan (IPGCs). IPGC ini mengandung melanopsin fotopigmen, yang sangat sensitif terhadap cahaya dalam spektrum biru. Neuron ini menyampaikan informasi tentang siklus LD ke SCN, ke daerah yang mengatur respons pupil serta ke sistem tidur dan bangun39. Proyeksi ke pineal awalnya multi-sinaptik ke bagian otonom nukleus paraventrikular hipotalamus, kemudian mengarah ke proyeksi ke kolom sel intermediolateral toraks atas. Dari sana, serat noradrenergik simpatis praganglion berjalan ke ganglion serviks superior yang mengirimkan serat pascaganglion ke kelenjar pineal, sehingga memulaimelatoninperpaduan. Ada respon yang sangat cepat di ANAAT untuk menghasilkan N-acetylserotonin, meningkat 10– 100-kali lipat pada malam hari40. Zat tersebut kemudian diubah menjadi melatonin oleh enzim ASMT [sebelumnya disebut hidroksi indole O-metil transferase (HIOMT)]41.Melatonintidak disimpan, disekresikan langsung ke aliran darah di mana sebagian besar terikat pada albumen.

Melatoninpengukuran di CSF menunjukkan bahwa konten di ventrikel ketiga tidak hanya lebih tinggi daripada di ventrikel lateral tetapi juga lebih tinggi daripada di plasma, menunjukkan bahwa ada kemungkinan masuk langsung dari pineal ke CSF dan tidak hanya dari darah di pleksus koroid mungkin42, 43.

Dua G1-protein terkaitmelatoninreseptor MT1, dan MT2 diketahui44,45. Seperti G1-reseptor terkait protein (GPCR) lainnya, mereka sering dikaitkan sebagai dimer; heterodimer MT1/MT2 sesering homodimer MT1, sedangkan homodimer MT2 hampir 4-kali lipat lebih jarang. Reseptor ketiga, GPR-50, memiliki urutan yang 45 persen terkait tetapi tidak akan mengikatmelatonin. Namun, itu akan membentuk heterodimer dengan MT1 yang menghapus

mengikat dan karena itu mungkin secara fungsional signifikan. Namun mamalia terkait keempatmelatoninsitus pengikatan telah ditemukan. Ia memiliki afinitas nanomolar daripada picomolar untuk melatonin dan sekarang telah dicirikan sebagai analog dari quinone reduktase tipe 2 pada ginjal hamster46. Baik reseptor MT1 dan MT2 hadir di SCN. MT1 menghambat penembakan, sementara keduanya dapat menyebabkan pergeseran fasa dan mengatur fungsi GABAA secara berbeda47,48. Baik reseptor MT1 dan MT2 didistribusikan secara luas di otak dan tampaknya memiliki fungsi yang berbeda dalam gerakan mata cepat (REM) versus tidur non-REM, kecemasan, dan kewaspadaan49-53. Kedua reseptor juga ditemukan di banyak bagian tubuh lainnya dan telah terbukti memediasi/mengaktifkan beberapa hormon melatonin.pelindung sarafefek54,55.

pengalaman cistanche

Melatonin dan pelindung saraf

Ada banyak bukti untuk mendukungmelatoninberperan dalam perlindungan saraf. Konsep ini pertama kali didirikan oleh Tan et al. (1993)56 yang menemukan kemampuannya untuk mengais radikal bebas, lebih khusus lagi, radikal hidroksil secara in vitro56. Konsep melatonin mampu mengais radikal bebas lebih lanjut ditunjukkan baik secara in vitro dan menggunakan model hewan57,58. Faktanya, penelitian pada hewan telah menemukan bahwa melatonin efektif dalam mengais radikal bebas selama reperfusi postiskemik dan setelah trauma kepala59,60. Perlu diperhatikan bahwa waktumelatoninadministrasi sangat penting ketika mengobati trauma kepala. Melatonin hanya mengurangi malondialdehid, penanda stres oksidatif, ketika melatonin diberikan dalam dua jam pertama pasca-trauma. Jika diberikan 8 jam atau bahkan 48 jam setelah cedera terjadi, makamelatoninhanya meningkatkan kadar malondialdehid, meskipun alasannya masih belum jelas60,61. Menariknya, Zang et al. (1998)62 tidak dapat mereplikasi hasil dengan radikal hidroksil. Mereka mendalilkan bahwa temuan negatif ini karena semua percobaan yang dilakukan berada di hadapan hidrogen peroksida, yang melatonin adalah pemulung tergantung dosis 62. Namun, peningkatan kadar melatonin menyebabkan kemampuan pemulung yang lebih besar62.

Serummelatoninjuga telah terbukti menunjukkan kapasitas antioksidan, dan karenanya, puncak kapasitas anti-oksidan bergantung pada lonjakan melatonin63. Kapasitas antioksidan mungkin juga memiliki implikasi penting untuk neurokognisi pada mereka dengan gangguan depresi64-66.

Melatoninjuga dapat ditemukan di seluruh sistem kekebalan dan sekarang dikenal sebagai modulator kekebalan, yang memiliki aksi ganda67. Di satu sisi, ia meningkatkan kekebalan terhadap invasi asing sementara di sisi lain, ia memodulasi respons jaringan, menurunkan regulasi sitokin proinflamasi dan mengatur sitokin antiinflamasi.Melatonintelah terbukti meningkatkan morbiditas dan mortalitas baik pada sepsis pada hewan dan pada anak-anak68. Ini juga telah terbukti memiliki margin keamanan yang sangat besar dan pada hewan, pemberiannya tidak pernah berakibat fatal bila diberikan secara oral atau subkutan, oleh karena itu LD50 telah dinyatakan tak terhingga68,69.

Dalam tinjauan komprehensif baru-baru ini, ditunjukkanmelatoninbertindak baik melalui jalur yang bergantung pada reseptor dan independen untuk melindungi terhadap neurodegenerasi55. Misalnya, agomelatine, agonis reseptor MT1/2 non-spesifik digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor (MDD), dan juga memperbaiki pola tidur dan menormalkan ritme sirkadian54,70,71. Sebagai tambahan,

administrasi darimelatoninuntuk tikus knock-out MT1/2 setelah perfusi otak (untuk menginduksi iskemia serebral fokal) menyebabkan beberapa pelindung saraf, yang diukur dengan pengurangan volume infark72. Reseptor melatonin juga dapat memainkan peran penting dalam melindungi terhadap neurodegenerasi. Pada lini sel SH-SY5Y manusia (yang memiliki ekspresi protein yang mirip dengan penyakit Alzheimer), ditunjukkan bahwa pemberian melatonin menghambat -secretase -site APP-cleaving enzyme 1

(BACE1) dan ekspresi Presenilin 1 (PS1) sambil meningkatkan disintegrin dan metalloproteinase 10

(ADAM10), yang masing-masing terlibat dalam pembentukan peptida amiloid terkait Alzheimer. Semua perubahan yang ditemukan di BACE1, PS1, dan ADAM10 dimediasi oleh reseptor; pemberian inhibitor protein G sebelummelatoninpengobatan menghilangkan efek melatonin. Ini menyoroti pentingnyamelatoninreseptor dalam menghambat neurodegenerasi melalui aktivasi melatonin73. Namun, ada banyak reseptor yang dimediasi .pelindung sarafefek yang banyak ditinjau baru-baru ini di tempat lain (silakan lihat referensi 74,75) sehingga sisa tinjauan akan difokuskan pada tindakan yang dimediasi mitokondria.

manfaat cistanche gurun

Melatonin dan mitokondria

Penting,melatoninmenampilkanpelindung sarafefek pada mitokondria melalui kemampuan pemulung radikal bebas. Misalnya, telah ditunjukkan bahwa pemberian melatonin melindungi terhadap kerusakan DNA mitokondria (mtDNA) yang berpotensi diinduksi oleh ROS76. Pemberian melatonin ke tikus ibu hamil juga meningkatkan aktivitas glutathione (GSH) peroksidase, penanda antioksidan, di otak janin77. Mitokondria yang ditemukan di otak dan hati mengandung melatonin dalam jumlah tinggi23,78. Martin dkk. (2000)79 menemukan bahwa dosis melatonin 100 nanomolar yang diberikan ke membran mitokondria dari otak dan hati tikus menghasilkan tingkat intramitokondria yang 100 kali lebih besar daripada tingkat dalam plasma. Mengingat peran mitokondria dalam produksi ROS, masuk akal bahwa konsentrasi melatonin tertinggi berada di mitokondria,

tempat metabolisme oksidatif mitokondria. Ini berarti bahwa jumlah terbesar ROS dan stres oksidatif terjadi di tempat di mana melatonin tertinggi, dan dengan demikian berada dalam posisi ideal untuk bertindak sebagai pemulung radikal bebas ini23.

Telah dihipotesiskan bahwa tingkat melatonin yang tinggi dalam mitokondria dapat dikaitkan dengan (1) transporter oligopeptida (PEPT1/2) dan/atau (2) mitokondria yang mensintesis sendirimelatonin78. Faktanya, sebuah penelitian baru-baru ini menemukan bahwa dua enzim yang terlibat dalammelatoninsintesis, ANAAT dan ASMT hadir di mitokondria otak10,12,13,80. Namun, penting juga untuk dicatat bahwa kadar melatonin dalam mitokondria tampaknya mencapai titik jenuh23. Jika melatonin bisa mencapai kejenuhan, apakah berarti aktivitas penangkal radikal bebasnya juga bisa maksimal? Sejauh pengetahuan kami, ini belum diselidiki.

Selain aktivitas antioksidannya,melatoninmempromosikan aktivitas enzim antioksidan dan mengurangi enzim pro-oksidan78. Salah satu contoh enzim antioksidan adalah GSH yang sintesisnya dirangsang oleh melatonin81. Aktivitas enzim antioksidan, superoksida dismutase 2 (SOD2) diregulasi olehmelatoninmelalui promosi aktivitas sirtuin 3 (SIRT3) yang mendeasetilasi SOD2, sehingga mengaktifkannya82,83. Perlu dicatat bahwa waktu paruh ROS yang sangat reaktif sangat, sangat pendek (misalnya untuk –OH, 10 -9 s) sehingga mereka menempuh jarak yang sangat pendek sebelum mengoksidasi molekul yang berdekatan81. Dengan demikian, penjajaran antioksidan dan pemulung dengan tempat produksi ROS di mitokondria, seperti halnya melatonin dan efek sekundernya, sangat penting agar mereka menjadi sangat efektif.

Melatoninefek pada mitokondria dapat langsung dimediasi melalui reseptor MT1/2. Misalnya, mengobati tikus dengan agomelatine setelah iskemia serebral, menyebabkan penurunan produksi ROS di otak, sifat antioksidan yang lebih besar, dan apoptosis neuron yang lebih sedikit karena peningkatan faktor nuklir terkait 2-faktor 2 (NRF2)84.Melatoninmengaktifkan NRF2, yang dianggap sebagai mekanisme pertahanan melawan ROS karena mengontrol ekspresi kumpulan gen yang terlibat dalam pertahanan antioksidan dan respons inflamasi85-88. Pengobatan melatonin mencegah apoptosis dan kerusakan mitokondria yang disebabkan oleh hidrogen peroksida dalam sel epitel berpigmen retina melalui aktivasimelatoninmelalui reseptor MT189. Hebatnya, juga telah ditunjukkan bahwa reseptor melatonin MT1 hadir pada membran luar mitokondria dan bahwa melatonin bekerja pada reseptor itu untuk menghambat pelepasan sitokrom C yang dimediasi stres, sehingga menyoroti yang lain.pelindung sarafsifat melatonin10.

Tingkat melatonin sebagai biomarker potensial?

Sayangnya,melatoninkadarnya tidak tetap konstan sepanjang hidup atau dapat berubah. Hal ini terlihat selama penuaan dan pada individu dengan gangguan psikiatri90-92. Ini akan dibahas di bawah ini.

ekstrak cistanche: membersihkan radikal bebas

Penuaan dan penurunan kognitif terkait usia

Sebuah literatur substansial telah menunjukkan bahwamelatonintingkat diketahui menurun dengan usia92-96. Efek diduga dikaitkan dengan perubahan ini mungkin terkait dengan perubahan baik kolam melatonin97,98. Analisis urin menemukan, rata-rata, individu antara 20 dan 39 tahun mengeluarkan sekitar 12 mikrogram 6- sulfa-ke melatonin (6SMT), metabolit utama melatonin, dan ini terus menurun menjadi sekitar 6 ug pada beberapa individu. lebih dari 8094. Faktanya, telah ditemukan siang hari itumelatonintingkat di CSF turun sekitar setengah antara usia 15 dan 5092. Melihat seluruh rentang hidup, tingkat melatonin serum nokturnal tampak rendah selama 6 bulan pertama kehidupan, kemudian mencapai puncaknya pada usia 1-3 tahun. Pada usia 15-20 tahun individu sudah mengalami, rata-rata, 80 persen penurunan kadar melatonin dan penurunan ini berlanjut hingga usia tua (70-90 tahun)95. Individu yang lebih muda juga mengalami puncak sekresi melatonin pada saat tidur dibandingkan individu yang lebih tua99.100. Mungkin ini karena sekresi melatonin berkorelasi dengan kebiasaan waktu tidur para partisipan, yang kemudian untuk orang dewasa yang lebih muda99. Studi lain menemukan bahwa kadar melatonin serum nokturnal berbeda secara signifikan antar individu<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Ada juga contoh di mana korelasi antaramelatonintingkat dan penuaan tidak terlihat sama sekali. Zeitzer dkk. (1999)101 mendalilkan bahwa temuan negatif mereka dalam plasma adalah karena peserta mereka yang lebih muda dan lebih tua menjalani pemeriksaan medis yang ekstensif dan bebas dari diagnosa, obat-obatan, nikotin, alkohol, dan kafein, langkah-langkah yang tidak didokumentasikan oleh penelitian lain. Studi oleh Zeitzer et al. (1999)101 juga hanya memasukkan individu antara usia 18 dan 81, sedangkan sebagian besar penelitian lain termasuk individu di luar rentang usia tersebut93,94,96. Satu hal yang perlu diperhatikan tentang semua penelitian ini adalah bahwa tingkat melatonin bervariasi dari orang ke orang dan semua penelitian ini menggunakan desain cross-sectional102-105. Variasi orang-ke-orang ini mungkin sebagian dijelaskan oleh genetika106.

Penelitian pada hewan juga menemukan bahwa perubahan terkait usia tidak hanya dalammelatoninberasal dari pineal tetapi juga dalam melatonin jaringan. Penurunan aktivitas mRNA dari ANAAT dan ASMT ditemukan di situ107. Penurunan ANAAT

Tingkat mRNA terlihat jelas pada limpa dan hati tikus berumur 12- bulan (dibandingkan dengan tikus berumur 3-bulan) sementara penurunan tingkat ASMT hanya terdapat pada limpa. Peningkatan tingkat ekspresi mRNA kedua enzim ditemukan di jantung. Selain itu, peningkatan aktivitas enzim ANAAT ditemukan di hati dan ginjal yang menurut penulis mungkin merupakan mekanisme kompensasi107.

Menurut Teori Radikal Bebas Penuaan yang diusulkan oleh Harman, reaksi radikal bebas menghasilkan radikal bebas, seperti ROS, yang berkontribusi pada proses penuaan melalui perubahan oksidatif termasuk kerusakan DNA nuklir dan mtDNA108. mtDNA tiga kali lebih rentan terhadap stres oksidatif yang dapat menyebabkan disfungsi mitokondria dan apoptosis109. Ini karena mtDNA tidak memiliki histon dan karena kedekatannya dengan rantai transpor elektron110. Antioksidan sepertimelatonindan lainnya yang ditemukan di mitokondria (misalnya GSH peroksidase) adalah pertahanan yang telah dikembangkan dari waktu ke waktu untuk menangkap radikal bebas secara langsung atau secara tidak langsung memetabolismenya atau zat antara untuk menetralkannya, sehingga mencegah efek merusak yang mungkin ditimbulkannya110-113. Meskipun faktor lain, seperti faktor transkripsi mitokondria A mungkin juga penting15. Sayangnya, penuaan juga menyebabkan penurunan kapasitas antioksidan total secara paralel dengan penurunan melatonin63.

Konsekuensi lain yang sering terjadi dari penuaan adalah penurunan kognitif. Penurunan kognisi ini telah dikaitkan dengan peningkatan stres oksidatif dan penurunan pinealmelatonintingkat. Sebagai contoh, penelitian terbaru menemukan penurunan kadar GSH pada awal, yang merupakan indikasi stres oksidatif yang lebih besar dan penurunan fungsi eksekutif selama 4 tahun114. Dalam penelitian lain, individu dengan demensia mengalami pendataran dalam kurva sirkadian plasmamelatonindibandingkan dengan individu yang sehat mental pada usia yang sama115. Selanjutnya, plasma nokturnalmelatoninpuncak secara signifikan terkait dengan gangguan kognitif, seperti yang ditentukan oleh Mini-Mental State Examination116. Ada juga perbedaan yang dilaporkan dalam salivamelatonintingkat. Waller dkk. (2016)117 individu yang terpisah berdasarkan skor kecerdasan Dewan Draf mereka; individu yang mendapat skor sangat tinggi diklasifikasikan sebagai kelompok yang berfungsi secara kognitif tinggi, dan mereka yang mendapat skor rendah diklasifikasikan sebagai kelompok dengan gangguan kognitif. Menggunakan sampel air liur yang dikumpulkan selama periode 24- jam, mereka melihat bahwa median respon melatonin nokturnal pada jam 4 pagi secara signifikan lebih rendah pada kelompok gangguan kognitif. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan pada titik waktu lainnya117. Pertanyaannya kemudian menjadi: akankah melatonin eksogen bermanfaat? Meskipun pertanyaannya tidak dapat dijawab secara langsung, kami memiliki beberapa wawasan dari model hewan. Misalnya, tikus yang terpapar formaldehida menderita gangguan kognitif dan mengalami peningkatan stres oksidatif, seperti yang dicatat oleh tingkat ROS yang lebih tinggi, pengurangan GSH 50 persen, dan penurunan melatonin endogen.

Namun,melatoninpengobatan mampu memperbaiki penurunan GSH, mengembalikan kadar melatonin dan meningkatkan fungsi kognitif118. Secara keseluruhan, bukti ini mendukung penurunan melatonin dan peningkatan stres oksidatif selama penurunan kognitif, terlepas dari usia. Hal ini juga menunjukkan bahwa melatonin eksogen mungkin bermanfaat dalam memerangi perubahan ini tetapi penelitian lebih lanjut dalam hal ini diperlukan. Dalam studi yang lebih baru, melatonin dan nicotinamide mononucleotide (NMN) secara terpisah atau bersama-sama membalikkan gangguan kognitif terkait usia dan mengurangi ROS mitokondria yang diproduksi di korteks prefrontal dan hippocampus tikus yang menua119. NMN adalah prekursor nikotinamida adenin dinukleotida, yang memainkan peran penting dalam OXPHOS. Secara keseluruhan, literatur menunjukkan bahwa hubungan antara penurunan melatonin dan peningkatan stres oksidatif adalah hubungan yang kompleks yang memerlukan studi lebih lanjut.

manfaat cistanche tubolosa

Gangguan jiwa

Bagian ini mengulas literatur tentang pinealmelatonin. Sejauh pengetahuan kami, belum ada penelitian tentang kadar melatonin jaringan pada gangguan kejiwaan apa pun.

Gangguan depresi mayor

Selama beberapa dekade, penurunan nokturnalmelatonintingkat telah dilaporkan dalam serum dan plasma, menyiratkan sekresi nokturnal yang lebih rendah pada individu MDD120-123. Namun, ada ketidakkonsistenan dalam tingkat pagi karena satu studi menemukan bahwa mereka juga menurun sementara studi kedua menemukan bahwa mereka benar-benar meningkat pada individu MDD121.124. Pada individu yang sehat, penurunan kadar melatonin nokturnal telah dikaitkan dengan kualitas tidur yang lebih buruk, termasuk perubahan tidur REM125. Menariknya, perubahan pola tidur ini juga ada pada pasien MDD126.

Tidak ada perubahan dalammelatoninkadar dalam CSF telah diidentifikasi pada pasien MDD

Skizofrenia

Beberapa penelitian, termasuk meta-analisis baru-baru ini, telah melaporkan bahwa individu dengan skizofrenia mengalami penurunan melatonin nokturnal dalam serum dan plasma, terlepas dari apakah mereka sedang menjalani pengobatan psikotropika127-131. Penurunan kadar serum rata-rata terlihat selama 24 jam128. Ketika membandingkan tingkat pengobatan antipsikotik pra-efektif dan pasca-efektif, antipsikotik tidak mengubah efek nokturnal.melatoninsekresi129. Untuk dicatat, tiga dari empat penelitian positif hanya memasukkan individu dengan skizofrenia kronis. Satu studi yang melibatkan individu dengan skizofrenia kronis dan mereka yang baru mulai mengalami gejala psikotik menemukan bahwa kelompok yang gejalanya baru saja mulai mengalami peningkatan sekresi nokturnal dibandingkan dengan individu yang sakit kronis127. Penelitian keempat, oleh Afonso et al. (2011)132, yang memiliki temuan negatif, tidak menyatakan apakah kelompok individu dengan skizofrenia menderita

(1982)127 menunjukkan bahwa berat badan juga berperan dalammelatoninsekresi. Faktanya, ketika berat badan digunakan sebagai kovariat, perbedaan kadar melatonin antara kasus dan kontrol menjadi tidak signifikan127. Menariknya, ketika membandingkan kadar plasma nokturnal antara individu dengan skizofrenia dan MDD, ditemukan bahwa kadar MDD lebih rendah daripada yang terlihat pada skizofrenia130. Tidak ada perbedaan kadar melatonin di CSF133. Mengingat peran melatonin dalam tidur dan perubahan pola tidur yang dialami oleh hingga 78 persen individu dengan skizofrenia, penelitian melatonin dalam konteks skizofrenia mungkin penting125,134.

Gangguan bipolar (BD)

Studi awal pada konsentrasi melatonin plasma pada pasien BD menunjukkan bahwa tidak ada perubahan135. Namun, bukti awal sekarang menunjukkan penurunan kadar melatonin serum di antara pasien BD di semua titik waktu dalam jangka waktu 24-jam. Ketika dipelajari dalam keadaan suasana hati yang berbeda, penurunan yang signifikan dalam tingkat melatonin individu BD dalam keadaan depresi mereka dilaporkan dibandingkan dengan kontrol yang sehat pada jam 1 pagi (onset melatonin puncak) dan di pagi hari. Kadar melatonin hanya menurun pada pasien euthymic dibandingkan dengan kontrol yang sehat pada jam 1 pagi tetapi tidak ada perubahan yang ditemukan ketika membandingkan pasien manik dan kontrol yang sehat. Tidak ada perubahan dalam tingkat melatonin urin yang dicatat berdasarkan tingkat 6SMT baik136. Studi yang lebih baru mengkonfirmasi penurunan kadar melatonin malam hari dalam air liur dan CSF, tetapi penelitian tidak dapat mereplikasi hasil dalam darah124,137.

Faktanya, sekresi melatonin dalam air liur hampir dua kali lebih rendah selama onset tidur kebiasaan pada remaja dan dewasa muda dengan BD dibandingkan dengan MDD137. Penurunan kadar melatonin mungkin, sebagian, dijelaskan oleh:

peningkatan kadar interleukin-6, suatu sitokin pro-inflamasi, yang menginduksi monoamine oksidase A, yang menyebabkan peningkatan pemecahan serotonin, prekursor melatonin138,139.

Meskipun tidak dapat dikatakan dengan pasti, satu penjelasan potensial untuk penurunan melatonin di antara tiga gangguan kejiwaan yang dibahas adalah perbedaan genetik. Lebih khusus lagi, genetika darimelatoninperpaduan. Dua gen yang penting adalah ANAAT dan ASMT, yang mengkodekan enzim yang bertanggung jawab untuk mengubah serotonin menjadi melatonin. Soria dkk. (2010)140 mengidentifikasi dua penanda AANAT, rs3760138 dan rs4238969, keduanya memiliki perbedaan distribusi frekuensi alel dan genotipe (model dominan) antara pasien depresi (termasuk individu unipolar dan bipolar) dan kontrol yang sehat. Tiga haplotipe juga diidentifikasi, dua di antaranya protektif terhadap depresi dan satu yang merupakan haplotipe kerentanan140. Dalam penelitian lain, penanda ASMT juga telah dikaitkan dengan depresi seperti genotipe 'AA' dari rs4446909 dan genotipe 'GG' dari rs5989681 menjadi genotipe pelindung dalam dua sampel individu keturunan Polandia141.142. Studi ini juga melaporkan tingkat ekspresi mRNA yang berbeda dalam darah untuk ASMT, sehingga kasus depresi yang memiliki 'G'allele untuk rs4446909 atau alel 'G' untuk rs5989681 mengalami penurunan level ekspresi mRNA141. Di BD, ada perbedaan alelik yang diidentifikasi antara kasus dan kontrol untuk penanda ASMT ('G' dari rs4446909, 'G' dari rs5989681, dan 'A' dari rs56690322) meskipun hanya temuan untuk rs4446909 tetap signifikan dalam sampel replikasi independen. Sebuah haplotipe pelindung menggunakan tiga penanda yang telah disebutkan dan rs6644635 juga diidentifikasi. Individu dengan genotipe 'GG' dari rs4446909 menunjukkan aktivitas enzimatik dan tingkat mRNA yang lebih rendah143.

Pada titik ini, tidak jelas apa studi tentang jaringanmelatoninmungkin terungkap dalam kelompok pasien ini dan kami hanya dapat berspekulasi tentang potensi signifikansi klinis mereka. Namun, diharapkan bahwa perubahan gen sintetik melatonin akan mempengaruhi kedua kelompok yang diketahuimelatonindengan cara yang serupa.

Kesimpulan

Tidak ada keraguan bahwamelatoninadalah indoleamine yang sangat serbaguna, dengan berbagai peran dan fungsi yang dimilikinya di dalam tubuh. Selain perannya yang terkenal sebagai hormon, sejumlah besar bukti telah diajukan untuk mendukung perannya sebagai pelindung saraf, modulator kekebalan, dan bahkan antioksidan untuk otak dan tubuh. Kami telah memberikan gambaran singkat dari beberapa studi ini. Untuk mempermudah, kami telah membuat diagram (Gbr. 1) untuk meringkaspelindung sarafsifat darimelatonindiulas dalam makalah ini. Itupelindung sarafefek tampilan melatonin serupa antara jalur reseptor-independen dan dependen. Kedua jalur tersebut dapat meningkatkan pertahanan antioksidan, memiliki kemampuan menangkal radikal bebas, dan mampu melindungi mitokondria.Melatoninadministrasi juga dapat memperoleh efeknya dengan cara reseptor-independen atau tergantung. Selain itu, karena peran baru yang ditemukan untuk melatonin ini, penting untuk menyelidiki implikasinya sebagai biomarker dalam keadaan yang berbeda.

Berdasarkan sejumlah besar literatur, penurunan pineal dan jaringanmelatonintampaknya menjadi biomarker penuaan. Penurunan melatonin pineal juga tampaknya menjadi biomarker gangguan kejiwaan, setidaknya tiga yang dibahas dalam ulasan ini (MDD, skizofrenia, dan BD), dan dapat menunjukkan adanya proses neurodegeneratif yang analog dengan penuaan144.

Perhatian untuk psikiatri, kriteria diagnostik saat ini menyatukan pasien dalam kategori dengan berbagai fitur patologis. Subtyping gangguan ini harus dilakukan untuk mengambil sistem patofisiologi termasuk:melatonindiperhitungkan untuk menyempurnakan dan menyesuaikan perawatan. Setidaknya ada tiga penyebab penurunanmelatonin: perubahan pada gen sintetik melatonin kunci seperti disebutkan di atas; berkurangnya ketersediaan serotonin karena peningkatan stres dan sitokin proinflamasi yang mengarahkan triptofan ke jalur kynurenine dan meningkatkan paparan cahaya selama waktu tidur normal65. Ini dapat mengurangi perlindungan saraf yang terlihat pada beberapa pasien. Untuk menghindari degenerasi yang merusak, melatonin dapat diberikan sebagai pengobatan untuk memulihkan neuroprotection.

Dengan demikian, kami merekomendasikan bahwa penelitian di masa depan memeriksa variasi gen yang terlibat dalammelatoninsintesis (misalnya ASMT), khususnya dalam kaitannya dengan munculnya defisit kognitif pada populasi psikiatri ini140-143. Selain itu, ukuran tingkat 6SMT semalam juga bisa relevan untuk memperkirakan total tubuh nokturnalmelatoninmelalui produksi dan pembuangannya. Ini dapat dicapai dengan mendapatkan sampel urin pagi pertama dan menentukan tingkat 6SMT dan menormalkannya ke konsentrasi kreatinin. Selain itu, uji coba pengobatan dapat dengan mudah dilakukan pada mereka dengan melatonin yang berkurang dengan tujuan mencoba untuk mencegah kerusakan pelindung saraf.

Akhirnya, tingkat melatonin dalam mitokondria sekitar 100x lebih tinggi dari tingkat yang ditemukan dalam darah. Kapanmelatonin, dan selanjutnya tindakan perlindungannya kurang, kerusakan oksidatif sangat tinggi79. Oleh karena itu, lapangan harus menginvestasikan lebih banyak upaya dalam peran kuat inimelatonindalam mengendalikan metabolisme oksidatif dengan memeriksa, misalnya, korelasi antara tingkat metabolit melatonin dan penanda disfungsi mitokondria atau stres oksidatif145.

Cistanche memiliki efek neuroprotektif

Ucapan Terima Kasih

Frederick Banting dan Charles Best Canada Graduate Scholarship Doctoral Award (LMMB), Hibah Penyelidik Muda BBRF/NARSAD, Dana Inovasi Lampu Penambang, Hibah Akselerator Pusat McLaughlin, Larry, dan Yayasan Keluarga Judy Tanenbaum.

Detail Penulis

1Departemen Penelitian Ilmu Otak Molekuler, Institut Penelitian Kesehatan Mental Keluarga Campbell, Pusat Ketergantungan dan Kesehatan Mental, Toronto, ON, Kanada. 2Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada. 3Departemen Psikiatri, Universitas Toronto, Toronto, ON, Kanada

Konflik kepentingan

Para penulis menyatakan tidak ada kepentingan bersaing